JP2021523909A - 医薬製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、および１種以上のΔ9-テトラヒドロカンナビノール(THC)またはカンナビジオール(CBD)などのカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩を含むフィルムに関する。本発明はさらに、このようなフィルムの製造方法、および疾患の治療におけるこのようなフィルムの使用に関する。【選択図】図１

Description

発明の分野
本発明は、１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、および１種以上のΔ⁹-テトラヒドロカンナビノール(THC)またはカンナビジオール(CBD)などのカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩を含むフィルムに関する。本発明はさらに、このようなフィルムの製造方法、および疾患の治療におけるこのようなフィルムの使用に関する。

発明の背景
カンナビノイドは、細胞中のカンナビノイド受容体に作用する多様な群の化学化合物である。カンナビノイド受容体は、膜結合Gタンパク質共役受容体(GPCR)である。現在、２つの認められたタイプのカンナビノイド受容体、CB₁およびCB₂受容体があるが、さらなるカンナビノイド受容体のタイプの証拠もある[1]。

CB₁受容体は、主として中枢神経系(CNS)および末梢神経系(PNS)にあるが、雄および雌の両方の生殖器系においても見い出される。CB₁受容体は、恒常性の維持、ストレス応答の機能、胃腸の活動、心臓血管の活動、神経可塑性、うつ病、運動制御、および薬物および行動中毒を含む種々の状態に関係している。リモナバンなどのCB₁受容体の選択的アンタゴニストが開発されており、そして例えば体重減少および禁煙のために患者において使用される。

CB₂受容体は、主として免疫系、または免疫由来細胞にあり、脾臓において最も密度が高い。CB₂受容体は、白血球の免疫学的活性に影響を与えると考えられており；特に、これらの受容体は、免疫抑制、アポトーシスの誘導、および細胞遊走の誘導などの種々の調節機能に関係している[2]。それらはまた、辺縁帯B細胞の帰還および保持の調整に関係している[3]。CB₂受容体活性の調節は、神経変性疾患(アルツハイマー病など)、心血管疾患、胃腸の状態、肝疾患、腎臓疾患、精神疾患、骨疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患、肺疾患、疼痛、および癌の治療において可能性のある治療役割を有し得る。

カンナビノイドは、CB₁およびCB₂受容体などの任意の異なるカンナビノイド受容体のアゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し得る。

カンナビノイドは、それらの起源に基づいて３つの異なるクラスに広くグループ分けされ得るが、これらのクラスは、それら内に広範な種々の化学構造を含む：(i)フィトカンナビノイド；(ii)エンドカンナビノイド；および(iii)合成カンナビノイド。

フィトカンナビノイド(時々「古典的カンナビノイド」と呼ばれる)は、植物、特に大麻植物属(Cannabis sativa、Cannabis indica、およびCannabis ruderalisを含む)から得られ得るカンナビノイドである。それらは、粘性樹脂として植物の腺状突起中に生成される。少なくとも113の化合物が大麻植物から単離されている。最も普及しかつよく研究されたこれらの化合物は、テトラヒドロカンナビノール(THC)およびカンナビジオール(CBD)を含む。THCは、大麻植物の最初の精神活性成分である。デルタ-9-THC(Δ⁹-THC)およびデルタ-8-THC(Δ⁸-THC)はCB₁アゴニストであり、そして脳におけるCB₁受容体の活性化を通じて陶酔感、認識機能障害および不安などの効果を誘起すると考えられる。Δ⁹-THCは食欲刺激薬、制吐薬および麻酔薬として医学的に使用される。対照的に、CBDは、CB₁およびCB₂受容体に対してほとんど親和性を有しない非向精神薬であるが、カンナビノイドアゴニストの間接的アンタゴニストとして作用し、このようなアゴニストに関連する効果を軽減し得る[4]。

エンドカンナビノイドは、身体内で生成され、カンナビノイド受容体を活性化する物質である。一般的なエンドカンナビノイドは、アナンダミド(AEA)、2-アラキドニルグリセロール(2-AG)、2-アラキドニルグリセリルエーテル(ノラジンエーテル)、N-アラキドノイルドパミン(NADA)、ビロダミン(OAE)およびリゾホスファチジルイノシトール(LPI)を含む。エンドカンナビノイドは、１つの細胞から放出され、そして他の近隣の細胞に対してカンナビノイド受容体を活性化する細胞内「脂質メッセンジャー」として働くシグナリング分子である。多くの神経伝達物質とは対照的に、エンドカンナビノイドは逆行性伝達物質として作用し得、通常のシナプス伝達物質の流れとは反対の方向に移動する。従って、エンドカンナビノイドは、実際、シナプス後細胞から放出され、そしてシナプス前細胞に作用し、ここで標的受容体は、しばしば、通常の神経伝達物質が放出される帯における軸索末端に密に濃縮される。カンナビノイド受容体の活性化は、放出された通常の神経伝達物質の量を一時的に減少させる。このシグナリングの下流効果は、阻害される神経伝達物質の分泌に依存する。例えば、エンドカンナビノイド活性化が阻害伝達物質GABAの放出を減少させる場合、正味の効果は、(エンドカンナビノイド-放出)シナプス後ニューロンの励起の増加である。

カンナビノイドはまた、合成的に生成され得る。多くの合成カンナビノイドは、THCなどの天然に存在するカンナビノイドの構造的アナログである。他の合成カンナビノイドは、より構造的に異なり(いわゆる「非古典的」カンナビノイドまたは「カンナビミメティック」)、アミノアルキルインドール、1,5-ジアリールピラゾール、キノロン、およびアリールスルホンアミドならびにイコサノイド(エンドカンナビノイドに関連する)を含む。合成カンナビノイドは、ナビロン(マリノールのアナログ)、リモナバン(抗肥満薬として使用され、そして禁煙を促す選択的CB₁受容体インバースアゴニスト)、JWH-018、JWH-073、CP-55940、ジメチルヘプチルピラン、HU-210、HU-331(トポイソメラーゼIIを特異的に阻害するCBDに由来する潜在的な抗癌薬)、SR144528(CB₂受容体アンタゴニスト)、WIN 55,212-2、JWH-133(選択的CB₂受容体アゴニスト)、レボナントラドール(ナントドラム(nantodolum)としても知られる、制吐薬および麻酔薬)、AM-2201、およびアジュレミン酸を含む。

カンナビノイドは、興奮毒性を低減する、酸化的損傷を低減する、およびアナンダミンレベルを増強することによって、恒常性および疾患の治療において役割を果たし得る[5]。カンナビノイドは、制吐薬、食欲刺激薬(例えば、癌およびAIDSなどの疾患を弱体化することにおいて)、麻酔薬などのそれらの可能性のある使用を含むいくつかの領域において、および多発性硬化症、脊髄損傷、トゥレット症候群、てんかんおよび緑内障の治療において、興味深い治療可能性を示す[6]。

しかし、カンナビノイドは、しばしば高度に親油性であり、そして一般的に非常に低い水溶性および脂溶性を有し、これはカンナビノイドの患者への投与の困難さを引き起こす。カンナビノイドは、身体における脂肪沈着中に保存され得、これはそれらのバイオアベイラビリティを低下させる。さらに、大部分のカンナビノイドは、肝臓において、特にシトクロムP450混合機能オキシダーゼによって代謝される[7]。

天然源由来のカンナビノイドは、しばしば乾燥植物物質(例えば、たばこを介して)の形態でまたは濃縮油としてのいずれかで患者に投与される。カンナビノイド投与のために一般的に利用される方法は、吸入(すなわち、喫煙または気化)、経口投与および経皮投与を含む。例えば、ナビキシモルスは、Δ⁹-THCおよびCBDの両方を含む経口スプレーであり、１スプレー当たり2.7 mgのΔ⁹-THCおよび2.5 mgのCBDの用量を送達する。

しかし、現存する投与方法のそれぞれは、著しい欠点を被る。カンナビノイドの喫煙は、多くの人々によって不快であると考えられており、そして患者の肺に送達される用量における低い用量精度および高度の変動に関連する。さらに、喫煙における多くの化学物質は、公知の発癌性物質であり、そして大麻の喫煙は気管支の炎症および気管支拡張に関連し得る[8][9]。気化は、煙の吸入よりも安全であると考えられており、そして患者による投薬量の改善された制御を可能とするが、依然として肺に送達される用量における高い変動に関連し、そして依然としてしばしば不快であると考えられる。一方、経口製剤は、非常に乏しいバイオアベイラビリティおよび発現までの高い時間に関連する。投与された用量のかなりの部分は、胃の酸性環境において加水分解され、そして用量のさらにそれ以上は肝臓において初回通過代謝に供される。特に、Δ⁹-THCは、肝臓においてΔ¹¹-THCへと代謝される。Δ¹¹-THCは、Δ⁹-THCと比較して増強された精神活性を有するが、容易には血液脳関門を越えて摂取されない。従って、食用大麻を摂った患者は、望ましくなく高い精神活性効果を引き起こし得る過剰摂取の危険がある。経皮送達(皮膚に直接適用されるパッチまたはゲルの形態)は、患者にとって吸入または経口投与よりもより気持ちがよい。しかし、経皮送達は発現までの高い時間に関連する(＞1時間)[10]。

要約すると、患者に対して不快でない様式で投与され得、発癌物質の吸入の危険を有さず、発現までの短い時間を与え、そして患者間の低いばらつきでカンナビノイドの許容可能なバイオアベイラビリティおよび血漿濃度を生じるカンナビノイド製剤は現在入手可能ではない。

発明の要旨
本発明は、口腔への投与に適切なフィルムにおけるカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩の製剤が、広範な範囲の状態の治療における使用のために望ましいバランスの特性を提供し得るとの予想されない知見に基づく。
従って、本発明は、１種以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩を含む口腔への投与に適切なフィルム、カンナビノイドによって治療または緩和され得る状態を被る患者の治療におけるその使用、およびその製造方法を初めて提供する。

１つの局面において、本発明は、
(i) １価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物；および
(ii) １種以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩である医薬的な有効成分(API)
を含む、口腔への投与に適切なフィルムを提供する。

別の局面において、本発明は、ヒトの患者の治療における使用のための本発明によるフィルムを提供する。

別の局面において、本発明は、ヒトの患者における疾患または状態の治療における使用のための本発明によるフィルムを提供し、ここで、該疾患または状態は：癌；認知症；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症；ジストニア；てんかん；ハンチントン病；多発性硬化症；パーキンソン病；痙攣；トゥレット症候群；過敏性腸疾患(IBD)；クローン病；潰瘍性大腸炎；拒食症；悪液質；癌-誘発悪心および／または嘔吐；癌-誘発悪液質；緑内障；慢性疼痛；癌-誘発疼痛；線維筋痛；神経因性疼痛；中毒；不安；双極性障害；心的外傷後ストレス障害；精神病；統合失調症；強皮症；およびI型糖尿病からなる群より選ばれる。

さらなる局面において、本発明は、ヒトの患者における疾患または状態の治療方法を提供し、ここで、当該方法は、本発明による少なくとも１種のフィルムをヒトの患者に投与することを含み、そしてここで、該疾患または状態は：癌；認知症；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症；ジストニア；てんかん；ハンチントン病；多発性硬化症；パーキンソン病；痙攣；トゥレット症候群；過敏性腸疾患(IBD)；クローン病；潰瘍性大腸炎；拒食症；悪液質；癌-誘発悪心および／または嘔吐；癌-誘発悪液質；緑内障；慢性疼痛；癌-誘発疼痛；線維筋痛；神経因性疼痛；中毒；不安；双極性障害；心的外傷後ストレス障害；精神病；統合失調症；強皮症；およびI型糖尿病からなる群より選ばれる。

別の局面において、本発明は、ヒトの患者における疾患または状態の治療のための医薬の製造のための本発明によるフィルムの使用を提供し、ここで、該疾患または状態は：癌；認知症；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症；ジストニア；てんかん；ハンチントン病；多発性硬化症；パーキンソン病；痙攣；トゥレット症候群；過敏性腸疾患(IBD)；クローン病；潰瘍性大腸炎；拒食症；悪液質；癌-誘発悪心および／または嘔吐；癌-誘発悪液質；緑内障；慢性疼痛；癌-誘発疼痛；線維筋痛；神経因性疼痛；中毒；不安；双極性障害；心的外傷後ストレス障害；精神病；統合失調症；強皮症；およびI型糖尿病からなる群より選ばれる。

別の局面において、本発明は、本発明によるフィルムの製造方法を提供し、当該方法は、以下の工程：
(a)以下の工程のいずれか：
(i)必要に応じて、少なくとも１種の抗酸化剤を水中、または混合水性／有機溶媒中、または１種以上の有機溶媒中に混合する工程；
(ii)APIを水中、または混合水性／有機溶媒中、または続いて水を加える１種以上の有機溶媒中、または工程(i)で得られた溶液中に混合し、必要に応じてここで、APIの添加前または後のいずれかに、適切な酸または塩基、典型的には希釈した水性の酸またはアルカリ、より典型的には希釈した水性のアルカリの添加によって溶液のpHを所望のレベルに調整し、および好ましくはここで、溶液のpHを3.0〜13.5に調整する工程；
(iii)必要に応じて、溶液を超音波処理する工程；
(iv)必要に応じて、１種以上の賦形剤、香味剤、緩衝成分、透過促進剤、SEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)、キレート化剤、抗酸化剤、および／または抗菌剤を、工程(ii)または工程(iii)で得られた溶液中に混合する工程；および
(v)適切な条件下、１価のカチオンのアルギン酸塩を加え、粘性のあるキャストの形成をもたらす工程；
あるいは：
(i)塊がない分散液が達成されるまで、１価のカチオンのアルギン酸塩を水中に混合し、そして必要に応じて、アルギン酸塩の添加前または後のいずれかに、１種以上の賦形剤、香味剤、緩衝成分、透過促進剤、SEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)、キレート化剤、抗酸化剤および／または抗菌剤を水溶液に加える工程；
(ii)別個に、水中、混合水性／有機溶媒中または１種以上の有機溶媒中にAPIを溶解し、必要に応じてここで、少なくとも１種の抗酸化剤を溶媒にあらかじめ溶解し、必要に応じてここで、APIの添加前または後のいずれかに、適切な酸または塩基、典型的には希釈した水性の酸またはアルカリ、より典型的には希釈した水性のアルカリの添加によって溶液のpHを所望のレベルに調整し、および好ましくはここで、溶液のpHを3.0〜13.5に調整する工程；および
(iii)適切な条件下、工程(i)で得られた溶液を工程(ii)で得られた溶液に加え、粘性のあるキャストの形成をもたらす工程；
あるいは：
(i)APIを油相中に混合する工程；
(ii)界面活性剤および共溶媒をあらかじめ混合し、次いでこれを得られた溶液に加える工程；
(iii)必要に応じて、攪拌下、工程(i)における水に１種以上の賦形剤、香味剤、緩衝成分、透過促進剤、キレート化剤、抗酸化剤および／または抗菌剤を加える工程；
(iv)攪拌下、好ましくは連続攪拌下、水、または工程(iii)で得られた溶液を工程(ii)で得られた溶液に加え、そしてより好ましくはここで、水または工程(iii)で得られた溶液を滴下する工程；および
(v)塊がない分散液が達成されるまで、１価のカチオンのアルギン酸塩を溶液中に混合し、そして必要に応じてさらなる水を加え、形成したキャストの粘度を調節する工程；
あるいは：
(i)APIを可溶化剤中に混合する工程；
(ii)好ましくは高せん断混合下、得られた溶液を水に加える工程；
(iii)必要に応じて、１種以上の賦形剤、香味剤、緩衝成分、透過促進剤、キレート化剤、抗酸化剤および／または抗菌剤を加える工程；および
(iv)塊がない分散液が達成されるまで、１価のカチオンのアルギン酸塩を溶液中に混合し、そして必要に応じてさらなる水を加え、形成したキャストの粘度を調節する工程；
(b)必要に応じて、１種以上のさらなる賦形剤、香味剤、緩衝成分、透過促進剤、SEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)、キレート化剤、抗酸化剤、および／または抗菌剤を工程(a)で得られたキャストに加える工程；
(c)必要に応じて、キャストを放置して脱気する工程；
(d)キャストを表面上に注ぎ、そしてキャストを所望の厚さに拡げる工程；
(e)フィルムの残存水分量が0〜20重量％であるまで、典型的には30〜70℃の温度で、キャスト層を乾燥し、そして固体フィルムを形成する工程；および
(f)必要に応じて、固体フィルムを所望のサイズの一片に切断し、さらに必要に応じてこれらの一片を小袋に入れ、好ましくはここで、小袋をPET-裏打ちしたアルミニウムから製造し、小袋を封止し、そしてさらに必要に応じてそれらにラベルを貼る工程
を含む。

図１は、種々の異なる溶媒中のCBDの溶解度(g/g)を表す棒チャートを示す。 図２は、エマルジョンベースのCBDフィルム(F1)、非-エマルジョンベースのCBDフィルム(F2)または経口投与のためのゼラチン錠にカプセル化したエマルジョンベースのCBDフィルム(F3)の投与後0〜480分の時間期間にわたる、成犬のビーグル犬(n=3)の血漿におけるCBDの用量調整した血漿レベルを示す。全ての用量レベルは、10 mg(実際9.93 mg)用量等価物に調整された。 図３は、エマルジョンベースのCBDフィルム(F1)、非-エマルジョンベースのCBDフィルム(F2)または経口投与のためのゼラチン錠にカプセル化したエマルジョンベースのCBDフィルム(F3)の投与後0〜60分の時間期間にわたる、成犬のビーグル犬(n=3)の血漿におけるCBDの用量調整した血漿レベルを示す。全ての用量レベルは、10 mg(実際9.93 mg)用量等価物に調整された。

発明の詳細な説明
本発明は、口腔への投与に適切なフィルムに関し、これは、カンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩のヒトの患者への送達のために使用され得る。このようなフィルムはまた、口腔溶解性フィルム(ODF)および／または口腔粘膜フィルム(OTF)と呼ばれ得る。フィルムは、典型的には、患者自身または別の人、例えば、医師、看護婦、介護人、ソーシャルワーカー、患者の同僚または患者の家族によって口腔の粘膜に適用されるアルギン酸塩フィルムである。フィルムは、生体接着性であり、そして適用時に口腔の表面に接着する。適用後、アルギン酸塩フィルムは溶解し始め、医薬的な有効成分を放出する。本発明は、特に、認知症、アルツハイマー病、てんかん、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、癌-誘発疼痛、線維筋痛、および神経因性疼痛などの疾患または状態の治療において有用である。

誤解を避けるために、フィルムに関する全ての代替および好適な特徴は、それ自体ヒトの患者の治療における当該フィルムの使用に等しく適用される。

定義
本明細書中で定義される用語「アルキル」は、接頭辞に示された炭素原子の数を有する線状または分岐の飽和の１価の炭化水素基をいう。従って、用語「C_1-6アルキル」は、１〜６個の炭素原子の線状の飽和の１価の炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐の飽和の１価の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびそれらの全ての構造異性体、およびn-ヘキシルおよびそれらの全ての構造異性体をいう。

本明細書中で定義される用語「アルケニル」は、接頭辞に示された炭素原子の数を有し、かつ少なくとも１個の二重結合を含む線状または分岐の飽和の１価の炭化水素基をいう。従って、用語「C_2-6アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有する１〜６個の炭素原子の線状の飽和の１価の炭化水素基、または少なくとも１個の二重結合を有する３〜６個の炭素原子の分岐の飽和の１価の炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル、1,3-ブタジエニル、(CH₂)₂CH=C(CH₃)₂、CH₂CH=CHCH(CH₃)₂などをいう。

本明細書中で定義される用語「アシル」は、-COR基をいい、ここでRは、それぞれ本明細書中で定義した通りのアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル、またはポリ(エチレングリコール)であり、およびここでRは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、-OH、-NH₂、アルキルアミノ、-COOH、またはアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個、２個、３個、４個以上の置換基でさらに置換されていてもよい。

本明細書中で定義される用語「アルキレン」は、線状の飽和の２価の炭化水素基または分岐の飽和の２価の炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどをいう。

本明細書中で定義される用語「アルコキシ」は、-OR基をいい、ここでRは、上記で定義した通りのアルキルであり、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチルなどである。

本明細書中で定義される用語「アルコキシカルボニル」は、-C(O)OR基をいい、ここでRは、それぞれ本明細書中で定義した通りのアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル、またはポリ(エチレングリコール)であり、およびここでRは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、-OH、-NH₂、アルキルアミノ、-COOH、またはアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個、２個、３個、４個以上の置換基でさらに置換されていてもよい。

本明細書中で定義される用語「アルキルアミノ」は、-NHR基をいい、ここでRは、上記で定義した通りのアルキルであり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、iso-プロピルアミノなどである。

本明細書中で定義される用語「アリール」は、6〜10個の環原子の１価の単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニルまたはナフチルなどをいう。

本明細書中で定義される用語「アラルキル」は、-(アルキレン)-R基をいい、ここでRは上記で定義した通りのアリールである。

本明細書中で定義される用語「カンナビジオール酸-C₅エステル」は、以下の構造を有する部分をいう：

式中、破線(-----)は分子の残部への接触点を表す。

本明細書中で定義される用語「カルバメート」は、-C(O)NR^xR^y基をいい、ここでR^xおよびR^yは独立して水素、それぞれ本明細書中で定義した通りのアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル、またはポリ(エチレングリコール)であり、およびここでR^xおよびR^yは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、-OH、-NH₂、アルキルアミノ、-COOH、またはアルコキシカルボニルから独立して選ばれる１個、２個、３個、４個以上の置換基でさらに置換されていてもよい。

本明細書中で定義される用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子の環状の飽和の１価の炭化水素基をいい、ここで１個または２個の炭素原子はオキソ基によって置き換えられ得、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどである。

本明細書中で定義される用語「シクロアルキルアルキル」は、-(アルキレン)-R基をいい、ここでRは、上記で定義した通りのシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘキシルメチルなどである。

本明細書中で定義される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードをいい、好ましくはフルオロまたはクロロである。

本明細書中で定義される用語「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素で置換された、上記で定義した通りのアルキルをいい、異なるハロゲンで置換されたものを含み、例えば、-CH₂Cl、-CF₃、-CHF₂、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃、-CF(CH₃)₂などである。

本明細書中で定義される用語「ハロアルコキシ」は、Rが上記で定義した通りのハロアルキルである-OR基、例えば、-OCF₃、-OCHF₂などをいう。

本明細書中で定義される用語「ヘテロアリール」は、１個以上、好ましくは１個、２個、または３個の環原子がN、O、またはSから選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５〜１０個の環原子の１価の単環式または二環式芳香族基をいう。代表的な例は、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどを含むが、これらに限定されない。

本明細書中で定義される用語「ヘテロアラルキル」は、Rが上記で定義した通りのヘテロアリールである-(アルキレン)-R基をいう。

本明細書中で定義される用語「ヘテロシクリル」は、１個または２個の環原子がN、O、またはnが0〜2の整数であるS(O)_nから選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子がCである、４〜８個の環原子の飽和または不飽和の１価の単環式基をいう。ヘテロシクリル環は、本明細書中で定義した通りの(１個の)アリールまたはヘテロアリール環に縮合されていてもよく、但しアリールおよびヘテロアリールは単環式である。さらに、ヘテロシクリル環中の１個または２個の環炭素原子は、必要に応じて-CO-基によって置き換えられ得る。より特定すると、用語ヘテロシクリルは、ピロジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、2-オキソピロリジニル、2-オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、それは１個または２個の環二重結合を含み得、但し環は芳香族ではない。

本明細書中で定義される用語「ヘテロシクロアルキル」は、Rが上記で定義した通りのヘテロシクリル環である-(アルキレン)-R基、例えば、テトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどをいう。

本明細書中で定義される用語「口腔」は、口の空洞を意味することが理解され、そして内部上唇および下唇、頬の内側の全ての部分、舌の下の舌下領域、舌自体、ならびに上側および下側の歯茎および硬口蓋および軟口蓋を含む。

本明細書中で定義される用語「口腔粘膜」は、口の内側を覆う粘膜を意味することが理解され、そして頬、陰唇、舌下、歯肉または唇の領域、軟口蓋および硬口蓋の粘膜を含む(がこれらに独占的に言及しない)。

本明細書中で定義される波線

は、特定の原子について定義されない立体化学を表す。

本発明のフィルム
本発明は、
(i) １価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物；および
(ii) １種以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩である医薬的な有効成分(API)
を含む、口腔への投与に適切なフィルムを提供する。

フィルム内の該１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物の機能は、フィルム形成剤として作用することである。本明細書中で使用される用語「フィルム形成剤」は、表面に適用された場合、柔軟で、粘着性でかつ連続した被覆を形成する、化学物質または一群の化学物質をいう。

アルギン酸の塩であるアルギン酸塩は、褐色の海藻（褐藻綱（Phaeophyceae）、主に昆布属（Laminaria））によって天然で産生される直鎖状の多糖である。典型的には、本発明において使用されるアルギン酸塩は、可撓性の鎖に連結され一体化した100〜3000個のモノマー残基を含む。これらの残基は、2種類、即ち、β-(1,4)-結合D-マンヌロン酸（M）残基およびα-(1,4)-結合L-グルロン酸(G)残基である。典型的には、生理的なpHで、ポリマー中の各残基のカルボン酸基は、イオン化する。2種類の残基は互いのエピマーであり、C5位で立体化学的に異なっているのみであり、ポリマー化後にD-マンヌロン酸残基がL-グルロン酸残基に酵素学的に変換される。しかしながら、ポリマー鎖中では、2種類の残基は、非常に異なる構造を形成する：以下の式(A)で説明される通り、隣接している任意の2個のD-マンヌロン酸残基は、⁴C₁-ジエクアトリアルで（diequatorially）結合している一方で、隣接している任意の2個のL-グルロン酸残基は、⁴C₁-ジアキシアルで（diaxially）結合している。

典型的には、アルギン酸塩のポリマー中においては、残基は、同一かまたは厳密に交互の残基のブロック、例、MMMMM...、GGGGG...またはGMGMGM...に編成されている。様々な１価および多価のカチオンが、アルギン酸塩のポリマーのD-マンヌロン酸およびL-グルロン酸残基の負の電荷を有するカルボキシレート基に対する対イオンとして存在しても良い。典型的には、フィルムは、アルギン酸塩を含み、アルギン酸塩のポリマーの対イオンが１価のカチオンである。単一のアルギン酸塩のポリマーの分子の対イオンであるカチオンは、互いに全て同じものであっても良く、互いに異なっていても良い。好ましくは、アルギン酸塩のポリマーの対イオンは、Na⁺、K⁺およびNH₄ ⁺からなる群から選択される。より好ましくは、アルギン酸塩のポリマーの対イオンはNa⁺である。代替的には、フィルムは、少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物を含んでも良い。アルギン酸塩の混合物は、Na⁺、K⁺およびNH₄ ⁺からなる群から選択されるカチオンのアルギン酸塩を含んでも良い。

典型的には、フィルムは、Brookfield LVF粘度計（Brookfield Engineering Laboratories社から入手した）を用いて、スピンドルNo. 2を使用し、20 rpmのせん断速度で、20℃の温度で、その10％水溶液(w／w)で測定した、100〜1000 mPa.s、または200〜800 mPa.s、または300〜700 mPa.sの動粘度を有する、アルギン酸塩の組成物を含む。

好ましくは、フィルムは、50〜85重量％、より好ましくは、60〜80重量％、最も好ましくは、65〜75重量％の平均グルロン酸塩（G）含有量を有する、アルギン酸塩の組成物を含む。好ましくは、フィルムは、15〜50重量％、より好ましくは、20〜40重量％、最も好ましくは、25〜35重量％の平均マンヌロン酸塩（M）含有量を有する、アルギン酸塩の組成物を含む。好ましくは、フィルムは、例えば35,000 g／モル〜85,000 g／モル、または40,000 g／モル〜70,000 g／モル、または40,000 g／モル〜50,000 g／モル等の30,000 g／モル〜90,000 g／モルの範囲の平均分子量を有するアルギン酸塩の組成物を含む。好ましくは、フィルムは、50〜85％の平均グルロン酸塩（G）含有量、15〜50％の平均マンヌロン酸塩（M）含有量、および30,000 g／モル〜90,000 g／モルの範囲の平均分子量を有するアルギン酸塩の組成物を含む。より好ましくは、フィルムは、60〜80％の平均グルロン酸塩（G）含有量、20〜40％の平均マンヌロン酸塩（M）含有量、および30,000 g／モル〜90,000 g／モルの範囲の平均分子量を有するアルギン酸塩の組成物を含む。最も好ましくは、フィルムは、65〜75％の平均グルロン酸塩（G）含有量、25〜35％の平均マンヌロン酸塩（M）含有量、および30,000 g／モル〜90,000 g／モルの範囲の平均分子量を有するアルギン酸塩の組成物を含む。

１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物は、フィルム中に存在する唯一のフィルム形成剤であっても良い。代替的には、フィルムは、１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物に加えて、１種以上のさらなるフィルム形成剤を含んでも良い。

フィルムは、アルギン酸塩として、Protanal（登録商標）LFR 5/60またはProtanal（登録商標）LF 10/60（共にFMC BioPolymerから市販されているアルギン酸ナトリウム製品）を含むことが好ましい。Protonal（登録商標）LFR 5/60は、ラミナリア・ハイパーボレアン（Laminaria hyperborean）の茎から抽出された、低分子量で、低粘度のアルギン酸ナトリウムである。Protanal（登録商標）LF 10/60は、65〜75／25〜35のG／M％比、およびBrookfield LVF粘度計を用いて、スピンドルNo. 2を使用し、20 rpmのせん断速度で、20℃の温度で、その1％水溶液で測定した、20〜70 mPaの粘度を有する、アルギン酸ナトリウムである。Protanal（登録商標）LF 10/60は、Protanal（登録商標）LFR 5/60より大きい平均分子量およびより高い粘度の両方を有する。

いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、より高粘度のアルギン酸塩を含むフィルムは、同様の厚さのより低粘度のアルギン酸塩を含むフィルムよりも、接着によって、口腔に、前記腔の粘膜を介して、適用した後、より長い滞留時間（即ち、溶解時間）を有すると考えられる。フィルム内のアルギン酸塩の組成物の粘度は、異なる粘度を有する任意の数のアルギン酸塩を混合することにより、調整し得ると考えられる。典型的には、唯一のアルギン酸塩の成分として、Protanal（登録商標）LFR 5/60を含む、約1 mmの厚さのフィルムは、口腔の粘膜に接着後、約3〜10分の滞留時間を有する。それに対して、唯一のアルギン酸塩の成分として、Protanal（登録商標）LF 10/60を含む、約1 mmの厚さのフィルムは、口腔の粘膜に接着後、約30分の滞留時間を有する。

それゆえ、口腔内でのフィルムの長い滞留時間が望まれる場合、一般的には、フィルムはアルギン酸塩としてProtanal（登録商標）LF 10/60を含むことが好ましい。しかしながら、アルギン酸塩として、Protanal（登録商標）LFR 5/60を含むフィルムと比較して、アルギン酸塩としてProtanal（登録商標）LF 10/60を含むフィルムは、典型的には、口腔の粘膜に適用した場合、より劣った接着特性を示す。より一般的には、より長い平均鎖長を有するフィルム形成剤は、より短い平均鎖長を有するフィルム形成剤よりも、粘膜に対してより劣った接着を示すと考えられる。いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、口腔の粘膜に対するフィルムのより良好な粘膜接着によって、フィルム内に含まれる任意の有効成分の、それらの作用部位へのより効率的な送達が可能になると考えられる。それゆえ、口腔内でのフィルムの長い滞留時間が特に必要でない場合、アルギン酸塩として、Protanal（登録商標）LFR 5/60を使用することが好ましい場合がある。

フィルムは、アルギン酸塩として、Protanal（登録商標）LFR 5/60を含むことが特に好ましい。

フィルムはまた、１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物以外の、フィルム形成剤を含んでも良い。そのような他のフィルム形成剤としては、例えば、ポリ（ビニルピロリドン）（PVP）、プルラン等の剤が挙げられる。しかしながら、１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物に加えて、任意の他のフィルム形成剤が、フィルム中に存在する場合、典型的には、１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物は、存在する任意の他のフィルム形成剤に比べて過剰に、フィルム中に存在するであろう。好ましくは、フィルム中に存在する１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物の、フィルム中に存在する全ての他のフィルム形成剤（例えばPVPおよび／またはプルラン）を組み合わせた合計に対する（重量）比は、1：1以上、または2：1以上、または3：1以上、または4：1以上、または5：1以上、または10：1以上、または20：1以上、または50：1以上、または100：1以上、または500：1以上、または1000：1以上、または10000：1以上である。好ましくは、１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物は、フィルム中に存在するフィルム形成剤の合計の少なくとも50重量％、より好ましくは、フィルム中に存在するフィルム形成剤の合計の少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％、少なくとも90重量％、少なくとも95重量％、少なくとも98重量％、少なくとも99重量％、少なくとも99.5重量％、少なくとも99.9重量％、少なくとも99.95重量％、または少なくとも99.99重量％を構成するであろう。

好ましくは、１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物は、実質的には、フィルム中に存在する唯一のフィルム形成剤である。より好ましくは、１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物は、フィルム中に存在する唯一のフィルム形成剤である。代替的には、フィルムは、好ましくは、ポリ（ビニルピロリドン）を全く含んでいないか、または実質的に全く含んでいない。代替的には、フィルムは、好ましくは、プルランを全く含んでいないか、または実質的に全く含んでいない。

本明細書中で使用される、特定の成分を「実質的に全く」含んでいないフィルムへの言及は、特定の成分がフィルムの本質的な性質に著しい影響を与えないという条件で、微量の特定の成分を含んでも良いフィルムを指す。典型的には、それゆえ、いずれの特定の成分も実質的に含まないフィルムは、5 wt％未満の特定の成分、好ましくは、1 wt％未満の特定の成分、最も好ましくは、0.1 wt％未満の特定の成分を含む。

フィルム形成剤としての１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物の使用は、例えばPVPおよび／またはプルランなどの代替的なフィルム形成剤の使用を上回る利益を有するということが本発明の発見である。特に、主要なフィルム形成剤としてのアルギン酸塩の使用によって、本発明のフィルムが、例えばPVPまたはプルランなどの他の主要なフィルム形成剤を含むフィルムを上回って、より優れた接着特性を有することが確実なものとなる。本発明のフィルムは、生体接着性であり；換言すれば、本発明のフィルムは、それが完全に溶解する前に、哺乳動物の被検体の口腔内の、湿った表面（即ち、粘膜）に強く接着し得る。アルギン酸塩が主要なフィルム形成剤ではないフィルムは、一般的には、この望ましい特性を有していない。本発明のさらに有利な発見は、主要なフィルム形成剤としてアルギン酸塩を選択することにより、治療有効用量の医薬的な有効成分（例、Δ⁹-THC、CBDまたはそれらの混合物）をフィルムに含ませることが、フィルムの均一性およびその他の望ましい物理的な性質が維持されながら、可能になるということである。

典型的には、フィルムは、25重量％〜99重量％、好ましくは、27重量％〜95重量％、より好ましくは、29重量％〜93重量％、さらにより好ましくは、30重量％〜91重量％、最も好ましくは、35重量％〜90重量％の１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物を含む。

本発明によるフィルムはまた、残存水分量を含んでも良い。典型的には、フィルムは0重量％〜20重量％の残存水分を含む。より典型的には、フィルムは5重量％〜15重量％の残存水分を含む。好ましくは、フィルムは9重量％〜11重量％の残存水分を含む。最も好ましくは、フィルムは約10重量％の残存水分を含む。

本発明によるフィルムはまた、１種以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩である医薬的な有効成分(API)を含む。典型的には、APIは、１〜２０種のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩、好ましくは１〜１０種のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩、より好ましくは１〜５種のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩、そして最も好ましくは１〜３種のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩の混合物である。APIは１種のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩であり得る。APIは２種のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩の混合物であり得る。APIは３種のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩の混合物であり得る。

各カンナビノイドは、典型的には、カンナビノイド受容体のアゴニスト、カンナビノイド受容体のインバースアゴニスト、またはカンナビノイド受容体のアンタゴニストである。従って、典型的には、各カンナビノイドは、カンナビノイド受容体のアゴニストである。あるいは、各カンナビノイドは、カンナビノイド受容体のインバースアゴニストである。あるいは、各カンナビノイドは、カンナビノイド受容体のアンタゴニストである。各カンナビノイドは、カンナビノイド受容体のクラスのうちの１種またはそれ以上、例えば、カンナビノイド受容体1(CB₁)および／またはカンナビノイド受容体2(CB₂)に作用し得る。従って、典型的には、各カンナビノイドは、CB₁のアゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストであり得る。あるいは、各カンナビノイドは、CB₂のアゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストであり得る。あるいは、各カンナビノイドは、CB₁およびCB₂の両方のアゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストであり得る。各カンナビノイドは、CB₂よりもCB₁について選択的活性を示し得る。あるいは、各カンナビノイドは、CB₁よりもCB₂について選択的活性を示し得る。あるいは、各カンナビノイドは、CB₁またはCB₂活性のいずれについても選択性を示し得ない。当業者は、所定の化合物がCB₁および／またはCB₂受容体に対して活性を有するかどうかを決定するために適切なアッセイを容易に同定しかつ使用し得、そしてアゴニスト、インバースアゴニスト、またはアンタゴニスト活性として任意の活性を容易に分類することができる。例えば、当業者がこの目的のために採用し得る適切なアッセイは、RG Pertweeによって概説されているものを含む[11]。

各カンナビノイドは、典型的には、フィトカンナビノイド、エンドカンナビノイドまたは合成カンナビノイドである。従って、典型的には、各カンナビノイドはフィトカンナビノイドである。あるいは、各カンナビノイドはエンドカンナビノイドである。あるいは、各カンナビノイドは合成カンナビノイドである。

典型的には、フィルム中に存在する１種以上のカンナビノイドは、式(I)〜(XXI)の化合物からなる群より選ばれる

式中：
R¹、R⁶、R⁹、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁸、R¹⁹およびR²²はそれぞれ独立して水素またはCOOHであり；
R²、R³、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹³、R¹⁷、R²⁰、R²¹、R²³、R²⁴、R²⁸、R²⁹およびR³⁰はそれぞれ独立して水素またはC_1-6アルキルであり；
R⁴およびR⁵はそれぞれ独立してC_1-6アルキルまたはC_2-6アルケニルであり；
R⁸はC_2-6アルケニルであり；
R²⁵は水素またはOHであり；
R²⁶は水素またはカンナビジオール酸-C₅エステルであり；および
R²⁷は水素またはOR³¹であり、ここでR³¹は水素またはC_1-6アルキルである。

式(I)は、いわゆる「CBG」タイプカンナビノイドを表す。式(II)は、いわゆる「CBC」タイプカンナビノイドを表す。式(III)は、いわゆる「CBD」タイプカンナビノイドを表す。式(IV)は、いわゆる「Δ⁹-THC」タイプカンナビノイドを表す。式(V)は、いわゆる「Δ⁸-THC」タイプカンナビノイドを表す。式(VI)は、いわゆる「CBL」タイプカンナビノイドを表す。式(VII)は、いわゆる「CBE」タイプカンナビノイドを表す。式(VIII)は、いわゆる「CBN」タイプカンナビノイドを表す。式(IX)は、いわゆる「CBND」タイプカンナビノイドを表す。式(X)は、いわゆる「CBT」タイプカンナビノイドを表す。式(XI)〜(XXI)は、いわゆる「misc」タイプカンナビノイドを表す。

好ましくは、R²はC_1-6アルキルであり、より好ましくはC_3-5 n-アルキルである。好ましくは、R³は水素またはメチルである。好ましくは、R⁴はメチルまたはC₆アルケニルであり、より好ましくはメチルまたは(CH₂)₂CH=C(CH₃)₂である。好ましくは、R⁵はメチルまたはC₆アルケニルであり、より好ましくはメチルまたは(CH₂)₂CH=C(CH₃)₂である。より好ましくは、R⁴およびR⁵の１つはメチルであり、そして他方は(CH₂)₂CH=C(CH₃)₂である。好ましくは、R⁷はC_1-6 アルキルであり、より好ましくはC_3-5アルキルである。好ましくは、R⁸はC₆アルケニルであり、より好ましくは(CH₂)₂CH=C(CH₃)₂またはCH₂CH=CHCH(CH₃)₂である。好ましくは、R¹⁰はC_1-6アルキルであり、より好ましくはC_1-5 n-アルキルである。好ましくは、R¹¹は水素またはメチルである。好ましくは、R¹³はC_1-6アルキルであり、より好ましくはC_1-5 n-アルキルである。好ましくは、R¹⁷はC_1-6アルキルであり、より好ましくはC_3-5 n-アルキルである。好ましくは、R¹⁸およびR¹⁹の１つのみがCOOHである。好ましくは、R²⁰はC_1-6アルキルであり、より好ましくはC_3-5 n-アルキルである。好ましくは、R²¹は水素またはメチルである。好ましくは、R²³はC_1-6アルキルであり、より好ましくはC_1-5 n-アルキルである。好ましくは、R²⁴はC_1-6アルキルであり、より好ましくはC_3-5 n-アルキルである。好ましくは、R²⁵およびR²⁶の少なくとも１つは水素である。好ましくは、R²⁸はC_1-6アルキルであり、より好ましくはC_3-5アルキルである。同時に、R²⁵およびR²⁶は水素であり得、R²⁷は-OHであり得、そしてR²⁸は-C₃H₇であり得る。好ましくは、R²⁹はC_1-6アルキルであり、より好ましくはC_3-5 n-アルキルである。好ましくは、R³⁰はC_1-6アルキルであり、より好ましくはC_3-5 n-アルキルである。好ましくは、R³¹は水素、メチルまたはエチルである。

好ましくは、式(I)〜(XXI)の化合物は、カンナビゲロール酸A、カンナビゲロール酸Aモノメチルエーテル、カンナビゲロール、カンナビゲロールモノメチルエーテル、カンナビゲロバリン酸A、カンナビゲロバリン、カンナビネロール酸A、(±)-カンナビクロメン酸、(±)-カンナビクロメン、(±)-カンナビクロメバリン酸、(±)-カンナビバリクロメン、(+)-カンナビクロメバリン、2-メチル-2-(4-メチル-2-ペンテニル)-7-プロピル-2H-1-ベンゾピラン-5-オール、カンナビジオール酸、(-)-カンナビジオール(CBD)、カンナビジオールモノメチルエーテル、カンナビジオール-C₄、カンナビジバリン酸、(-)-カンナビジバリン、カンナビジオールコール(cannabidiorcol)、テトラヒドロカンナビノール酸A、テトラヒドロカンナビノール酸B、テトラヒドロカンナビノール(Δ⁹-THC)、テトラヒドロカンナビノール酸-C₄、テトラヒドロカンナビノール-C₄、テトラヒドロカンナビバリン酸A、テトラヒドロカンナビバリン、テトラヒドロカンナビオールコール酸、テトラヒドロカンナビオールコール、(-)-Δ⁸-trans-(6aR,10aR)-テトラヒドロカンナビノール酸A、(-)-Δ⁸-trans-(6aR,10aR)-テトラヒドロカンナビノール、(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-カンナビシクロール酸、(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-カンナビシクロール、(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-カンナビシクロバリン、(5aS,6S,9R,9aR)-カンナビエルソン酸A、(5aS,6S,9R,9aR)-カンナビエルソン酸B、(5aS,6S,9R,9aR)-C₃-カンナビエルソン酸B、(5aS,6S,9R,9aR)-カンナビエルソイン、(5aS,6S,9R,9aR)-C₃-カンナビエルソイン、カンナビノール酸A、カンナビノール、カンナビノールメチルエーテル、カンナビノール-C₄、カンナビバリン、カンナビノール-C₂、カンナビオールコール-C₁、カンナビノジオール、カンナビノジバリン、(-)-trans-カンナビトリオール、(+)-trans-カンナビトリオール、(±)-cis-カンナビトリオール、(±)-trans-カンナビトリオール-C₃、(-)-trans-10-エトキシ-9-ヒドロキシ-Δ^6a(10a)-テトラヒドロカンナビノール、trans-10-エトキシ-9-ヒドロキシ-Δ^6a(10a)-テトラヒドロカンナビバリン-C₃、8,9-ジヒドロキシ-Δ^6a(10a)-テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール酸テトラヒドロカンナビトリオールエステル、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、カンナビクロマノン-C₃、カンナビクマリノン-C₅、カンナビシトラン、10-オキソ-Δ^6a(10a)-テトラヒドロカンナビノール、(-)-Δ⁹-(6aS,10aR-cis)-テトラヒドロカンナビノール、カンナビグレンドール-C₃、(-)-(6aR,9S,10S,10aR)-9,10-ジヒドロキシヘキサヒドロカンナビノール、(-)-6a,7,10a-トリヒドロキシ-Δ⁹-テトラヒドロカンナビノール、(±)-Δ⁷-cis-(1R,3R,6S)-イソテトラヒドロカンナビバリン-C3、(-)-Δ⁷-trans-(1R,3R,6R)-イソテトラヒドロカンナビバリン-C₃、および(-)-Δ⁷-trans-(1R,3R,6R)-イソテトラヒドロカンナビノール-C₅からなる群より選ばれる。

最も好ましくは、式(I)〜(XXI)の化合物は、Δ⁹-THCおよびCBDからなる群より選ばれる。従って、好ましくは、APIはΔ⁹-THCである。あるいは、好ましくは、APIはCBDである。あるいは、好ましくは、APIはΔ⁹-THCおよびCBDの混合物である。該混合物中のΔ⁹-THC:CBDの比は、典型的には、10,000:1〜1:10,000、好ましくは1,000:1〜1:1,000、より好ましくは100:1〜1:100、さらにより好ましくは10:1〜1:10、なおより好ましくは5:1〜1:5、さらにいっそう好ましくは3:1〜1:3、より好ましくはさらに2:1〜1:2、および最も好ましくは約1:1である。Δ⁹-THCおよびCBDの構造は、それぞれ式(XXII)および(XXIII)として以下に示される。

疑念を避けるために、用語「テトラヒドロカンナビノール」、「Δ⁹-テトラヒドロカンナビノール」、「(-)-trans-Δ⁹-テトラヒドロカンナビノール」、「(6aR,10aR)-Δ⁹-テトラヒドロカンナビノール」、「マリノール」および「ドロナビノール」は全て、同じ化学化合物(式(XXII)を有する)に関連し、そして本明細書中で使用されるように互いに交換可能である。

フィルム中に存在する１種以上のカンナビノイドは、エンドカンナビノイドであり得る。この場合、好ましくは、各エンドカンナビノイドは、アナンダミド、2-アラキドノイルグリセロール、2-アラキドニルグリセリルエーテル、N-アラキドノイルドパミン、ビロダミン、およびリゾホスファチジルイノシトールからなる群より選ばれる。アナンダミド、2-アラキドノイルグリセロール、2-アラキドニルグリセリルエーテル、N-アラキドノイルドパミン、ビロダミン、およびリゾホスファチジルイノシトールの構造は、それぞれ式(XXIV)〜(XXIX)として以下に示される。

フィルム中に存在する１種以上のカンナビノイドは、アミノアルキルインドール、1,5-ジアリールピラゾール、キノロン、アリールスルホンアミド、イコサノイドからなる群より選ばれ得る。この場合、より好ましくは、１種以上のカンナビノイドは、ナビロン、リモナバン、JWH-018、JWH-073、CP-55940、ジメチルヘプチルピラン、HU-210、HU-331、SR144528、WIN 55,212-2、JWH-133、レボナントラドール、AM-2201、およびアジュレミン酸からなる群より選ばれる。本明細書中で使用される用語「ナビロン」は、(R,R)-(-)-ナビロン、(S,S)-(+)-ナビロン、またはそれらのラセミ混合物を含むそれらの混合物に言及し得る。(R,R)-(-)-ナビロン、(S,S)-(+)-ナビロン、リモナバン、JWH-018、JWH-073、CP-55940、ジメチルヘプチルピラン、HU-210、HU-331、SR144528、WIN 55,212-2、JWH-133、レボナントラドール、AM-2201およびアジュレミン酸の構造は、それぞれ式(XXX)〜(XLIV)として以下に示される。

APIは、１種以上のカンナビノイドまたは医薬的に許容される塩の医薬的に許容される多形、共結晶、水和物または溶媒和物、好ましくはΔ⁹-THC、CBDまたはΔ⁹-THCおよびCBDの混合物、またはその医薬的に許容される塩の医薬的に許容される多形、共結晶、水和物または溶媒和物であり得る。

あるいは、APIは、１種以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩のプロドラッグ、好ましくはΔ⁹-THC、CBDまたはΔ⁹-THCおよびCBDの混合物、またはその医薬的に許容される塩のプロドラッグであり得る。本明細書中で使用される用語カンナビノイドの「プロドラッグ」は、ヒトの身体に投与後、インビボでカンナビノイドに代謝され得る任意の化合物またはその医薬的に許容される塩をいう。典型的なプロドラッグは、カンナビノイドのアシル、エステル、アルコキシカルボニルおよびカルバミル誘導体を含む。例えば、CBDのプロドラッグは、アシルおよびアルコキシカルボニル誘導体、例えばUS 8,293,786（その内容はそれらの全体が本明細書中に援用される）に記載のものなどを含む。例えば、Δ⁹-THCのプロドラッグは、アシルおよびアルコキシカルボニル誘導体、例えばUS 8,227,627（その内容はそれらの全体が本明細書中に援用される）に記載のものなどを含む。

従って、フィルム中に存在する１種以上のカンナビノイドは、式(XLV)の化合物および式(XLVI)の化合物からなる群より選ばれ得る。

式中：
R^aは、アシル、アルコキシカルボニル、カルバメート、ホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートなどの生体不安定性リンカーであり；および
R^bおよびR^cは独立して、水素またはアシル、アルコキシカルボニル、カルバメート、ホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートなどの生体不安定性リンカーであり、但しR^bおよびR^cは両方とも水素であることはない。

式(I)〜(XLVI)の化合物は、１個以上の立体中心を含み得る。例えば、式(II)中、炭素2は立体中心である。従って、式(II)の化合物は、(R)-エナンチオマー、(S)-エナンチオマー、またはそれらのラセミ混合物を含むそれらの混合物のいずれかであり得る。式(I)〜(XLVI)のいくつかの化合物は、従って、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。物質の分割によるなどの光学活性体の調製方法は当該分野で周知である。疑念を避けるために、式(I)〜(XLVI)は、特に明記しない限り(例えば、所定の立体中心の周りの特定の配置を示すための破線

の結合および／またはくさび形

の結合の明確な使用によって）、それらの化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体、ならびにそれらの化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマーの全ての混合物を含む。

典型的には、APIは１種以上のカンナビノイドの１種以上の医薬的に許容される塩である。典型的には、各カンナビノイドの医薬的に許容される塩は、カンナビノイドの酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、アジピン酸、ジメシル酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、炭酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミン塩からなる群より選ばれ得る。好ましい塩形態は、カンナビノイドのアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミン塩を含む。

APIは、大麻植物から得られる抽出物であり得る。従って、APIはCannabis sativaから得られる抽出物であり得る。あるいは、APIはCannabis indicaから得られる抽出物であり得る。あるいは、APIはCannabis ruderalisから得られる抽出物であり得る。

APIは、フィルム内に種々の量で存在し得る。典型的には、フィルムは、0.001重量％〜75重量％のAPI、好ましくは0.01重量％〜60重量％のAPI、より好ましくは0.15重量％〜50重量％のAPI、さらにより好ましくは0.2重量％〜45重量％のAPIおよび最も好ましくは0.25重量％〜40重量％のAPIを含む。１つの実施態様において、フィルムは、0.25重量％〜20重量％のAPI、好ましくは0.5重量％〜15重量％のAPI、およびより好ましくは1重量％〜10重量％のAPIを含む。

典型的には、１種以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩は、フィルム中に存在する唯一のAPIを構成する。しかし、フィルムは、代替的に、カンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩に加えて、１種以上のさらなる医薬的な有効成分を含み得る。

好ましくは、フィルムは、25重量％〜99重量％の１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、0重量％〜20重量％の水、および0.001重量％〜75重量％のAPIを含む。より好ましくは、フィルムは、29重量％〜93重量％の１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、5重量％〜15重量％の水、および0.15重量％〜50重量％のAPIを含む。なお一層より好ましくは、フィルムは、30重量％〜91重量％の１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、9重量％〜11重量％の水、および0.2重量％〜45重量％のAPIを含む。さらにより好ましくは、30重量％〜91重量％の１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、9重量％〜11重量％の水、および0.5重量％〜15重量％のAPIを含む。

本発明によるフィルムは、任意選択で、API、水およびフィルム形成剤に加えて、他の成分をさらに含んでも良い。典型的には、本発明によるフィルムは、1つ以上の以下：
(i)少なくとも１種の医薬的に許容される溶媒；
(ii)少なくとも１種の緩衝成分；
(iii)１種以上の可塑剤または充填剤などの少なくとも１種の賦形剤；
(iv)少なくとも１種の矯味剤または香味剤；
(v)少なくとも１種の酸性化剤または塩基性化剤；
(vi)少なくとも１種の透過促進剤；
(vii)自己ミクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)などの自己乳化薬物送達システム(SEDDS)；
(viii)少なくとも１種のキレート化剤；
(ix)少なくとも１種の抗酸化剤；
(x)少なくとも１種の抗菌剤；および
(xi)少なくとも１種の無機塩
をさらに含む。

フィルムは、追加的に、１種以上の医薬的に許容される溶媒を含んでも良い。そのような溶媒は、非水性溶媒、または水と非水性溶媒との組み合わせであっても良い。非水性溶媒の例は、無毒でなければならず、エタノール、アセトン、ベンジルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、ジメチルイソソルビド、炭酸プロピレンおよびジメチルスルホキシド(DMSO)、トランスクトール、トリアセチン、脂肪酸エステル、および大豆油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヤシ油、菜種油、トウモロコシ油、他の植物油などの油が挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、溶媒は非水性溶媒である。より好ましくは、溶媒はトリアセチンである。フィルムは、0％〜15％の存在する各非水性溶媒、好ましくは0.001重量％〜10重量％の各非水性溶媒、より好ましくは0.01重量％〜1重量％の各非水性溶媒を含み得る。

フィルムは、追加的に、任意の適切な緩衝成分を含んでも良い。本明細書において定義される場合、「緩衝成分」は、溶液中で溶解される場合、前記溶液を、その後の酸または塩基のいずれかの添加を受けた、そのpHの変化に抵抗できるようにする、任意の化学物質を指す。本発明のフィルムにおいて使用するための適切な緩衝成分は、3.0〜13.5のpH範囲内の有効な緩衝剤である緩衝成分であろう。好ましくは、該緩衝成分は、8.0〜13.5、より好ましくは10.0〜13.0、および最も好ましくは12.5〜13.0のpH範囲内の有効な緩衝剤である。適切な緩衝成分の例としては：リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩および酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。緩衝剤は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはアンモニウム塩等の１価のカチオンの塩であり得る。特に好適な緩衝成分は、クエン酸およびリン酸二水素ナトリウムを含む。いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、アルギン酸塩は3.8未満のpHでゲル化する傾向があると考えられる。従って、フィルムのpHは3.8よりも大きいことが望ましい。

フィルムは、0.1重量％〜10重量％の緩衝成分、典型的には、0.2重量％〜8重量％、典型的には、0.3重量％〜6重量％、典型的には、0.5重量％〜5重量％を含み得る。あるいは、フィルムはさらに緩衝成分を含み得ない。

フィルムは、追加的に、例えば1種以上の充填剤または可塑剤等の任意の適切な賦形剤を含んでも良い。フィルムは、可塑剤および充填剤の両方を含んでも良い。代替的には、フィルムは、可塑剤または充填剤の一方だけを含んでも良い。フィルムは可塑剤を含むことが好ましい。ある状況下では、フィルムは充填剤を含まないことが望ましい場合がある。フィルムは、可塑剤を含むが、充填剤を含まないことが特に好ましい。

存在する場合、可塑剤は、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、キシリトールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されても良い。典型的には、フィルムは、グリセロール、ソルビトール、キシリトールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される可塑剤を含む。好ましくは、フィルムは、グリセロール、ソルビトール、およびそれらの組み合わせらなる群から選択される可塑剤を含む。より好ましくは、フィルムは、可塑剤としてグリセロールおよびソルビトールの両方を含む。さらにより好ましくは、フィルムは、可塑剤としてグリセロール、ソルビトールおよびキシリトールの全てを含む。フィルムは、0重量％〜40重量％の存在する各々の可塑剤、好ましくは、1重量％〜35重量％の各々の可塑剤、より好ましくは、2重量％〜30重量％の各々の可塑剤、および最も好ましくは、3重量％〜25重量％の各々の可塑剤を含んでも良い。

存在する場合、充填剤は、例えば、微結晶性セルロースまたは二酸化チタンであっても良い。充填剤の適切な量は、医薬組成物の合計の0重量％〜20重量％、例えば、0.1重量％〜10重量％であっても良い。

フィルムはさらに、矯味剤または香味剤を含み得る。矯味剤は甘味料であり得る。香味剤は、存在する場合、例えば、アカシア、アニス油、カラウェー油、カルダモン、サクランボシロップ、シナモン、クエン酸シロップ、丁子油、ココア、コリアンダー油、エチルバニリン、ウイキョウ油、生姜、グリセリン、甘草、蜂蜜、ラベンダー油、レモン油、マンニトール、ナツメグ油、オレンジ油、橙花水、ペパーミント油、ラズベリー、バラ油、バラ水、ローズマリー油、サルサパリラシロップ、スペアミント油、タイム油、トルーバルサムシロップ、バニラ、野イチゴシロップ、およびそれらの混合物からなる群より選ばれ得る。フィルムは、0.001重量％〜10重量％の存在する各香味剤、好ましくは0.01重量％〜5重量％の各香味剤、および最も好ましくは0.1重量％〜3重量％の各香味剤を含み得る。

フィルムはさらに、酸性化剤または塩基性化剤を含み得る。本明細書中で定義される「酸性化剤」は、単独でまたは他の化合物と組み合わせて使用されて医薬組成物を酸性化し得る化学化合物をいう。本明細書中で定義される「塩基性化剤」は、単独でまたは他の化合物と組み合わせて使用されて医薬組成物を塩基性化し得る化学化合物をいう。

典型的には、フィルムは塩基性化剤を含む。典型的には、塩基性化剤はアルカリである。適切な塩基性化剤の例は：水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、および水酸化カルシウムを含むが、これらに限定されない。好適な塩基性化剤は水酸化ナトリウムである。あるいは、フィルムは酸性化剤を含み得る。適切な酸性化剤の例は：酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、クエン酸、エデト酸、塩酸、イソステアリン酸、乳酸、硝酸、オレイン酸、リン酸、ソルビン酸、ステアリン酸、硫酸、酒石酸、およびウンデシレン酸を含むが、これらに限定されない。好適な酸性化剤はリン酸である。

本発明によるフィルムは、フィルム形成溶液（下記参照）を乾燥させることによって、製造される。典型的には、フィルム形成溶液（これが乾燥されてフィルムを形成する前）のpHを、3.0〜13.5のpH、好ましくは、8.0〜13.5のpH、より好ましくは、10.0〜13.0のpH、最も好ましくは、12.5〜13.0のpHに調整するのに十分な量の酸性化剤または塩基性化剤が添加される。

フィルムはさらに、任意の適切な透過促進剤を含み得る。本明細書中で定義される「透過促進剤」は、単独でまたは他の化合物と組み合わせて使用されて上皮または他の生体膜を越えたさらなる物質の取り込みを援助し得る化学化合物をいう。特に、用語「透過促進剤」は、本明細書中、単独でまたは他の化合物と組み合わせて使用されて頬粘膜を越えたさらなる物質の取り込みを援助し得る化学化合物をいうために使用される。透過促進剤は、典型的には、それらの作用機序に従って２つの異なるカテゴリー、傍細胞(para)または細胞間(trans)透過性促進剤に分類され得る。傍細胞透過促進剤は、細胞と上皮または他の生体膜との間の細胞間隙を通したさらなる物質の取り込みを援助するものである。細胞間透過促進剤は、上皮または他の生体膜における細胞を通したさらなる物質の取り込みを援助するものであり、ここでさらなる物質は、上皮または他の生体膜における頂端および基底外側細胞膜の両方を通過する。

典型的には、フィルムは１種以上の傍細胞透過促進剤を含み得る。あるいは、フィルムは１種以上の細胞間透過促進剤を含み得る。あるいは、フィルムは少なくとも１種の傍細胞透過促進剤および少なくとも１種の細胞間透過促進剤を含み得る。

典型的には、透過促進剤は、存在する場合：非イオン性、カチオン性、アニオン性または両性界面活性剤(例えば、カプリロカプロイルポリオキシ-8グリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、スルホン酸デシルジメチルアンモニオプロパン)；胆汁塩(例えば、デオキシコール酸ナトリウム)；脂肪酸(例えば、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オレイン酸)；脂肪族アミン；脂肪族尿素；脂肪酸エステル(例えば、ラウリン酸メチル、パルミチン酸メチル)；置換または無置換窒素含有複素環化合物(例えば、メチルピロリジン、メチルピペラジン、アゾン)；テルペン(例えば、リモネン、フェンコン、メントン、シネオール)；スルホキシド(例えば、ジメチルスルホキシド、DMSO)；エチレンジアミン四酢酸(EDTA)；およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１種以上の化合物である。好ましくは、透過促進剤は、存在する場合、EDTA、オレイン酸、およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる。

典型的には、フィルムはEDTAを含み得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、EDTAは、膜細胞を相互接続する締まった接合部に一時的に影響を与え、続いて傍細胞または孔輸送を増加させることによって傍細胞透過促進剤として作用すると考えられる。EDTAはまた、リン脂質頭部基と相互作用し、そして膜流動性を増加させることによって細胞間透過促進剤として作用すると考えられる[12]。あるいは、フィルムはオレイン酸を含み得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、オレイン酸は、細胞膜中または細胞膜上のリン脂質の極性頭部基と相互作用し、そして細胞膜流動性を増加させ、それによって細胞間薬物透過性を促進することによって細胞間透過促進剤として作用すると考えられる。オレイン酸は、1-10％の濃度でブタ頬上皮との促進された透過性を実証することが示されている[13]。

フィルムはさらに、自己乳化薬物送達システム(SEDDS)またはその得られるエマルジョンを含み得る。このようなシステムは、好ましくは、自己ミクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)または自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)またはその得られるエマルジョンであり得る。自己ミクロ乳化薬物送達システムは、マイクロエマルジョン予備濃縮物またはマイクロエマルジョンの無水形態である。自己ナノ乳化薬物送達システムは、ナノエマルジョン予備濃縮物またはナノエマルジョンの無水形態である。これらのシステムは、典型的には、油(例えば、トリ-、ジ-またはモノ-グリセリドまたはそれらの混合物)および少なくとも１種の界面活性剤(例えば、Span、Tween)の無水等方性混合物であり、これらは、穏やかな攪拌条件下、水相へ導入された場合、自発的に水中油(O/W)マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョン(それぞれ)を形成する。SNEDDSシステムは、典型的には、200 nm未満の小球サイズを有するエマルジョンのため[14]。SEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)はまた、乳化(例えば、ミクロ乳化またはナノ乳化)を容易にするためまたはSEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)への薬物組み込みを改善するため、共乳化剤または共界面活性剤および／または可溶化剤を含み得る。

好ましくは、油相は、オリーブ油、大豆油、Capryol PGMC、Maisine CC、Labrafil M2125、Captex 355およびトリアセチンから選ばれる。より好ましくは、油相はCapryol PGMCである。好ましくは、少なくとも１種の界面活性剤は、Cremophor EL、Tween 80およびLabrasolから選ばれる。より好ましくは、SEDDSは少なくとも２種の界面活性剤を含み、よりさらに好ましくは、該界面活性剤は、Cremophor EL、Tween 80およびLabrasolから選ばれる。最も好ましくは、SEDDSは界面活性剤としてCremophor ELおよびLabrasolの両方を含む。好ましくは、SEDDSはさらに可溶化剤(共溶媒)を含む。典型的な可溶化剤は、トランスクトール、ポリエチレングリコール(PEG)、DMSOおよびエタノールを含む。特に好適な可溶化剤はトランスクトールである。

典型的には、SEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)成分は：Tweenの１種以上のグリセリドおよび親水性共溶媒との混合物；Tweenの低HLB(親水性・親油性バランス)共界面活性剤および親水性共溶媒との混合物；ポリエチレングリコール(PEG)、LabrasolおよびChremophore ELの混合物；ポリエチレングリコール(PEG)、LabrasolおよびKolliphore ELの混合物；ポリエチレングリコール(PEG)、Labrasol、Chremophore ELおよびChremophore RH40の混合物；Capryol PGMC、Cremophor ELおよびトランスクトールの混合物；Capryol PGMC、Cremophor ELおよびLabrasolの混合物；およびCapryol PGMC、Cremophor EL、Labrasolおよびトランスクトールの混合物からなる群より選ばれる。PEGは、100〜＞1000 Da、好ましくは200〜800 Da、より好ましくは300〜600 Da、および最も好ましくは約400の平均分子量を有するPEGなどの任意の適切なポリエチレングリコールであり得る。より好ましくは、SEDDSは：Capryol PGMC、Cremophor ELおよびトランスクトールの混合物；Capryol PGMC、Cremophor ELおよびLabrasolの混合物；およびCapryol PGMC、Cremophor EL、Labrasolおよびトランスクトールの混合物からなる群より選ばれる。

本明細書中で定義される用語「グリセリド」は、グリセロールと１種以上の脂肪酸との間で形成される任意のエステルをいう。用語「グリセリド」は、用語「アシルグリセロール」と互いに交換可能に使用され得る。典型的には、グリセリドはモノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドである。好ましくは、グリセリドはトリグリセリドである。典型的には、グリセリドは単純グリセリドである。用語「単純グリセリド」は、２つの脂肪酸が互いに同じであるジグリセリド、または３つの脂肪酸が互いに同じであるトリグリセリドをいう。あるいは、グリセリドは混合グリセリドである。用語「混合グリセリド」は、２つの脂肪酸が互いに異なるジグリセリド、または３つのうちの１つの脂肪酸が他の２つと異なる、または全ての３つの脂肪酸が互いに異なるトリグリセリドをいう。従って、グリセリドは典型的には、モノグリセリド、単純ジグリセリド、単純トリグリセリド、混合ジグリセリド、または混合トリグリセリドである。好ましくは、グリセリドは単純トリグリセリドまたは混合トリグリセリドである。

本明細書中で定義される「親水性共溶媒」は、水と混和可能な任意の溶媒である。適切な親水性共溶媒の例は：グリセロール、エタノール、2-(2-エトキシエトキシエタノール)、PEG-400およびプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない。

本明細書中で定義される用語「低HLB共界面活性剤」は、C.W. Pouton[15]、その内容はそれらの全体が本明細書中に参考として援用される、によって記載された脂質製剤分類のクラスIIIA、IIIBまたはIV内の範囲にある任意の脂質をいう。

典型的には、フィルムはさらに、任意の適切なキレート化剤を含み得る。キレート化剤は、フィルムに添加されて保存剤として作用し得る。本明細書中で定義される「キレート化剤」は、単一の中心原子、典型的には、金属イオンに対して２つ以上の別個の結合を形成することができる多座リガンドである化学化合物をいう。適切なキレート化剤の例は：エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、1,2-ビス(ortho-アミノフェノキシ)エタン-N,N,N’,N’-四酢酸(BAPTA)、クエン酸、ホスホン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、マレエート、およびそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。好ましくは、キレート化剤は、存在する場合、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)である。好ましくは、フィルムは、0.001重量％〜4重量％の存在する各キレート化剤、より好ましくは0.001重量％〜0.1重量％の存在する各キレート化剤を含み得る。

フィルムはさらに、任意の適切な抗酸化剤を含み得る。本明細書中で定義される「抗酸化剤」は、他の化学種の酸化を阻害する任意の化合物である。適切な抗酸化剤の例は：アスコルビン酸；クエン酸；重亜硫酸ナトリウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；エチレンジアミン四酢酸(EDTA)；ブチルヒドロキシトルエン；およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。好ましくは、抗酸化剤は、存在する場合、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせである。より好ましくは、抗酸化剤は、存在する場合、アスコルビン酸である。最も好ましくは、アスコルビン酸および重亜硫酸ナトリウムの両方が抗酸化剤として存在する。好ましくは、フィルムは、0.001重量％〜4重量％の存在する各抗酸化剤、より好ましくは0.001重量％〜0.1重量％の存在する各抗酸化剤を含み得る。

典型的には、フィルムはさらに、任意の適切な抗菌剤を含み得る。本明細書中で定義される「抗菌剤」は、微生物を殺すかまたはそれらの増殖を防止する任意の化合物である。適切な抗菌剤の例は：ベンジルアルコール；塩化ベンザルコニウム；安息香酸；メチル-、エチル-またはプロピル-パラベン；および４級アンモニウム化合物を含むが、これらに限定されない。好ましくは、フィルムは、0.001重量％〜4重量％の存在する各抗菌剤、より好ましくは0.001重量％〜0.1重量％の存在する各抗菌剤を含み得る。

EDTAは、従って、本発明によるフィルム中に、抗酸化剤として、透過促進剤としてまたはキレート化剤として存在し得る。典型的には、EDTAが存在する場合、EDTAは、抗酸化剤、透過促進剤およびキレート化剤の全てとして作用する。あるいは、EDTAが存在する場合、EDTAは、抗酸化剤としてのみ作用し得る。あるいは、EDTAが存在する場合、EDTAは、透過促進剤としてのみ作用し得る。あるいは、EDTAが存在する場合、EDTAは、キレート化剤としてのみ作用し得る。

典型的には、フィルムはさらに、少なくとも１種の無機塩を含み得る。該無機塩は、医薬の調製における使用に許容され得る任意の塩であり得る。このような塩の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、亜鉛およびアンモニウムのハライド、オキシド、ヒドロキシド、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩およびオキサミド酸塩を含むが、これらに限定されない。典型的には、該無機塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、および塩化アンモニウムからなる群より選ばれ得る。好ましくは、無機塩は塩化ナトリウムである。典型的には、無機塩は、フィルム中に少なくとも0.05 wt％の合計濃度で、好ましくは0.1〜5 wt％、より好ましくは0.2〜2 wt％、さらにより好ましくは0.25〜1 wt％、および最も好ましくは約0.5 wt％の濃度で存在する。

典型的には、フィルムはさらに、少なくとも１種の賦形剤、必要に応じて少なくとも１種の塩基性化剤または酸性化剤、必要に応じて少なくとも１種の透過促進剤、必要に応じて少なくとも１種の医薬的に許容される溶媒、必要に応じて少なくとも１種の緩衝成分、必要に応じてSEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)、必要に応じて少なくとも１種の香味剤および必要に応じて少なくとも１種の抗酸化剤を含み得る。例えば、フィルムは、少なくとも１種の賦形剤、必要に応じて少なくとも１種の塩基性化剤または酸性化剤、必要に応じて少なくとも１種の透過促進剤、必要に応じて少なくとも１種の医薬的に許容される溶媒および必要に応じて少なくとも１種の香味剤を含み得る。好ましくは、フィルムは、グリセロール、ソルビトール、必要に応じて少なくとも１種の塩基性化剤または酸性化剤、必要に応じて少なくとも１種の透過促進剤、必要に応じて少なくとも１種の医薬的に許容される溶媒および必要に応じて少なくとも１種の香味剤を含み得る。より好ましくは、フィルムは、グリセロール、ソルビトール、必要に応じて少なくとも１種の塩基性化剤、好ましくは 水酸化ナトリウム、必要に応じて少なくとも１種の医薬的に許容される溶媒、好ましくはDMSOまたは油またはそれらの混合物、および必要に応じて少なくとも１種の香味剤を含み得る。

あるいは、フィルムはさらに、少なくとも１種の賦形剤、少なくとも１種のSEDDSおよび必要に応じて少なくとも１種の無機塩を含み得る。好ましくは、この実施態様において、フィルムはさらにグリセロール、ソルビトール、少なくとも１種のSEDDSおよび必要に応じて少なくとも１種の無機塩を含む。より好ましくは、フィルムはさらにグリセロール、ソルビトール、少なくとも１種のSEDDSおよび少なくとも１種の無機塩を含む。さらにより好ましくは、フィルムはさらにグリセロール、ソルビトール、Caproyl PGMC、Chremophor ELおよび少なくとも１種の無機塩を含む。なおより好ましくは、フィルムはさらにグリセロール、ソルビトール、Caproyl PGMC、Chremophor EL、トランスクトールおよび塩化ナトリウムを含む。最も好ましくは、フィルムはさらにグリセロール、ソルビトール、キシリトール、Caproyl PGMC、Chremophor EL、トランスクトールおよび塩化ナトリウムを含む。

あるいは、フィルムはさらに少なくとも１種の賦形剤および少なくとも１種の非水性の医薬的に許容される溶媒を含み得る。好ましくは、この実施態様において、フィルムはさらにグリセロール、ソルビトールおよびトリアセチンを含む。より好ましくは、フィルムはさらにグリセロール、ソルビトール、キシリトールおよびトリアセチンを含む。

好ましくは、本発明によるフィルムは、25重量％〜99重量％の１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、0重量％〜20重量％の水、0.001重量％〜75重量％のAPI、0重量％〜40重量％のグリセロール、0重量％〜40重量％のソルビトール、必要に応じて0重量％〜40重量％のキシリトール、必要に応じて塩基性化剤または酸性化剤、必要に応じて0.01重量％〜5重量％の透過促進剤、必要に応じて0.1重量％〜10重量％のSEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)、必要に応じて0.01重量％〜5重量％の香味剤、必要に応じて0.001重量％〜4重量％のキレート化剤、および必要に応じて0.001重量％〜4重量％の少なくとも１種の抗酸化剤を含む。より好ましくは、本発明によるフィルムは、30重量％〜91重量％の１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、9重量％〜11重量％の水、0.2重量％〜45重量％のAPI、10重量％〜20重量％のグリセロール、10重量％〜20重量％のソルビトール、必要に応じて10重量％〜20重量％のキシリトール、必要に応じて0.1重量％〜3重量％の香味剤、および必要に応じて塩基性化剤または酸性化剤を含む。

あるいは、本発明によるフィルムは、25重量％〜99重量％の１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、0重量％〜20重量％の水、0.001重量％〜75重量％のAPI、0重量％〜40重量％のグリセロール、0重量％〜40重量％のソルビトール、必要に応じて0重量％〜40重量％のキシリトール、必要に応じて塩基性化剤または酸性化剤、必要に応じて0.01重量％〜5重量％の透過促進剤、必要に応じて0.1重量％〜10重量％のSEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)、必要に応じて0.01重量％〜5重量％の香味剤、必要に応じて0.001重量％〜4重量％のキレート化剤、および必要に応じて0.001重量％〜4重量％の少なくとも１種の抗酸化剤からなる。より好ましくは、本発明によるフィルムは、30重量％〜91重量％の１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、9重量％〜11重量％の水、0.2重量％〜45重量％のAPI、10重量％〜20重量％のグリセロール、10重量％〜20重量％のソルビトール、必要に応じて10重量％〜20重量％のキシリトール、必要に応じて0.1重量％〜3重量％の香味剤、および必要に応じて塩基性化剤または酸性化剤からなる。

好ましくは、本発明によるフィルムは、乾燥させる前に、200〜2000μm、より好ましくは、300〜1750μm、なお一層より好ましくは、400〜1500μm、および最も好ましくは、約1000μmの厚さを有する。

好ましくは、本発明によるフィルムは、その2つの最も大きい面の各々に、0.1〜20 cm²、より好ましくは、0.5〜15 cm²、なお一層より好ましくは、1〜10 cm²、最も好ましくは、2〜6 cm²の表面積を有する。好ましくは、フィルムの2つの最も大きい面の各々の表面積は、約3 cm²である。

所定の用途のための望ましい溶解時間に関心を有する当業者は、単に、様々な厚さおよび表面積の範囲のフィルムを調製し、得られたフィルムを試験し、溶解時間を測定することによって、適切なフィルムの厚さおよび表面積を選択することができるであろう。

本発明によるフィルムの機械的な性質は、非常に満足できるものである。特に、フィルムは、可撓性であり（即ち、壊れることなく、折り曲げたり、折りたたむことができる）、高い引張強度を有する。重要なことは、アルギン酸塩のポリマー鎖は互いに架橋しないので、本発明のフィルムはゲルではない。本発明のフィルムは生体接着性である；換言すれば、フィルムは、接着性物質として作用し得る天然の高分子材料（アルギン酸塩）を含む。フィルムは、例えば粘膜等の湿った表面に対して接着性である。特に、フィルムは、例えば口腔、口唇、舌下、歯肉（ginigival）または唇の領域、軟口蓋および硬口蓋中の粘膜等の口腔の粘膜に対して接着性である。

本発明によるフィルムは、その上に、印刷された文字または印刷された画像、例、ブランド名、商標、投薬量の表示または記号と共に提供されても良い。

治療におけるフィルムの投与および使用
一般的に、本発明のフィルムは、それに含まれる、治療有効量の医薬的な有効成分（API）を患者に送達するために、ヒト患者に投与される。

本明細書において用いられる場合、用語「治療有効量」は、治療されている障害の重篤度、期間、進行（progression）若しくは発症（onset）を低減するか若しくは改善するために、治療されている障害の進展（advancement）を抑制するために、治療されている障害と関連する症状の軽減を起こすために、再発、発生（development）、発症若しくは進行を抑制するために、または別の治療の予防若しくは治療効果（複数可）を促進若しくは改善するために十分であるAPIの量を指す。患者に投与されるAPIの正確な量は、疾患若しくは状態の種類および重篤度、並びに例えば一般的健康状態、年齢、性別、体重および薬剤への耐性等の患者の特性に依存するであろう。それはまた、治療されている障害の程度、重篤度および種類にも依存するであろう。当業者は、これらのおよび他の因子に依存する適切な投薬量を決定することができるであろう。

本明細書において用いられる場合、用語「治療する（treat）」、「治療」および「治療する（treating）」は、本発明によるフィルムを患者に投与した結果生じる、治療されている障害の進行、重篤度および／若しくは期間の低減若しくは改善、または治療される障害の1つ以上の症状（好ましくは、1つ以上の識別される症状）の改善を指す。

典型的には、本発明によるフィルムは、ヒトの患者の治療における使用のために提供される。好ましくは、本発明によるフィルムは：癌；認知症；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症；ジストニア；てんかん；ハンチントン病；多発性硬化症；パーキンソン病；痙攣；トゥレット症候群；過敏性腸疾患(IBD)；クローン病；潰瘍性大腸炎；拒食症；悪液質；癌-誘発悪心および／または嘔吐；癌-誘発悪液質；緑内障；慢性疼痛；癌-誘発疼痛；線維筋痛；神経因性疼痛；中毒；不安；双極性障害；心的外傷後ストレス障害；精神病；統合失調症；強皮症；およびI型糖尿病からなる群より選ばれる疾患または状態の治療における使用のために提供される。より好ましくは、本発明によるフィルムは：認知症；アルツハイマー病；てんかん；炎症性腸疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；慢性疼痛；癌-誘発疼痛；線維筋痛；および神経因性疼痛からなる群より選ばれる疾患または状態の治療における使用のために提供される。

本発明は、アルツハイマー病に関連した認知症の治療における使用のための本発明によるフィルムを提供する。認知症は、思考および記憶障害を含む一連の症候をいう。多くの状態は、パーキンソン病などの認知症を引き起こし得る。全ての認知症の場合のおおよそ50-70％は、アルツハイマー病によって引き起こされ、これは、思考および記憶障害だけでなく問題解決の困難さ、単純作業の完了の困難さ、場所および時間に関する混乱、および会話および読み書きの困難さによって特徴付けられる。[16]

本発明は、てんかんの治療における使用のための本発明によるフィルムを提供する。てんかんは、人口の約1％に影響を与え、そして最近の発作によって特徴付けられる慢性障害である。てんかん発作は、一次的過同期性ニューロン放電に関連する臨床兆候として定義される。いくつかの異なるタイプのてんかん発作が存在し、欠神発作(小発作としても知られる)、強直間代またはけいれん発作(以前は大発作として知られる)、無緊張発作(倒れ発作としても知られる)、間代発作、強直発作、ミオクローヌス発作、および部分発作起始を含む。いくつかの発作は、より一般化され、脳全体に影響を与える(例えば、欠神発作)が、他の発作はより限局性のままの傾向であり、発症時の脳の一部のみに影響を与える(例えば、部分発作起始)。

本発明は、炎症性腸疾患(IBS)の治療における使用のための本発明によるフィルムを提供する。IBSは、小腸および／または大腸における炎症を記載するための包括的な用語である。症状および位置に依存してIBSの亜型、例えば便秘、下痢を伴うIBSなどが存在する。疾患の曖昧な症候を考慮すると、正確な有病率は不明である。いくつかは、USにおける成人人口の7-21％がいくつかの形態のIBSを有することを示唆する[17]。いくつかの場合において、ライフスタイル、食事、および医薬の変化は、症候を緩和するのに十分である。しかし、多くにとって、IBSは生活の質に負の影響を与え得る一定の問題が残る。

本発明は、クローン病の治療における使用のための本発明によるフィルムを提供する。クローン病は、小腸の慢性炎症および上行大腸の開始として定義される。USにおける概算５０万の人々がクローン病を患い、そして有病率は未知の理由で増加している。クローン病患者は、結腸癌を発症する可能性が非常に高い。現在の療法は、経口抗炎症剤(サリチル酸誘導体、ステロイド)から抗-TNFおよび他のモノクローナル抗体までの範囲に及ぶ。いくつかの場合において、患部の外科的切除が行われる[18]。

本発明は、潰瘍性大腸炎の治療における使用のための本発明によるフィルムを提供する。クローン病におけるように、UCは慢性炎症状態であるが、大腸のである。900,000人を超えるアメリカ人が、潰瘍性大腸炎を有し、クローン病よりもはるかに蔓延している[19]。兆候、症候、および治療はクローン病と大部分は同じである。

本発明は、慢性疼痛の治療における使用のための本発明によるフィルムを提供する。疼痛緩和は、医療用大麻によって治療される現在最も一般的な状態である。コロラドにおいて、例えば、医療用マリファナ識別カードの請求の94％が疼痛の治療のためである[20]。この患者の亜型のための代替療法を構成するカンナビノイドは、疼痛の低減のためだけでなく、習慣性オピオイドへの使用／曝露の減少のために有用である。

本発明は、線維筋痛の治療における使用のための本発明によるフィルムを提供する。線維筋痛は、疼痛が疲労、筋硬直、不眠症および気分障害などの他の症候と同時に存在する複雑な疾患である。カンナビノイド治療は、カンナビノイドが疾患の個々の症候のいくつかの治療に関与しているので、線維筋痛のための多角的治療を可能にするかもしれないと考えられる。

本発明は、神経因性疼痛の治療における使用のための本発明によるフィルムを提供する。神経因性疼痛は、体性感覚神経系に影響を与える損傷または疾患によって引き起こされる疼痛である。それは、通常非-疼痛性刺激(アロディニア)からの感覚異常または疼痛と呼ばれる知覚異常に関連し得る。それは、連続的および／または一時的(発作性)成分を有し得る。後者は、刺すまたは電気的衝撃と似ている。共通の性質は、燃焼または冷感、「ピリピリする」感覚、無感覚およびかゆみを含む。欧州の人口の7％〜8％までが罹患しており、そして5％の人々において状態は重篤であり得る[21]。

典型的には、治療される患者は成人である。あるいは、治療される患者は子供であり得る。治療される患者は年配の患者であり得る。治療される患者は化学療法を受けていてもよく、そして従って化学療法-誘発悪心および／または嘔吐、または癌-関連疼痛を患い得る。

典型的には、フィルムは患者の口腔に投与される。好ましくは、フィルムは、頬または口唇または舌下領域の口腔粘膜、または軟口蓋に適用される。典型的には、フィルムは、患者自身によって適用される。あるいは、フィルムは、別の人、例えば、医師、看護婦、介護人、ソーシャルワーカー、患者の同僚または患者の家族によって患者に投与される。

フィルムは、生体接着性であり、適用した際に口腔の表面に接着する。適用した後に、アルギン酸塩のフィルムは溶解し始め、医薬的な有効成分を放出する。典型的には、フィルムは、口腔の粘膜に適用した後、0.1〜60分以上の時間で完全に溶解する。好ましくは、フィルムは、口腔の粘膜に適用した後、0.5〜30分、より好ましくは、1〜20分、さらにより好ましくは、3〜10分、最も好ましくは、3〜5分の時間で完全に溶解する。

いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、フィルムは、口腔内で溶解するので、同時に放出される医薬的な有効成分は：（a）口腔粘膜を通って、血流中に直接吸収されること（「口腔粘膜経路」）によって；および（b）胃への嚥下、その後、腸の上皮を通って、血流中に吸収されることによって、の2つの異なる経路の一方または両方によって、血流中に入る場合があると考えられる。典型的には、患者におけるAPIのピーク血漿濃度は、フィルムの口腔粘膜への接着から120分以内、好ましくは接着から60分以内、より好ましくは45分以内、さらにより好ましくは接着から30分または20分以内、および最も好ましくは接着から10分以内に達成され得る。

典型的には、1枚のフィルムは、所定の時間で、患者に、一般的には、口腔の粘膜に適用される。しかしながら、幾つかの場合においては、個別の患者に正確な用量を達成するために、2枚のフィルムを同時に適用することが望ましい場合がある。幾つかの場合においては、個別の患者に正確な用量を達成するために、2枚超、例えば、3、4、5、6、7、8、9、10枚以上のフィルムを同時に適用することが望ましい場合がある。典型的には、患者に与えられる単回投与は、1〜20 mgのAPI、好ましくは2〜15 mgのAPIを含む。

従って、本発明はまた、ヒトの患者における状態の治療方法を提供し、ここで、当該方法は、本発明による少なくとも１種のフィルムをヒトの患者の口腔に投与することを含み、必要に応じてここで、治療される状態は：癌；認知症；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症；ジストニア；てんかん；ハンチントン病；多発性硬化症；パーキンソン病；痙攣；トゥレット症候群；過敏性腸疾患(IBD)；クローン病；潰瘍性大腸炎；拒食症；悪液質；癌-誘発悪心および／または嘔吐；癌-誘発悪液質；緑内障；慢性疼痛；癌-誘発疼痛；線維筋痛；神経因性疼痛；中毒；不安；双極性障害；心的外傷後ストレス障害；精神病；統合失調症；強皮症；およびI型糖尿病からなる群より選ばれる。

本発明はまた、ヒトの患者における状態の治療のための医薬の製造のための本発明によるフィルムの使用を提供し、必要に応じてここで、治療される状態は：癌；認知症；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症；ジストニア；てんかん；ハンチントン病；多発性硬化症；パーキンソン病；痙攣；トゥレット症候群；過敏性腸疾患(IBD)；クローン病；潰瘍性大腸炎；拒食症；悪液質；癌-誘発悪心および／または嘔吐；癌-誘発悪液質；緑内障；慢性疼痛；癌-誘発疼痛；線維筋痛；神経因性疼痛；中毒；不安；双極性障害；心的外傷後ストレス障害；精神病；統合失調症；強皮症；およびI型糖尿病からなる群より選ばれる。

本発明はまた、1枚以上の本発明によるフィルム、および包装（パッケージ）を含む製品を提供する。フィルムの各々は、個別に、小袋の中に包装されても良く、または複数枚のフィルムが同じ小袋の中に一緒に包装されても良い。任意選択で、前記小袋は、PETで裏打ちされたアルミニウムから作られている。該製品はさらに、フィルムの使用説明書を含んでも良い。これらの説明書は、患者による、フィルムの使用についての推奨される頻度またはタイミング、その小袋または包装から取り出したフィルムの使用方法、粘膜へのフィルムの接着方法、および粘膜にフィルムを接着させるための口腔内での場所についての情報を含んでいても良い。

任意のフィルムまたは本発明のフィルムはまた、本発明のフィルムおよび／または他の薬剤若しくは医薬組成物が有用性を有し得る疾患または状態の治療において、１種以上の他の薬剤または医薬組成物との組み合わせで使用されても良い。

１種以上の他の薬剤または医薬組成物は、任意の1つ以上の以下の経路：経口、全身（例、経皮、鼻腔内、経粘膜、または坐薬により）、または非経口（例、筋肉内、静脈内または皮下）によって、患者に投与されても良い。１種以上の他の薬剤の組成物または医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、経皮パッチ、生体接着性フィルム、または任意の他の適切な組成物の形態をとり得る。製剤の選択は、例えば薬剤投与の様式（例、口腔投与用としては、錠剤、丸薬またはカプセルの形態での製剤が好ましい）および薬剤物質の生体利用効率等の様々な要因に依存する。

フィルムの製造
本発明によるフィルムは、フィルムの構成成分を添加および混合することによりフィルム形成溶液を調製し、固体の表面上にこの溶液を拡げ、フィルムを形成するために表面上で溶液を乾燥させることによって、製造し得る。固体の表面上に溶液または組成物を拡げるために、溶液または組成物は、単に表面上に注ぐかおよび／または、例、ドローダウンブレードまたは類似の装置の使用によって、表面上に均等に拡げても良い。

典型的な方法は、以下のプロセス工程を含む：
(a)必要に応じて、少なくとも１種の抗酸化剤を水中、または混合水性／有機溶媒中、または１種以上の有機溶媒中に混合する工程；
(b)APIを水中、または混合水性／有機溶媒中、または続いて水を加える１種以上の有機溶媒中、または工程(a)で得られた溶液中に混合し、必要に応じてここで、APIの添加前または後のいずれかに、適切な酸または塩基、典型的には希釈した水性の酸またはアルカリ、より典型的には希釈した水性のアルカリの添加によって溶液のpHを所望のレベルに調整し、および好ましくはここで、溶液のpHを3.0〜13.5、より好ましくは8.0〜13.5、およびなおより好ましくは10.0〜13.0に調整する工程；
(c)必要に応じて、エマルジョンが達成されるまで、例えば、超音波処理ロッドを用いて溶液を超音波処理する工程；
(d)必要に応じて、１種以上の賦形剤、香味剤、緩衝成分、透過促進剤、SEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)、キレート化剤、抗酸化剤、および／または抗菌剤を添加する工程；
(e)例えば、約30分間または塊がない分散液が達成されるまで混合することによって、適切な条件下で１価のカチオンのアルギン酸塩を加え、粘性のあるキャストの形成をもたらし、必要に応じてここで、混合プロセスの間に溶液にさらなる酸または塩基を加え、溶液のpHを所望のレベルに維持する工程；
(f)必要に応じて、１種以上のさらなる賦形剤、香味剤、緩衝成分、透過促進剤、SEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)、キレート化剤、抗酸化剤および／または抗菌剤を加える工程；
(g)必要に応じて、典型的には、5〜14時間、キャストを放置して脱気する工程；
(h)キャストを表面上、例えばプレート上、好ましくはガラスプレート上に注ぎ、そして、典型的には塗布器によって、キャストを所望の厚さ、例えば、約1 mmに拡げる工程；
(i)フィルムの残存水分量が0〜20重量％、好ましくは5〜15重量％、およびより好ましくは8〜10重量％であるまで、典型的には30〜70℃、および好ましくは40〜60℃の温度で、キャスト層を乾燥し、そして固体フィルムを形成する工程；および
(j)必要に応じて、固体フィルムを所望のサイズの一片に切断し、さらに必要に応じてこれらの一片を小袋に入れ、好ましくはここで、小袋をPET-裏打ちしたアルミニウムから製造し、小袋を封止し、そしてさらに必要に応じてそれらにラベルを貼る工程。

本発明によるフィルムの別の製造方法は、以下のプロセス工程を含む：
(a)塊がない分散液が達成されるまで、１価のカチオンのアルギン酸塩を水中に混合し、そして必要に応じて、アルギン酸塩の添加前または後のいずれかに、１種以上の賦形剤、香味剤、緩衝成分、透過促進剤、SEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)、キレート化剤、抗酸化剤および／または抗菌剤を水溶液に加える工程；
(b)別個に、水中、混合水性／有機溶媒中または１種以上の有機溶媒中にAPIを溶解し、必要に応じてここで、少なくとも１種の抗酸化剤を溶媒にあらかじめ溶解し、必要に応じてここで、APIの添加前または後のいずれかに、適切な酸または塩基、典型的には希釈した水性の酸またはアルカリ、より典型的には希釈した水性のアルカリの添加によって溶液のpHを所望のレベルに調整し、および好ましくはここで、溶液のpHを3.0〜13.5、より好ましくは8.0〜13.5、およびなおより好ましくは10.0〜13.0に調整する工程；
(c)適切な条件下、例えば、約20分間または塊がない分散液が達成されるまで混合することによって、工程(a)で得られた溶液を工程(b)で得られた溶液に加え、粘性のあるキャストの形成をもたらす工程；
(d)必要に応じて、１種以上のさらなる賦形剤、香味剤 緩衝成分、透過促進剤、SEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)、キレート化剤、抗酸化剤および／または抗菌剤を加える工程；
(e)必要に応じて、典型的には、5〜14時間、キャストを放置して脱気する工程；
(f)キャストを表面上、例えばプレート上、好ましくはガラスプレート上に注ぎ、そして、典型的には塗布器によって、キャストを所望の厚さ、例えば、約1 mmに拡げる工程；
(g)フィルムの残存水分量が0〜20重量％、好ましくは5〜15重量％、およびより好ましくは8〜10重量％であるまで、典型的には30〜70℃、および好ましくは40〜60℃の温度で、キャスト層を乾燥する工程；および
(h)必要に応じて、固体フィルムを所望のサイズの一片に切断し、さらに必要に応じてこれらの一片を小袋に入れ、好ましくはここで、小袋をPET-裏打ちしたアルミニウムから製造し、小袋を封止し、そしてさらに必要に応じてそれらにラベルを貼る工程。

典型的には、本発明によるフィルムの製造方法の工程(b)において、APIは、水または水中に抗酸化剤を混合することによって得られる溶液に溶解される。この場合において、塩基、好ましくは水性アルカリ、より好ましくは希釈した水性アルカリ、および最も好ましくは希釈した水酸化ナトリウムの添加によって溶液のpHをアルカリ性に予備調節または続いて調節するかのいずれかが好ましい。いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、アルカリ性pHの使用はカンナビノイドの水溶液中の溶解性を増加させ、これはカンナビノイドのフィルム全体にわたる均一な分散が達成されるフィルムの調製を支援すると考えられる。

あるいは、本発明によるフィルムの製造方法の工程(b)において、APIは、混合水性／有機溶媒にまたは抗酸化剤を混合水性／有機溶媒中に抗酸化剤を混合することによって得られる溶液に溶解される。この場合において、使用される有機溶媒は、例えば、エタノール、アセトン、ベンジルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、ジメチルイソソルビド、炭酸プロピレン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、脂肪酸エステル、および大豆油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヤシ油、菜種油、トウモロコシ油、他の植物油などの油を含む任意の適切な非毒性溶媒であり得る。混合水性／有機溶媒系はまた、２種、３種、４種以上の有機溶媒を含み得る。好ましくは、有機溶媒は、エタノール、ジメチルスルホキシドおよび大豆油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヤシ油、菜種油、トウモロコシ油、他の植物油などの油から選ばれる。最も好ましくは、混合水性／有機溶媒系は、エタノールおよび油、例えば、オリーブ油の両方を含む。あるいは、混合水性／有機溶媒系は、ジメチルスルホキシドおよび油、例えば、オリーブ油の両方を含む。混合水性／有機溶媒系において、水性：非水性溶媒の比は、1:10,000〜10,000:1、好ましくは1:100〜100:1、より好ましくは1:10〜100:1、さらにより好ましくは1:1〜100:1、なおもより好ましくは2:1〜100:1、なおより好ましくは5:1〜50:1、および最も好ましくは4:1〜20:1であり得る。

あるいは、本発明によるフィルムの製造方法の工程(b)において、APIは、１種以上の有機溶媒にまたは１種以上の有機溶媒中に抗酸化剤を混合することによって得られる溶液に溶解される。この場合において、水は、APIの有機溶媒への添加後、APIおよび必要に応じて抗酸化剤を含む有機溶液に添加される。使用される各有機溶媒は、上記段落において列挙したものなどの任意の適切な非毒性溶媒であり得る。典型的には、APIは、単一の有機溶媒、好ましくはエタノール、ジメチルスルホキシドまたは大豆油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヤシ油、菜種油、トウモロコシ油、他の植物油などの油に溶解される。あるいは、APIは、２種、３種、４種以上の有機溶媒の混合物、好ましくはエタノールおよび油、例えば、オリーブ油を含む混合物またはジメチルスルホキシドおよび油、例えば、オリーブ油を含む混合物に溶解される。

典型的には、溶液は、前述の工程で得られた溶液が水性溶媒および有機溶媒の両方を含む場合、上記の第１の方法の工程(c)において超音波処理される。

典型的には、本発明によるフィルムの製造方法において、抗酸化剤がフィルム中に存在する場合、抗酸化剤はAPIの添加前に水溶液に溶解される。

任意の上記方法の別の変形例において、粘性のあるキャストが表面上に注がれた後、それは、まず約2 mmのスリット高の塗布器によって、約2 mmの厚さに拡げられ、そして次いで、約1 mmのスリット高の塗布器によって、約1 mmの厚さに続いて拡げられる。

フィルムがエマルジョンベースのフィルムとして処方される場合、特に好ましい本発明によるフィルムの別の製造方法は、以下のプロセス工程を含む：
(a)APIを油相中に混合する工程；
(b)界面活性剤および共溶媒をあらかじめ混合し、次いで混合下、これを工程(a)で得られた溶液に加える工程；
(c)必要に応じて、１種以上の賦形剤、香味剤、緩衝成分、透過促進剤、キレート化剤、抗酸化剤および／または抗菌剤を水に添加する工程；
(d)攪拌下、好ましくは連続攪拌下、水、または工程(c)で得られた溶液を工程(b)で得られた溶液に加え、そしてより好ましくはここで、水または工程(c)で得られた溶液を滴下する工程；
(e)必要に応じて、工程(d)で得られた溶液を一晩保存し、そして続いてその物理的安定性を評価する工程；
(f)塊がない分散液が達成されるまで、１価のカチオンのアルギン酸塩を溶液中に混合し、そして必要に応じてさらなる水を加え、形成したキャストの粘度を調節する工程；
(g)キャストを表面上、例えばプレート上、好ましくはガラスプレート上に注ぎ、そして、典型的には塗布器によって、キャストを所望の厚さ、例えば、約1 mm、または工程(f)においてさらなる水を添加した場合約1.2 mmに拡げる工程；
(h)フィルムの残存水分量が0〜20重量％、好ましくは5〜15重量％、およびより好ましくは9〜11重量％であるまで、典型的には30〜70℃、および好ましくは30〜50℃の温度で、キャスト層を乾燥する工程；および
(i)必要に応じて、固体フィルムを所望のサイズの一片に切断し、さらに必要に応じてこれらの一片を小袋に入れ、好ましくはここで、小袋をPET-裏打ちしたアルミニウムから製造し、小袋を封止し、そしてさらに必要に応じてそれらにラベルを貼る工程。

フィルムが非-エマルジョンベースのフィルムとして処方される場合、特に好ましい本発明によるフィルムの別の製造方法は、以下のプロセス工程を含む：
(a)APIを可溶化剤中に混合する工程；
(b)好ましくは高せん断混合下、得られた溶液を水に加える工程；
(c)必要に応じて、１種以上の賦形剤、香味剤、緩衝成分、透過促進剤、キレート化剤、抗酸化剤および／または抗菌剤を加える工程；
(d)塊がない分散液が達成されるまで、１価のカチオンのアルギン酸塩を溶液中に混合し、そして必要に応じてさらなる水を加え、形成したキャストの粘度を調節する工程；
(e)キャストを表面上、例えばプレート上、好ましくはガラスプレート上に注ぎ、そして、典型的には塗布器によって、キャストを所望の厚さ、例えば、約1 mmに拡げる工程；
(f)フィルムの残存水分量が0〜20重量％、好ましくは5〜15重量％、およびより好ましくは9〜11重量％であるまで、典型的には30〜70℃、および好ましくは50〜70℃の温度で、キャスト層を乾燥する工程；および
(g)必要に応じて、固体フィルムを所望のサイズの一片に切断し、さらに必要に応じてこれらの一片を小袋に入れ、好ましくはここで、小袋をPET-裏打ちしたアルミニウムから製造し、小袋を封止し、そしてさらに必要に応じてそれらにラベルを貼る工程。

典型的には、アルギン酸塩（複数可）が、API含有水溶液に添加される。代替的には、APIおよびアルギン酸塩（複数可）は共に、溶液中に一緒に溶解される。代替的には、アルギン酸塩溶液中でのAPIの乳化液または懸濁液を得るために、APIをアルギン酸塩溶液に添加しても良い。代替的には、本発明のフィルム形成組成物は、溶解されたおよび溶解していない有効成分の両方を含んでも良い。例えば、フィルム形成組成物は、アルギン酸塩溶液中に溶解された有効成分と、溶液中に懸濁された有効成分との組み合わせを含んでも良い。

乾燥する前または後に、例えば、乾燥若しくは湿ったフィルム上へのエアロゾルスプレーとして、追加的なAPIをフィルムの表面に塗布しても良い。有効成分はまた、フィルムの表面上に粉末として適用しても良い。そのような方法で、香味剤を追加的に適用しても良い。

本明細書で引用された刊行物、特許出願および他の特許文献は、全体が参考として援用される。本明細書では、単数形の用語に対する任意の言及はまた、その複数形を包含する。用語「含む（comprising）」、「含む（comprise）」または「含む（comprises）」が使用される場合、前記用語は、それぞれ「からなる（consisting of）」、「からなる（consist of）」若しくは「からなる（consists of）」、またはそれぞれ「本質的にそれからなる（consisting essentially of）」、「本質的にそれからなる（consist essentially of）」若しくは「本質的にそれからなる（consists essentially of）」によって置換しても良い。数値範囲または単一の数値への任意の言及はまた、その範囲または単一の値についての値を含む。式(I)〜(XLVI)の化合物への任意の言及はまた、特に断りのない限り、それらの生理的に許容される塩を包含する。アルギン酸塩への任意の言及は、特に断りのない限り、任意のそれらの生理的に許容される塩を包含する。特に断りのない限り、任意の％の値は、問題になっている、成分（component）または成分（components）の相対的な重量に基づいている。

実施例
以下は、本発明を説明する実施例である。しかし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを全く意図しない。

実施例1：カンナビジオールを含むフィルムの調製
４つの基本的なフィルム製剤プロトコルを開発した。第１のフィルム製剤プロトコル(方法A)は、pH調整なしで、水溶液中にフィルム成分を混合することによってカンナビジオールを含むフィルムを製造した。第２のフィルム製剤プロトコル(方法B)は、コーティングおよび乾燥前のフィルム製剤のpHを約12.5-13に調整して、アルカリ性水溶液中にフィルム成分を混合することによってカンナビジオールを含むフィルムを製造した。第３および第４のフィルム製剤プロトコル(方法CおよびD)は、pH調整なしで、それぞれ水／DMSOまたは水／油混合物中にフィルム成分を混合することによってカンナビジオールを含むフィルムを製造した。

APIとしてカンナビジオールを5 mg／用量で含むバッチ処方を以下の表１に示す。計算は2000用量／バッチ(用量サイズ= 6 cm²)の収量に基づく。

バッチ処方Aのフィルムを以下の方法(方法A)に従って調製した：
・カンナビジオールを精製水に加え、そして10分間混合した。
・混合下、アルギン酸ナトリウム、グリセロール、ソルビトールおよびペパーミント油を溶液に加え、そして混合を少なくとも15分間続けた。
・キャストを脱気のために一晩放置した。
・キャストをガラスプレート上に注ぎ、そして塗布器によって1 mmの厚さに拡げた。
・8〜10重量％の残存水分量が達成されるまで、約60℃まで加熱した乾燥キャビネット中でキャスト層を乾燥し、そして固体フィルムを形成した。
・固体フィルムをナイフで20 x 30 mmである一片に切断した。
・得られたフィルムをPET-裏打ちしたアルミニウム小袋に個々に入れ、ヒートシーラーで封止し、そしてラベルを貼った。

バッチ処方Bのフィルムを以下の方法(方法B)に従って調製した：
・精製水を混合容器に加え、そして4 M水酸化ナトリウムの添加によってpHを12.5〜13に調整した。
・カンナビジオールをアルカリ性溶液に加え、そして透明溶液が得られるまで混合した。
・塊がない分散液が達成されるまで、混合下、アルギン酸ナトリウムを混合物に加えた。混合プロセスの間ずっと、さらなる4 M水酸化ナトリウムの添加によってpHを12.5〜13に継続的に維持した。
・混合下、グリセロール、ソルビトール、およびペパーミント油を溶液に加え、そして混合を少なくとも15分間継続した。
・キャストを脱気のために一晩放置した。
・キャストをガラスプレート上に注ぎ、そして塗布器によって1 mmの厚さに拡げた。
・8〜10重量％の残存水分量が達成されるまで、約60℃まで加熱した乾燥キャビネット中でキャスト層を乾燥し、そして固体フィルムを形成した。
・固体フィルムをナイフで20 x 30 mmである一片に切断した。
・得られたフィルムをPET-裏打ちしたアルミニウム小袋に個々に入れ、ヒートシーラーで封止し、そしてラベルを貼った。

バッチ処方Cのフィルムを以下の方法(方法C)に従って調製した：
・塊がない分散液が達成されるまで、混合下、アルギン酸ナトリウムを精製水に溶解した。
・次いで、混合下、グリセロールおよびソルビトールをこの溶液に加えた。
・別個に、混合下、カンナビジオールをDMSOに溶解した。
・混合下、カンナビジオール／DMSO溶液をアルギン酸塩を含む水溶液に加えた。
・混合下、ペパーミント油を溶液に加え、そして混合を少なくとも15分間または滑らかな均一溶液が得られるまで継続した。
・キャストを脱気のために一晩放置した。
・キャストをガラスプレート上に注ぎ、そして塗布器によって1 mmの厚さに拡げた。
・8〜10重量％の残存水分量が達成されるまで、約60℃まで加熱した乾燥キャビネット中でキャスト層を乾燥し、そして固体フィルムを形成した。
・固体フィルムをナイフで20 x 30 mmである一片に切断した。
・得られたフィルムをPET-裏打ちしたアルミニウム小袋に個々に入れ、ヒートシーラーで封止し、そしてラベルを貼った。

バッチ処方Dのフィルムを以下の方法(方法D)に従って調製した：
・混合下、カンナビジオールをオリーブ油に溶解し、透明溶液を得た。
・このカンナビジオール／油溶液を精製水に加えた。
・エマルジョンが生成するまで、超音波処理ロッドを用いて油／水混合物を超音波処理した。
・塊がなく、滑らかな溶液／エマルジョンが達成されるまで、混合下、アルギン酸ナトリウムを溶液／エマルジョンに加えた。
・混合下、ペパーミント油を溶液に加え、そして混合を少なくとも15分間または滑らかな均一溶液が得られるまで継続した。
・キャストを脱気のために一晩放置した。
・キャストをガラスプレート上に注ぎ、そして塗布器によって1 mmの厚さに拡げた。
・8〜10重量％の残存水分量が達成されるまで、約60℃まで加熱した乾燥キャビネット中でキャスト層を乾燥し、そして固体フィルムを形成した。
・固体フィルムをナイフで20 x 30 mmである一片に切断した。
・得られたフィルムをPET-裏打ちしたアルミニウム小袋に個々に入れ、ヒートシーラーで封止し、そしてラベルを貼った。

実施例2：カンナビジオールを含むフィルムの物理的評価
製造後、カンナビジオールを含むフィルムの各バッチを以下の基準に関して評価し得る：
特性 基準
1. キャストの質感： 塊がなく、均一で粘性のあるキャスト（目視検査）
コーティング前に気泡なし（目視検査）
2. 残留水分^＊： ８〜１０％（プロセス制御において）
3. フィルムの外観： −半透明、透明および色が均一（目視検査）
−滑らかで平坦な表面構造（目視検査）
−柔軟で可撓性（目視検査）
4. 用量重量の均一性： フィルムバッチ内でランダムに選ばれた用量の重量
5. カンナビジオール含有量^＊＊： ±１０重量％内の標的用量強度（RP-HPLC分析）
^＊残留水分：実時間重量測定と組み合わせたIR-誘起水蒸発を用いた。開始からさらなる変化なしまでの重量変化の百分率を残留水分の測定として観察した。
^＊＊カンナビジオール含有量および均一性：220 nmでの検出を用いる逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)分離を用いた。カンナビジオールの量／用量をカンナビジオール標準曲線を用いて計算した[22]。

方法Aを用いて製造したカンナビジオールを含むフィルムはカンナビジオールの結晶を含み、これは望ましくなかったことに留意した。方法B、CおよびDを用いて製造したフィルムはより高い品質であった。これは、アルカリ性溶液および／または混合水性／有機溶媒系の使用がカンナビジオールを含むフィルムの最適な調製に要求されることを示唆する。

実施例3：さらなるカンナビジオールを含むアルギン酸塩フィルムの調製
さらなる開発研究を、カンナビジオールを含むアルギン酸塩フィルムの製造について続いて行い、前臨床試験のための実験室規模に対する試作の開発のためおよびフルスケールの製造プロトコルまでのスケールアップの基礎として種々の処方条件を探索した。

以下の表2に示す初期バッチ処方をこれらの調査の開始点として用いた。

用量の寸法を、取り扱いが容易であり、そして口腔粘膜に適用し易いと考えられたサイズである1.5 x 2.0 cm (3 cm²)に設定した。

この研究におけるCBD頬フィルムの標的用量強度を、可能な限り高く、すなわち10-15 mg／用量に設定し、ここで所望の薬物製品は物理的および化学的に安定である(フィルム中に結晶なし、および油の放出なし)。しかし、初期実験を5 mg／用量のより低い用量強度で行った。

使用のために選択したアルギン酸塩は、粘膜接着の可能性を最大限にするために、Protanal 5/60であった。Protanal 5/60は、一般的に、約20,000 g/mol〜約90,000 g/molの範囲内の平均分子量を有する。Protanal 5/60は、65〜75％の平均グルロン酸含有量および25〜35％の平均マンヌロン酸含有量を有する。このアルギン酸ナトリウムはさらに、スピンドルNo. 2を有するBrookfield粘度計の使用によって20℃の温度および20 rpmのせん断速度で10％水溶液中で測定して、300-700 mPasの粘度を有する。

0.0126 mg/mLの水溶性および6.33のlog P値を有するカンナビジオール(CBD)は、水溶性に乏しくすなわち親油性薬物であると考えられる。しかし、CBDは9.13のpK_a値を有し、これは、それがより高いpH、すなわちpH 12超で300 mg/mLまでの濃度で可溶性であることを示す。従って、より高いpHでCBDフィルムを処方することが可能であるが、脂質ベースのCBDフィルム製剤を調査することがより望ましいと考えられた。

脂質ベースのCBDフィルムは、エマルジョンまたは油(非-エマルジョン)-ベースの製剤であり得る。この点に関し、ミクロンサイズ、すなわち自己ミクロ乳化薬物送達システム(SMEDDS)、またはナノメートルサイズ、すなわち自己ナノ乳化薬物送達システム(SNEDDS)のいずれかであり得る自己乳化薬物送達システムまたは製剤(SEDDS)をエマルジョンベースのCBDフィルムのために用いた。本研究において、エマルジョンベースのCBD製剤は、薬物を含む脂質混合物が水で希釈した際に自発的にエマルジョンまたはマイクロエマルジョンを形成するかどうかに依存して、SEDDSまたはSMEDDSと考えられた。一般に、SEDDSおよびSMEDDSは、脂質、界面活性剤および共溶媒(共界面活性剤としても知られる)と溶解した薬物との混合物であり、これらは、自発的にまたは穏やかな攪拌で水中に分散し、マイクロエマルジョン(油滴サイズ＜250 nm)、ファインエマルジョン(250-1000 nm)または正規のエマルジョン(油滴サイズ＞1000 nm)を形成する。

エタノール、プロピレングリコールなどの単鎖アルコールをしばしば共溶媒として製剤に加え、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンにおいて薬物負荷を増加させ、ゲル相形成を減少させ、および小滴のサイズを減少させる。さらに、より高いHLB値(10-15)を有する界面活性剤は、より微細な小滴サイズを有する安定なエマルジョンを得ると考えられた。この点に関し、非イオン性界面活性剤を、イオン性界面活性剤と比較してヒト細胞に対するそれらのより低い毒性のために選択した。cremophor EL、Tween 80、Tween 20、labrasolまたはそれらの組み合わせなどの非イオン性界面活性剤を界面活性剤として製剤に用いた。

以下の表３に示す種々の油、界面活性剤および共溶媒中のCBDの溶解性を、異なる添加工程で、油、界面活性剤および共溶媒のそれぞれ1 g中に公知の量の薬物を加えることによって決定した。そのために、溶液の飽和が達成されるまで50 mg CBDを各工程において加えた。混合物を室温で磁気攪拌し続けた。最初の５時間の間、バイアルを３０分ごとに検査したが、物質は完全に溶解しなかった。次いで、バイアルを室温で一晩攪拌した。次の日、試験溶液を検査し、そして溶液が不透明、すなわち既に飽和状態であったことを見い出した。実験を停止し、そして各溶液の飽和状態前に加えた薬物の合計量を計算した。計算値は、図1に示すように、異なる溶媒中のCBDのおおよその溶解度(g/g)を示す。

より高い用量強度でのCBD製剤が要求されるので、より多くの薬物を自己乳化混合物に溶解し、そしてフィルム中のその含有量を増加させるために、より高い油含有量が望ましくあり得る。しかし、エマルジョン安定性およびフィルム柔軟性に対する可能性のある悪影響のため、どのくらいの油を用い得るかに対して課される制約がある。従って、最大薬物溶解性を示す溶媒、すなわち油相としてのcapryol PGMC(カプリル酸のプロピレングリコールモノ-およびジ-エステルからなる)および共溶媒としてのトランスクトール(高度に精製されたジエチレングリコールモノエチルエーテル)を、エマルジョンベースの製剤のために選択した。ポリオキシエチレンひまし油誘導体Cremophor EL(13.9)およびTween 80などのより高いHLB値を示す界面活性剤を、エマルジョンベースの製剤のために選択した。

共溶媒としてのトランスクトールの使用は、界面張力および粘度の低減によるなどの複数の機構によるエマルジョン／マイクロエマルジョンの形成に寄与し、共溶媒分子はそれ自体界面活性剤の尾部の中間に位置し、そしてそれゆえ界面フィルムの可撓性および流動性を増加させると考えられる。

エマルジョンベースのCBDフィルムのためのエマルジョンの調製
従って、Capryol PGMC(油)、Cremophor ELおよびTween 80(界面活性剤)およびトランスクトール(共溶媒)を用いてCBDを溶解するためのマイクロエマルジョンを調製した(以下の表4を参照)。さらに、異なる濃度の油ならびに共溶媒に対する界面活性剤の質量比(S_mix比)を含むプラセボ製剤もまた調製し、アルギン酸塩フィルムにおけるエマルジョンの安定性を評価した。さらに、キャストの粘度およびフィルムの柔軟性もまた、選択基準として考慮し、そして薬物組み込みのために使用したのと同じ組成を有するプラセボフィルムについて試験した。

非-エマルジョンベースのCBDフィルムのためのビヒクルの調製
上記溶解性実験に基づいて、最大CBD溶解性を示すビヒクルを非-エマルジョンベースのCBD製剤のために考慮した。DMSO、トランスクトールおよびトリアセチンをこの目的のために選択した。以下の表5に示すように、プラセボ製剤をこれらのビヒクルを用いて調製し、フィルムの外観、質感および柔軟性について決定した。

物理的評価基準
製造後、カンナビジオールを含むフィルムのバッチのそれぞれを以下の基準に関して評価し得る：
特性 基準
1. キャストの質感： 塊がなく、均一で粘性のあるキャスト（目視検査）
コーティング前に気泡なし（目視検査）
2. 残留水分^＊： ９〜１１％（プロセス制御において）
3. フィルムの外観^＊＊： −半透明および色が均一（目視検査）
−滑らかで平坦な表面構造（目視検査）
−柔軟で可撓性（目視検査）
4. 用量重量の均一性： フィルムバッチ内でランダムに選ばれた用量の重量
5. カンナビジオール含有量^＊＊＊： ±１２重量％内の標的用量強度（RP-HPLC分析）
6. 物理的安定性： −油を放出（目視検査）
−結晶のないフィルム（光学顕微鏡法研究）
^＊残留水分：実時間重量測定と組み合わせたIR-誘起水蒸発を用いた。開始からさらなる変化なしまでの重量変化の百分率を残留水分の測定として観察した。
^＊＊いくつかのフィルムバッチを検査し、そして光学顕微鏡下、表面構造に関して分析した。
^＊＊＊カンナビジオール含有量および均一性：210 nmでの検出を用いる逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)分離を用いた。カンナビジオールの量／用量をカンナビジオール標準曲線を用いて計算した[22]。

製剤の調製のためのプロトコル
以下の表6に示す製剤をこの研究において評価した。非-エマルジョンベースの製剤のための異なるタイプのビヒクルならびにエマルジョンベースのCBD製剤に影響を与える因子を用いることによって、製剤を調製した。

エマルジョンベースのCBDフィルムの製造
エマルジョンベースのCBDフィルムの5 mg用量強度についてのバッチ処方を上記表4に列挙する。これについて、自己乳化混合物は、中鎖トリグリセリド、油相としてcapryol PGMC、界面活性剤としてCremophor ELおよび共溶媒としてトランスクトールからなる。共溶媒に対する界面活性剤の質量比(S_mix比)を1:1重量で一定に維持した。CBDマイクロエマルジョンの調製のため、CBDを3％ w/wの油相(capryol PGMC)中に可溶化し、そして連続攪拌下、界面活性剤および共溶媒を加えた。最後に、脂質混合物にmilliQ水を滴下した。これらのエマルジョンを一晩保存し、そしてその後、物理的安定性(すなわち、合体または相分離の存在)の目視評価に供した。

5 mg用量強度で物理的に安定であった(油の放出なし)フィルムを、増加した用量強度、すなわち10 mg／用量でさらに処方した。この場合において、上記表6で述べた異なる因子の効果を考慮して、より高い用量強度(10 mg／用量)で物理的に安定なCBDフィルムを得た。

エマルジョンベースのCBD製剤は、プレキャスト溶液中にアルギン酸塩を混合する場合、粘性のあるキャストを生じるので、より粘性のないキャストを達成するためにキャストのさらなる希釈が要求された。このため、追加の10 mLのmilliQ水を最終キャストに加え、標準のAPI用量計算と比較してフィルムあたりより低いCBD用量を生じた。これを補うために、エマルジョンベースのキャストを1.2 mm厚さ(1 mm厚さとは対照的に)でコーティングし、要求される用量強度を得た。

非-エマルジョンベースのCBDフィルムの製造
CBDのための可溶化剤としてビヒクルを利用する非-エマルジョンベースのCBDフィルムもまた調製し、より高い用量強度(10 mg／用量)でのCBDフィルムの柔軟性、引張強度などの基本的特性を評価し、ならびにアルギン酸塩ベースのCBDフィルムの非常に粘性のあるキャストを得ることを回避した。使用した可溶化剤は、有機溶媒、グリコールまたは油であった。これらのフィルムを、以下のプロトコルを用いて調製した：
・CBDをビヒクルに加え、そして磁気攪拌下、1時間攪拌し、透明な溶液を得る(溶液1)。
・グリセロール、ソルビトールおよびキシリトールを水に加え、そして混合した(溶液2)。
・溶液1および2を、Ultra-Turrax（登録商標）チューブ駆動を用いて5分間一緒に混合した。
・約20分間または塊がない分散液が達成されるまで、混合下(小さなフードプロセッサー中)、アルギン酸ナトリウムをプレキャスト溶液に加え、粘性のあるキャストを生じた。
・キャストを、塗布器によって1.2 mmの厚さでガラスプレート上に直ちにコーティングした。
・9〜11％の水分量が達成されるまで、約50℃まで加熱した乾燥キャビネット中でキャスト層を乾燥し、そして固体フィルムを形成した。
・固体フィルムをナイフで1.5 x 2.0 cmの寸法を有する矩形に切断した。
・得られたフィルムをアルミニウム小袋に個々に入れ、ヒートシーラーで封止し、そしてラベルを貼った。

これらの製剤において使用した特定の可溶化剤を上記表6に示す。

エマルジョンベースのCBDフィルムの特性
CBDを油相中に完全に溶解した。塊がなく均質な(白っぽい)粘性のあるキャストを、それぞれの個々のバッチ処方／プロトコルを用いて調製することができた。粘度は、マイクロエマルジョン成分、すなわち油相、界面活性剤または共溶媒の含有量が増加すると増加することが見出された。

エマルジョンベースのキャストの粘度は時間とともに増加することが観察された。フィルムは、それゆえキャストを調製した直後にガラスプレート上にコーティングした。キャストの調製の間に発生し、そしてそれゆえフィルムに不均一性を導入する気泡を、キャストをガラスプレート上にコーティングし、そして乾燥前の受動的な脱気のためにそれを室温で20分間放置することによって除去した。

全ての調製したフィルムは、9-11％の水分量まで乾燥した場合、可撓性特性を有する滑らかで平坦な表面構造を有した。特に、エマルジョンベースのCBDフィルムは、外観が白っぽく均一であったが、より不透明であった。

フィルムにおけるCBDの定量決定は、FAST分析方法(波長210 nmでのUV検出を用いた)を用いたアイソクラチックモードで、RP-HPLCによって行った。しかし、より高い用量強度(10 mg)でのより安定な(油の放出がない)CBD製剤を、波長210 nmでのUV検出を用いた勾配分析方法を用いて分析した。

乾燥条件下、異なる用量強度でのエマルジョンを含むCBDの安定性に影響を与えるいくつかの因子を、研究において考慮した。

(a)塩の効果
エマルジョンベースのCBDフィルムの安定性に対する塩の効果を評価するため、自己乳化製剤の概念を利用した。このために、capryol PGMC(油)、Cremophor(界面活性剤)およびトランスクトール(共溶媒)を用いた。調製したバッチ処方は以下の表7に示す。

エマルジョンベースの5 mg CBDフィルムを、表7に列挙したNaCl成分を添加しておよび添加せずに調製した。塩なしのCBDフィルムは、乾燥プロセスの間、フィルムにおいて油滴の部分的浸出を生じたことが見い出された。フィルム表面およびガラスプレート(フィルムの除去後に検査した)は、いくらか脂っぽかった。対照的に、NaClを含むCBD製剤では、このような部分的な油の放出は観察されなかった。光学顕微鏡を用いて確認できたように、均一な結晶のないエマルジョンが5 mg CBD用量強度で形成した。

結晶は、新鮮な5 mg CBDフィルムの偏光顕微鏡画像においても平常空気に室温で５日間暴露したフィルムにおいても現れなかった。一緒に、新鮮な5 mg CBDフィルムおよび平常空気に室温で５日間暴露したフィルムにおいて油の放出は観察されなかった。しかし、サイズがより大きいいくつかの散在した小滴が、非偏光写真においてCBDフィルムに見られた。これらは、乾燥プロセスにおける小さな油滴の合体により形成された油滴であると考えられた。

フィルム重量、用量および均一性データを以下の表８に示す。バッチ内のフィルムのなかで許容可能な用量変動ならびに良好な均一性(μg CBD/mgフィルム)が観察された。

エマルジョンへの少量の塩の添加の安定化効果は、油滴の表面上の電荷の部分的スクリーニングに、ならびに乳化剤が滴表面上にコアセルベートするのを容易にする剤として働き、従って乾燥プロセスにおけるエマルジョンの安定性を増加させることに関与すると考えられた。しかし、増加した濃度での塩の添加は、油滴表面上の保護二重層を破壊し、凝集および相分離を引き起こし、そしてそれゆえエマルジョンの安定性を減少させ得る。このプロセスは、「塩析」と呼ばれる。従って、エマルジョンにおけるより低い濃度(＜0.1 M)での塩の添加は、油滴の安定化の観点から最も好ましくあり得る。

エマルジョン成分の増加した濃度はキャストの増加した粘度に関係しているので、10 mg CBDフィルムを、5 mg CBDフィルムと同量のエマルジョン成分を用いて処方した(表7)。光学顕微鏡下で見られるように、均一で安定で結晶のない(偏光写真)エマルジョンを形成した。10 mg用量でのCBDキャストをコーティングし、そして乾燥プロセスに供した。乾燥プロセスの間に、フィルムから油の放出が観察された。これらのフィルムを光学顕微鏡下で分析し、そして光沢のあるスポットを偏光写真下で観察し、従って10 mg CBDフィルムにおける結晶の存在を確認した。低濃度の塩の添加は、油滴の曲率で浸透圧に打ち勝ち、そしてより高いCBD用量強度で油滴表面を最適に安定化するのに必ずしも十分ではないと思われる。

さらに、Cremophor ELよりも高いHLB値を有する別の界面活性剤、Tween 80(HLB値15)を、10 mg CBDフィルムの調製のために、塩を添加しておよび添加せずに代替的に用いた。光学顕微鏡下で観察されるように、Cremophor ELを含む製剤と比較して比較的より大きな滴サイズを有する均一で結晶のない(偏光写真)エマルジョンが、塩の不在下で形成した。再度、しかしながら、フィルムを乾燥する間に油が放出され、そしてフィルムにおける結晶の存在が光学顕微鏡(偏光写真)によって確認されたことが観察された。同様の結果が、NaClをエマルジョンに添加した場合に得られた。

少量の塩と組み合わせたより高いHLB値を有する界面活性剤は、より高いCBD用量強度での乾燥プロセスにおいて油滴を最適に安定化しないと結論付けた。

(b)緩衝剤の効果
高い用量強度のCBDフィルムを安定化する別のアプローチは、中性pHで10 mg CBD製剤に緩衝剤を組み込むことを含んだ。いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、緩衝剤は、滴表面で対イオンとして相互作用することによってエマルジョン滴のための間接的安定化剤として作用し、そしてそれゆえ乾燥プロセスにおいてエマルジョン滴を安定化し得ると考えられる。滴は、界面層全体がフィルムを乾燥することにより密に十分に充填される場合、合体し、エマルジョン滴におけるより高い薬物負荷によって生じる滴のより高い浸透圧を補うのに十分に安定であり得る。

この目的のために、pH 6.5での50 mMリン酸緩衝剤を、表９に示すように、CBD製剤において単独でおよび0.5％ w/v NaClと組み合わせて用いた。

両方の場合において、部分的な油の放出が、乾燥プロセスの間にフィルムにおいて観察された。従って、塩の存在下での緩衝剤の添加は、乾燥プロセスにおいてエマルジョン滴に対していくらかの安定化効果を有すると結論付けた。

(c)追加の共溶媒の効果
10 mg CBDフィルムの物理的安定性を最適化するために採用される別の戦略は、製剤において追加の共溶媒を使用することであった。この点に関し、DMSO、エタノールまたはPEG400を、より高い用量強度で製剤に採用した(以下の表10を参照)。

全ての場合において、油の放出が乾燥プロセスの間にフィルムにおいて観察された。従って、製剤における共溶媒の添加は、フィルムにおけるエマルジョン滴に対してほとんど安定化効果を有しないと結論付けた。

(d)追加の界面活性剤の効果
界面活性剤の混合を用いてマイクロエマルジョンを形成することもまた、試した。この目的のために、表１１に示すように、非イオン性水-分散性界面活性剤であるlabrasol(HLB値12)を、増加した濃度のCremophor ELとともに脂質製剤に加えた。

この製剤において、フィルムを乾燥する間、油は10 mg用量強度でのCBDフィルムにおいて放出されなかったことが見い出された。白色の油っぽくないフィルムを得、これは、製剤において使用したより高い濃度の界面活性剤により脆い性質であった。この実験は、混合界面活性剤アプローチが乾燥プロセスにおいてエマルジョン滴に対して効果的な安定化効果を示し、従ってフィルムにおける油の放出を防止し、そしてより高い用量強度のCBDを含むより最適なフィルムの製造を可能にすることを示唆する。

(e)可塑剤の効果
追加の可塑剤であるキシリトールの添加は、より高いCBD用量強度のフィルムの柔軟性の改善に導くであろうとさらに仮定した。開発した製剤を以下の表１２に示す。

キシリトールの添加が、乾燥プロセスにおいてフィルムにおける部分的な油の放出を引き起こすが、これは一時的な効果であることが見い出された。いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、結晶性の性質であるキシリトールは、製剤において、(例えば、水素結合によって)滴の構造的配置に干渉する内部可塑剤として作用し、従ってフィルムにおけるエマルジョン滴の安定性を増加させると考えられる。

柔軟性の同様の改善もまた、製剤における外部可塑剤(グリセロールおよびソルビトールなど)の濃度を増加させることによって観察され得た。付随して、製剤におけるアルギン酸塩濃度を増加させて、最適な引張強度を維持した。対応する水分量もまた増加させて、キャストの最適な粘度を維持した。得られた製剤を表１３に記載する。

(f)乾燥温度の効果
乾燥温度の効果もまた調査した。２つの異なる温度、40℃および60℃を用いてエマルジョンベースのCBDフィルムを乾燥した。フィルムを60℃で乾燥した場合、部分的な油の漏出がフィルムの側(side)で生じるが、これは一時的な効果であることが見い出された。しかし、同じ製剤を40℃で乾燥した場合、このような油の漏出は観察されなかった。しかし、フィルムは中央よりも側(side)でより薄いという事実、ならびにフィルムの中央部分と比較して側(side)が比較的より高い温度であることなどの他の実際の因子もまた、役割を果たし得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、より高い乾燥温度は、乾燥プロセスの間に滴の構造的配置に対してより大きな効果を生じ、フィルムの側(side)での部分的な油の放出を生じ得ると考えられる。

非-エマルジョンベースのCBDフィルムの特性
フィルムの所望の物理的特性(例えば、柔軟性、引張強度)を維持し、ならびにCBD活性剤の高い用量負荷を可能にするため、非-エマルジョンベースのCBD製剤を考慮した。DMSO、PEG400およびトランスクトールを、より高い用量強度でのCBDフィルムを処方するための可溶化ビヒクルとして全て試験した(以下の表14を参照)。

CBDをビヒクルに完全に溶解し、それを可塑剤を含む水溶液と混合した。CBDは疎水性薬物であるので、CBD溶液を水と混合するとすぐに薬物の沈殿が観察された。

続いて、トリアセチンを代替の可溶化剤として試験した(表15を参照)。

CBDをトリアセチンに加え、そして透明な溶液が得られるまで混合した。このCBD溶液を、高せん断ミキサー(Ultraturrax T25, IKA Germany)を用いて可塑剤を含む水溶液と混合した。アルギン酸塩を上記プレキャスト溶液に直ちに加え、そして均一な粘性のある白っぽいキャストが達成されるまで混合した。以前よりも20％超のアルギン酸塩をこの製剤に用い、最終フィルムが脂っぽくなるのを防止した。キャストを直ちにガラスプレート上にコーティングし、相分離を生じるかもしれない油滴のいかなる合体も回避した。次いで、このフィルムの乾燥を60℃で行った。

得られたCBDフィルムを、光学顕微鏡下で試験し、これにより、新鮮な10 mg CBDフィルムにおいて、ならびに平常空気に室温で５日間暴露したフィルムにおいて結晶が存在しなかったことを確認した。さらに、この非-エマルジョンベースの10 mg CBDフィルム製剤は、包装（パッケージ）中、室温で少なくとも10週間保存して結晶がなかったことが見出された(光学顕微鏡法によっても)。

フィルム重量、用量および均一性データを以下の表１６に示す。バッチ内のフィルムのなかで許容可能な用量変動ならびに良好な均一性(μg CBD/mgフィルム)が観察された。

結論
上記の研究から、エマルジョンベースまたは非-エマルジョンベースであり得るアルギン酸塩ベースのカンナビジオール頬フィルムを処方することが可能であることが見出された。特に、以下が見出された：
・いくらかの気泡を有する塊がない、均一な粘性のあるキャストを得ることができた。
・調製したフィルムは均一であり、そして滑らかで平坦な表面を有した。それらは柔軟で可撓性であり、そして取り扱いが容易であり、そして患者にとって取り扱いおよび投与が容易であると考えられた。
・約5 mgカンナビジオール／3 cm²フィルムまでの用量強度を有するフィルムを、フィルムにおけるカンナビジオール製剤のエマルジョンとして製造することができる。
・約10 mgカンナビジオール／3 cm²フィルムまでの用量強度を有するフィルムを、可溶化剤としてトリアセチンを用いて、フィルムにおける非-エマルジョンベースの製剤として製造することができる。
・得られた用量-重量変動は、実験室規模のサンプル調製にとって許容可能であると考えられ、そして均一性データ(μg CBD/mgフィルム)はバッチ内で良好な一致を示した。
・エマルジョンベースのカンナビジオール頬フィルムは、好ましくはより低い温度、すなわち約40℃で乾燥するべきである。
・カンナビジオール製剤を含むアルギン酸塩キャストは、一晩の保存の間により粘性になる。従って、フィルムコーティングは、好ましくは新たに調製したキャストで行う。

カンナビジオールに対するこのモデル研究から得られる結論はまた、カンナビノイドファミリーの異なるメンバー間の物理的特性（および特に溶解性）の類似性により、他のカンナビノイド(例えば、THC)に適用可能であろうことが予測される。

実施例4：カンナビジオールフィルムを用いたイヌ研究
上記実施例3で調製した２つの実施例のCBDを含むフィルム製剤を、成犬ビーグル犬(n=3)に与えた。第１の製剤(F1)は5 mgエマルジョンベースのCBDアルギン酸塩フィルムであり、そして第２の製剤(F2)は10 mg非-エマルジョンベースのCBDアルギン酸塩フィルムであった。フィルムを、単一のフィルムをイヌの頬粘膜に配置することによって、研究群における各イヌに投与した。また、コントロールとして、第１のフィルム製剤をゼラチンカプセル(F3)に入れ、そしてイヌのコントロール群に経口投与した。イヌの２つの試験群およびコントロール群のそれぞれから0〜480分の時間経過にわたって血漿を引き抜き、そして血漿サンプルをCBD濃度(ng CBD/mL血漿として表した)について分析した。絶対暴露レベルの比較のために、F1およびF3群を9.93 mg CBD／フィルムに用量調整し、これはF2群に与えた最終CBD濃度であった。

製剤F1およびF2の詳細をそれぞれ以下の表17および18に提供する。

各研究群F1-F3についての480分の時間期間にわたる用量調整血漿レベルを図２に示す。最初の60分の期間のみを示す部分的経時的研究を図３に示す。研究からの薬物動態パラメーターを以下の表19および20に示す。

これらの研究は、口腔への接着によって投与された両方のフィルム製剤(F1およびF2)が、フィルム(F3)の経口投与よりもイヌにおけるCBDへの血漿暴露のより高いレベルを生じたことを示す。より高い暴露レベルは、用量変動の調整後、エマルジョンベースのフィルム(F1)よりもむしろ非-エマルジョンベースのフィルム(F2)を用いた場合に、観察された。CBDの口腔投与は、経時的研究において、初期時点(20分)からの著しくより高いCBDへの暴露レベルを可能にした。

結論として、CBD製剤の頬配置は、経口投与と比較して、CBDへの血漿暴露の驚くほどにより高いレベルを提供するように思われる。

参考文献
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Claims (23)

1. (i) １価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物；および
   (ii) １種以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される塩である医薬的な有効成分(API)
   を含む、口腔への投与に適切なフィルム。
2. フィルム中に存在する各カンナビノイドが：
   (a)CB₁受容体のアゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニスト；および／または
   (b)CB₂受容体のアゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニスト
   である、請求項１に記載のフィルム。
3. フィルム中に存在する各カンナビノイドが、カンナビゲロール酸A、カンナビゲロール酸Aモノメチルエーテル、カンナビゲロール、カンナビゲロールモノメチルエーテル、カンナビゲロバリン酸A、カンナビゲロバリン、カンナビネロール酸A、(±)-カンナビクロメン酸、(±)-カンナビクロメン、(±)-カンナビクロメバリン酸、(±)-カンナビバリクロメン、(+)-カンナビクロメバリン、2-メチル-2-(4-メチル-2-ペンテニル)-7-プロピル-2H-1-ベンゾピラン-5-オール、カンナビジオール酸、(-)-カンナビジオール(CBD)、カンナビジオールモノメチルエーテル、カンナビジオール-C₄、カンナビジバリン酸、(-)-カンナビジバリン、カンナビジオールコール、テトラヒドロカンナビノール酸A、テトラヒドロカンナビノール酸B、テトラヒドロカンナビノール(Δ⁹-THC)、テトラヒドロカンナビノール酸-C₄、テトラヒドロカンナビノール-C₄、テトラヒドロカンナビバリン酸A、テトラヒドロカンナビバリン、テトラヒドロカンナビオールコール酸、テトラヒドロカンナビオールコール、(-)-Δ⁸-trans-(6aR,10aR)-テトラヒドロカンナビノール酸A、(-)-Δ⁸-trans-(6aR,10aR)-テトラヒドロカンナビノール、(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-カンナビシクロール酸、(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-カンナビシクロール、(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-カンナビシクロバリン、(5aS,6S,9R,9aR)-カンナビエルソン酸A、(5aS,6S,9R,9aR)-カンナビエルソン酸B、(5aS,6S,9R,9aR)-C₃-カンナビエルソン酸B、(5aS,6S,9R,9aR)-カンナビエルソイン、(5aS,6S,9R,9aR)-C₃-カンナビエルソイン、カンナビノール酸A、カンナビノール、カンナビノールメチルエーテル、カンナビノール-C₄、カンナビバリン、カンナビノール-C₂、カンナビオールコール-C₁、カンナビノジオール、カンナビノジバリン、(-)-trans-カンナビトリオール、(+)-trans-カンナビトリオール、(±)-cis-カンナビトリオール、(±)-trans-カンナビトリオール-C₃、(-)-trans-10-エトキシ-9-ヒドロキシ-Δ^6a(10a)-テトラヒドロカンナビノール、trans-10-エトキシ-9-ヒドロキシ-Δ^6a(10a)-テトラヒドロカンナビバリン-C₃、8,9-ジヒドロキシ-Δ^6a(10a)-テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール酸テトラヒドロカンナビトリオールエステル、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、カンナビクロマノン-C₃、カンナビクマリノン-C₅、カンナビシトラン、10-オキソ-Δ^6a(10a)-テトラヒドロカンナビノール、(-)-Δ⁹-(6aS,10aR-cis)-テトラヒドロカンナビノール、カンナビグレンドール-C₃、(-)-(6aR,9S,10S,10aR)-9,10-ジヒドロキシヘキサヒドロカンナビノール、(-)-6a,7,10a-トリヒドロキシ-Δ⁹-テトラヒドロカンナビノール、(±)-Δ⁷-cis-(1R,3R,6S)-イソテトラヒドロカンナビバリン-C3、(-)-Δ⁷-trans-(1R,3R,6R)-イソテトラヒドロカンナビバリン-C₃、(-)-Δ⁷-trans-(1R,3R,6R)-イソテトラヒドロカンナビノール-C₅、アナンダミド、2-アラキドノイルグリセロール、2-アラキドニルグリセリルエーテル、N-アラキドノイルドパミン、ビロダミン、リゾホスファチジルイノシトール、ナビロン、リモナバン、ジメチルヘプチルピラン、レボナントラドール、アジュレミン酸、
   

   

   
   からなる群より選ばれる、請求項１または２に記載のフィルム。
4. APIがΔ⁹-テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、またはそれらの混合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルム。
5. １価のカチオンのアルギン酸塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムおよびアルギン酸アンモニウムからなる群より選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載のフィルム。
6. １価のカチオンのアルギン酸塩が25〜35重量％のβ-D-マンヌロン酸塩および／または65〜75重量％のα-L-グルロン酸塩を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のフィルム。
7. １価のカチオンのアルギン酸塩が30,000 g/mol〜90,000 g/molの平均分子量を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のフィルム。
8. １価のカチオンのアルギン酸塩がアルギン酸ナトリウムである、請求項５〜７のいずれか１項に記載のフィルム。
9. フィルムが、25重量％〜99重量％の１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、0重量％〜20重量％の水、および0.001重量％〜75重量％のAPIを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載のフィルム。
10. フィルムが、29重量％〜93重量％の１価のカチオンのアルギン酸塩または少なくとも１種の１価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、5重量％〜15重量％の水、および0.15重量％〜50重量％のAPIを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のフィルム。
11. フィルムが：
    ソルビトール、グリセロール、およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる少なくとも１種の可塑剤、好ましくはソルビトールおよびグリセロールの両方；および
    必要に応じて水性水酸化ナトリウムである塩基性化剤
    をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のフィルム。
12. フィルムが：
    ソルビトール、グリセロール、およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる少なくとも１種の可塑剤、好ましくはソルビトールおよびグリセロールの両方；および
    (i)油相、(ii)少なくとも１種の界面活性剤、好ましくは少なくとも２種の界面活性剤、および(iii)可溶化剤を含むSEDDS
    をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のフィルム。
13. フィルムが：
    ソルビトール、グリセロール、およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる少なくとも１種の可塑剤、好ましくはソルビトールおよびグリセロールの両方；および
    非水性の医薬的に許容される溶媒、好ましくはトリアセチン
    をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のフィルム。
14. フィルムが0重量％〜40重量％のソルビトール、および0重量％〜40重量％のグリセロールをさらに含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載のフィルム。
15. フィルムがキシリトールをさらに含む、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載のフィルム。
16. ヒトの患者の治療における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のフィルム。
17. ヒトの患者における疾患または状態の治療における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のフィルムであって、疾患または状態が：癌；認知症；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症；ジストニア；てんかん；ハンチントン病；多発性硬化症；パーキンソン病；痙攣；トゥレット症候群；過敏性腸疾患(IBD)；クローン病；潰瘍性大腸炎；拒食症；悪液質；癌-誘発悪心および／または嘔吐；癌-誘発悪液質；緑内障；慢性疼痛；癌-誘発疼痛；線維筋痛；神経因性疼痛；中毒；不安；双極性障害；心的外傷後ストレス障害；精神病；統合失調症；強皮症；およびI型糖尿病からなる群より選ばれる、フィルム。
18. 疾患または状態が：認知症；アルツハイマー病；てんかん；炎症性腸疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；慢性疼痛；癌-誘発疼痛；線維筋痛；および神経因性疼痛からなる群より選ばれる、請求項１９に記載の使用のためのフィルム。
19. 請求項１９または請求項２０で定義した状態または疾患を治療するために請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種のフィルムをヒトの患者に投与することを含む、ヒトの患者における疾患または状態の治療方法。
20. ヒトの患者における請求項１９または請求項２０で定義した状態または疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のフィルムの使用。
21. フィルムがヒトの患者の口腔に投与される、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の使用のためのフィルム、請求項２１に記載の方法または請求項２２に記載の使用。
22. (a)以下の工程のいずれか：
    (i)必要に応じて、少なくとも１種の抗酸化剤を水中、または混合水性／有機溶媒中、または１種以上の有機溶媒中に混合する工程；
    (ii)APIを水中、または混合水性／有機溶媒中、または続いて水を加える１種以上の有機溶媒中、または工程(i)で得られた溶液中に混合し、必要に応じてここで、APIの添加前または後のいずれかに、適切な酸または塩基、典型的には希釈した水性の酸またはアルカリ、より典型的には希釈した水性のアルカリの添加によって溶液のpHを所望のレベルに調整し、および好ましくはここで、溶液のpHを3.0〜13.5に調整する工程；
    (iii)必要に応じて、溶液を超音波処理する工程；
    (iv)必要に応じて、１種以上の賦形剤、香味剤、緩衝成分、透過促進剤、SEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)、キレート化剤、抗酸化剤、および／または抗菌剤を、工程(ii)または工程(iii)で得られた溶液中に混合する工程；および
    (v)適切な条件下、１価のカチオンのアルギン酸塩を加え、粘性のあるキャストの形成をもたらす工程；
    あるいは：
    (i)塊がない分散液が達成されるまで、１価のカチオンのアルギン酸塩を水中に混合し、そして必要に応じて、アルギン酸塩の添加前または後のいずれかに、１種以上の賦形剤、香味剤、緩衝成分、透過促進剤、SEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)、キレート化剤、抗酸化剤および／または抗菌剤を水溶液に加える工程；
    (ii)別個に、水中、混合水性／有機溶媒中または１種以上の有機溶媒中にAPIを溶解し、必要に応じてここで、少なくとも１種の抗酸化剤を溶媒にあらかじめ溶解し、必要に応じてここで、APIの添加前または後のいずれかに、適切な酸または塩基、典型的には希釈した水性の酸またはアルカリ、より典型的には希釈した水性のアルカリの添加によって溶液のpHを所望のレベルに調整し、および好ましくはここで、溶液のpHを3.0〜13.5に調整する工程；および
    (iii)適切な条件下、工程(i)で得られた溶液を工程(ii)で得られた溶液に加え、粘性のあるキャストの形成をもたらす工程；
    あるいは：
    (i)APIを油相中に混合する工程；
    (ii)界面活性剤および共溶媒をあらかじめ混合し、次いでこれを得られた溶液に加える工程；
    (iii)必要に応じて、攪拌下、工程(i)における水に１種以上の賦形剤、香味剤、緩衝成分、透過促進剤、キレート化剤、抗酸化剤および／または抗菌剤を加える工程；
    (iv)攪拌下、好ましくは連続攪拌下、水、または工程(iii)で得られた溶液を工程(ii)で得られた溶液に加え、そしてより好ましくはここで、水または工程(iii)で得られた溶液を滴下する工程；および
    (v)塊がない分散液が達成されるまで、１価のカチオンのアルギン酸塩を溶液中に混合し、そして必要に応じてさらなる水を加え、形成したキャストの粘度を調節する工程；
    あるいは：
    (i)APIを可溶化剤中に混合する工程；
    (ii)好ましくは高せん断混合下、得られた溶液を水に加える工程；
    (iii)必要に応じて、１種以上の賦形剤、香味剤、緩衝成分、透過促進剤、キレート化剤、抗酸化剤および／または抗菌剤を加える工程；および
    (iv)塊がない分散液が達成されるまで、１価のカチオンのアルギン酸塩を溶液中に混合し、そして必要に応じてさらなる水を加え、形成したキャストの粘度を調節する工程；
    (b)必要に応じて、１種以上のさらなる賦形剤、香味剤、緩衝成分、透過促進剤、SEDDS(例えば、SMEDDSまたはSNEDDS)、キレート化剤、抗酸化剤、および／または抗菌剤を工程(a)で得られたキャストに加える工程；
    (c)必要に応じて、キャストを放置して脱気する工程；
    (d)キャストを表面上に注ぎ、そしてキャストを所望の厚さに拡げる工程；
    (e)フィルムの残存水分量が0〜20重量％であるまで、典型的には30〜70℃の温度で、キャスト層を乾燥し、そして固体フィルムを形成する工程；および
    (f)必要に応じて、固体フィルムを所望のサイズの一片に切断し、さらに必要に応じてこれらの一片を小袋に入れ、好ましくはここで、小袋をPET-裏打ちしたアルミニウムから製造し、小袋を封止し、そしてさらに必要に応じてそれらにラベルを貼る工程
    を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のフィルムの製造方法。
23. 粘性のあるキャストを表面上に注いだ後、まず、約2 mmのスリット高の塗布器によって、約2 mmの厚さに拡げ、次いで、続いて約1 mmのスリット高の塗布器によって、約1 mmの厚さに拡げる、請求項２４に記載の方法。

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