TWI803478B - 脂肪乳劑及其製造方法、使脂肪乳劑的安定性提升的方法、以及脂肪乳劑的安定性提升劑 - Google Patents

脂肪乳劑及其製造方法、使脂肪乳劑的安定性提升的方法、以及脂肪乳劑的安定性提升劑 Download PDF

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Abstract

本發明關於一種脂肪乳劑，該脂肪乳劑含有氟比洛芬酯、水、植物油、 蛋黃卵磷脂、甘油、及組胺酸或其鹽，其中相對於1單位質量的氟比洛芬酯，組胺酸或其鹽的含量在組胺酸換算之總量下為0.025單位質量以上、0.19單位質量以下。

Description

脂肪乳劑及其製造方法、使脂肪乳劑的安定性提升的方 法、以及脂肪乳劑的安定性提升劑
本發明涉及一種脂肪乳劑及其製造方法、使脂肪乳劑的安定性提升的方法、以及脂肪乳劑的安定性提升劑。更具體而言，本發明涉及一種含有氟比洛芬酯的脂肪乳劑及其製造方法、使含有氟比洛芬酯的脂肪乳劑的安定性提升的方法、以及含有氟比洛芬酯的脂肪乳劑的安定性提升劑。
一般而言，醫療用醫藥品的使用期限多為常溫保存下3年左右。另一方面，由包含油分、乳化劑及水的水中油滴型乳化液所構成的脂肪乳劑在保存安定性上卻遜於一般醫藥品，其使用期限在常溫保存下通常為2年左右(例如，非專利文獻1及2)。
含有氟比洛芬酯的脂肪乳劑，已作為利用氟比洛芬酯之鎮痛作用的鎮痛劑而被廣泛販售(例如非專利文獻3)。
〔先前技術文獻〕 〔非專利文獻〕
〔非專利文獻1〕醫藥品interview form(合成副腎皮質荷爾蒙劑
Figure 107104088-A0305-02-0002-1
Figure 107104088-A0305-02-0002-2
靜脈注射2.5mg)，2012年2月改訂(第10版)
〔非專利文獻2〕醫藥品interview form(全身麻醉、鎮靜用劑1%
Figure 107104088-A0305-02-0003-3
Figure 107104088-A0305-02-0003-4
注射)，2015年1月改訂(改訂第15版)
〔非專利文獻3〕醫藥品interview form(靜脈注射用非類固醇性鎮痛劑
Figure 107104088-A0305-02-0003-5
Figure 107104088-A0305-02-0003-6
靜脈注射50mg)，2015年9月改訂(第9版)
正如非專利文獻3所記載，含有氟比洛芬酯的脂肪乳劑的使用期限，為常溫保存下18個月(1年半)，在脂肪乳劑中也算是相當短的。一般認為，保存時主劑(氟比洛芬酯)分解、以及脂肪乳劑的pH值降低是主要原因。
本發明的目的在於提供一種保存安定性提升且含有氟比洛芬酯的脂肪乳劑。
本發明人發現，只要藉由採用組胺酸或其鹽作為含有氟比洛芬酯的脂肪乳劑的pH緩衝劑，不僅能顯著地抑制加熱加壓滅菌處理該脂肪乳劑時的主劑分解及pH降低，同時還能顯著地抑制長時間保存時的主劑分解及pH降低。本發明便是基於此一嶄新見解。
亦即，本發明涉及如下各發明。
(1)一種脂肪乳劑，含有氟比洛芬酯、水、植物油、蛋黃卵磷脂、甘油、及組胺酸或其鹽，其中相對於1單位質量的氟比洛芬酯，組胺酸或其鹽的含量在組胺酸換算之總量下為0.025單位質量以上、0.19單位質量以下。
(2)如(1)所述的脂肪乳劑，其中選自由磷酸、檸檬酸、琥珀酸、馬來酸、及丙二酸所構成的群中至少1種的酸的總含量，係以脂肪乳劑的整體量為基準而為0.05質量%以下。
(3)如(1)或(2)所述的脂肪乳劑，其中加熱加壓滅菌後當下的氟比洛芬的含量，係以脂肪乳劑的整體量為基準而為0.1mg/mL以下。
(4)如(1)~(3)中任一項所述的脂肪乳劑，其中該蛋黃卵磷脂的磷脂醯乙醇胺的含量為0質量%以上、20質量%以下。
(5)一種脂肪乳劑的製造方法，其中該脂肪乳劑含有氟比洛芬酯，該製造方法包含下列步驟：製備含有氟比洛芬酯、水、植物油、蛋黃卵磷脂、甘油、及組胺酸或其鹽的乳化組成物；以及將該乳化組成物予以加熱加壓滅菌。
(6)如(5)所述的製造方法，其中相對於1單位質量的氟比洛芬酯，該乳化組成物中的組胺酸或其鹽的含量，在組胺酸換算之總量下為0.025單位質量以上、0.19單位質量以下。
(7)一種使脂肪乳劑的安定性提升的方法，其中該脂肪乳劑含有氟比洛芬酯，該方法包含下列步驟：製備含有氟比洛芬酯、水、植物油、蛋黃卵磷脂、甘油、及組胺酸或其鹽的乳化組成物；以及將該乳化組成物予以加熱加壓滅菌。
(8)如請求項7所述的方法，其中相對於1單位質量的氟比洛芬酯，該乳化組成物中的組胺酸或其鹽的含量，在組胺酸換算之總量下為0.025單位質量以上、0.19單位質量以下。
(9)一種含有氟比洛芬酯的脂肪乳劑的安定性提升劑，含有作為有效成分的組胺酸或其鹽。
根據本發明，提供一種保存安定性提升且含有氟比洛芬酯的脂肪乳劑。本發明之脂肪乳劑，由於主劑(氟比洛芬酯)的分解及脂肪乳劑的pH值降低顯著地受到抑制，因而得以延長使用期限(品質保證期)。
圖1係呈現試驗例1之結果的圖。
圖2係呈現試驗例2之結果的圖。
圖3係呈現試驗例3之結果的圖。
圖4係呈現試驗例4之結果的圖。
圖5係呈現試驗例5之結果的圖。
以下，將針對實施本發明用的型態作詳細說明。但是，本發明並不限定於以下實施型態。
<本發明之特徵>
(脂肪乳劑)
本發明所具有之特徵為提供一種脂肪乳劑，含有氟比洛芬酯、水、植物油、蛋黃卵磷脂、甘油、及組胺酸或其鹽，其中相對於1單位質量的氟比洛芬酯，組胺酸或其鹽的含量在組胺酸換算之總量下為0.025單位質量以上、0.19單位質量以下。
(脂肪乳劑的製造方法)
本發明還具有另一特徵，即提供一種脂肪乳劑的製造方法，其中該脂肪乳劑含有氟比洛芬酯，該製造方法包含下列步驟：製備含有氟比洛芬酯、水、植物油、蛋黃卵磷脂、甘油、及組胺酸或其鹽的乳化組成物；以及將該乳化組成物予以加熱加壓滅菌。
(使脂肪乳劑的安定性提升的方法)
本發明更具有另一特徵，為提供一種使脂肪乳劑的安定性提升的方法，其中該脂肪乳劑含有氟比洛芬酯，該方法包含下列步驟：製備含有氟比洛芬酯、水、植物油、蛋黃卵磷脂、甘油、及組胺酸或其鹽的乳化組成物；以及將該乳化組成物予以加熱加壓滅菌。
(安定性提升劑)
本發明還更具有另一特徵，為提供一種含有氟比洛芬酯的脂肪乳劑的安定性提升劑，含有作為有效成分的組胺酸或其鹽。
<氟比洛芬酯>
氟比洛芬酯，為別稱(±)-1-乙醯氧乙基2-(2-氟-4-聯苯基)丙酸酯的化合物。氟比洛芬酯已知有鎮痛作用，被用於作為鎮痛劑。以氟比洛芬酯而言，只要是藥學上所容許者，使用上並無特別限制。
<脂肪乳劑中的氟比洛芬酯的含量>
本實施型態的脂肪乳劑中的氟比洛芬酯的含量，能夠根據脂肪乳劑的用法及用量、以及脂肪乳劑所含有的其它成分等而適當設定。而氟比洛芬酯的含量，通常係以脂肪乳劑整體量為基準而為1mg/mL以上、20mg/mL以下，但亦可為8mg/mL以上、12mg/mL以下。
<氟比洛芬酯的獲得方法>
氟比洛芬酯可使用根據常規方法所合成者，亦可使用市面販售者。
<組胺酸或其鹽>
組胺酸為胺基酸的一種，又稱作2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸。以組胺酸而言，只要是藥學上所容許者，使用上並無特別限制。
以組胺酸的鹽來說，只要是藥學上所容許的鹽，使用上並無特別限制。作為組胺酸的鹽的具體範例，可舉出與鈉或鉀等鹼金屬的鹽、與鈣或鎂等鹼土族金屬的鹽、與鹽酸、氫溴酸、硝酸等無機酸的鹽。組胺酸的鹽中包含鹽的溶劑化物及水合物。
組胺酸或其鹽可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。
<脂肪乳劑中的組胺酸或其鹽的含量>
本實施型態的脂肪乳劑中的組胺酸或其鹽的含量，能夠根據脂肪乳劑的用法及用量、以及脂肪乳劑所含有的其它成分等而適當設定。而組胺酸或其鹽的含量，通常係以脂肪乳劑整體量為基準，在組胺酸換算之總量下為0.025質量%以上、0.2質量%以下，但亦可為0.05質量%以上、0.15質量%以下。在本說明書中，所謂的「組胺酸換算之含量」，意指將組胺酸的鹽的分子量換算為組胺酸的分子量時的含量，而所謂的「組胺酸換算之總量」，意指組胺酸換算之含量的總和。
(與氟比洛芬酯的含有比率)
相對於1單位質量的氟比洛芬酯，本實施型態的脂肪乳劑中的組胺酸或其鹽的含量在組胺酸換算之總量下為0.025單位質量以上、0.19單位質量以下。藉由使組胺酸或其鹽的含量在此範圍內，主劑(氟比洛芬酯)分解的抑制效果、及脂肪乳劑的pH降低的抑制效果，便會顯著地發揮。再者，只要組胺酸或其鹽的含量為0.19質量%以下，便能將經加熱加壓滅菌後的脂肪乳劑的平均粒徑維持在400nm以下，從而能使乳化更加安定。由於能更顯著地發揮這些效果，故相對於1單位質量的氟比洛芬酯，組胺酸或其鹽的含量在組胺酸換算之總量下為0.025單位質量以上、0.15單位質量以下為佳，0.05單位質量以上、0.15單位質量以下較佳。
(與蛋黃卵磷脂的含有比率)
相對於1單位質量的蛋黃卵磷脂，本實施型態的脂肪乳劑中的組胺酸或其鹽的含量，在組胺酸換算之總量下為0.02單位質量以上、0.15單位質量以下為佳。 藉由使組胺酸或其鹽的含量在此範圍內，主劑(氟比洛芬酯)分解的抑制效果、及脂肪乳劑的pH降低的抑制效果便會顯著地發揮。由於能更顯著地發揮這些效果，相對於1單位質量的蛋黃卵磷脂，組胺酸或其鹽的含量在組胺酸換算之總量下為0.04單位質量以上、0.15單位質量以下為佳。
<組胺酸或其鹽的獲得方法>
組胺酸或其鹽可使用根據常規方法所合成或精製者，亦可使用市面販售者。
<植物油>
植物油只要是藥學上所容許者，使用上並無特別限制。以植物油的具體例而言，可舉出大豆油、橄欖油、芝麻油、菜籽油、花生油、葵花籽油、玉米油、紅花油、棉籽油以及中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)。以植物油而言，以使用大豆油、橄欖油及芝麻油為佳，大豆油更佳。植物油可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。
<脂肪乳劑中的植物油的含量>
本實施型態的脂肪乳劑中的植物油含量，能夠根據脂肪乳劑的用法及用量、以及脂肪乳劑所含有的其它成分等而適當設定。而植物油的含量，通常係以脂肪乳劑整體量為基準而為50mg/mL以上、150mg/mL以下，但亦可為80mg/mL以上、120mg/mL以下。
<植物油的獲得方法>
植物油可使用根據常規方法所榨取或精製者，亦可使用市面販售者。以市面販售的植物油而言，可舉出如「日本藥典大豆油」(KANEDA股份有限公司製)、「大豆油YM」(日清奧利友集團股份有限公司製)、「日本藥典芝麻油」(KANEDA股份有限公司製)、「日本藥典橄欖油」(KANEDA股份有限公司製)、「COCONAD MT」(花王股份有限公司製)、「COCONAD RK」(花王股份有限公司製)、「日本藥典花生油」(KANEDA股份有限公司製)、「日本藥典玉米油」(KANEDA股份有限公司製)、「日本藥典菜籽油」(KANEDA股份有限公司製)等。
<蛋黃卵磷脂>
蛋黃卵磷脂，係指以來自蛋黃的磷脂質為主成分的脂質。來自蛋黃的磷脂質中，可含有磷脂酰膽鹼、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸等甘油磷脂、鞘磷脂等神經鞘脂等中1種或2種以上。以蛋黃磷脂質而言，只要是藥學上所容許者，使用上並無特別限制。蛋黃卵磷脂可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。
<蛋黃卵磷脂中磷脂醯乙醇胺的含量>
蛋黃卵磷脂以其中的磷脂醯乙醇胺的含量為0質量%以上、20質量%以下為佳。藉由將蛋黃卵磷脂中的磷脂醯乙醇胺的含量如此降低之後，主劑(氟比洛芬酯)分解的抑制效果、及脂肪乳劑的pH降低的抑制效果便會更加顯著地發揮。從同樣的觀點，蛋黃卵磷脂中的磷脂醯乙醇胺的含量以0質量%以上、10質量% 以下更佳。另外，組合使用2種以上的蛋黃卵磷脂時，以組合後的蛋黃卵磷脂的整體量為基準，只要磷脂醯乙醇胺的總含量在上述範圍以內即可。
<脂肪乳劑的蛋黃卵磷脂的含量>
本實施型態的脂肪乳劑中的蛋黃卵磷脂的含量，能夠根據脂肪乳劑的用法及用量、以及脂肪乳劑所含有的其它成分等而適當設定。而蛋黃卵磷脂的含量，通常係以脂肪乳劑整體量為基準而為10mg/mL以上、20mg/mL以下，但亦可為12mg/mL以上、18mg/mL以下。
<蛋黃卵磷脂的獲得方法>
蛋黃卵磷脂可以蛋黃為原料根據常規方法而獲得。蛋黃卵磷脂亦可使用市面販售者。以市面販售之蛋黃卵磷脂而言，可舉出如蛋黃卵磷脂PL-100M(Kewpie股份有限公司製)、精製蛋黃卵磷脂PC-98N(Kewpie股份有限公司製)。經減低磷脂醯乙醇胺含量的蛋黃卵磷脂，例如，可透過使用管柱層析法的精製而獲得，再者，以市面販賣者而言，可舉出如精製蛋黃卵磷脂PC-98N(Kewpie股份有限公司製)。
<甘油>
以甘油而言，只要是藥學上所容許者，使用上並無特別限制。
<脂肪乳劑中的甘油含量>
本實施型態的脂肪乳劑中的甘油的含量，能夠根據脂肪乳劑的用法及用量、以及脂肪乳劑所含有的其它成分等而適當設定。而甘油的含量，通常係以脂肪乳劑整體量為基準而為10mg/mL以上、30mg/mL以下，但亦可為20mg/mL以上、25mg/mL以下。
<甘油的獲得方法>
甘油可使用根據常規方法所合成或精製者，亦可使用市面販售者。
〈水〉
本實施型態的脂肪乳劑中所使用的水，只要是藥學上能容許者，則並無特別限制。以水而言，可舉出如在第十六改正日本藥典中所定義之蒸餾水、常水、純淨水、無菌純淨水、注射用水、注射用蒸餾水等。至於水，只要將之添加至剩餘的容量直到脂肪乳劑的量達到所希望的量即可。
<乳化組成物的製備方法>
本實施型態的乳化組成物，可根據各種公知的乳化方法而製備。以乳化組成物的製備方法而言，例如，可舉出以下方法。在植物油中使蛋黃卵磷脂及氟比洛芬酯分散後，添加水、甘油及組胺酸或其鹽，再劇烈振盪攪拌，進行預備乳化。以乳化機將預備乳化完的混合液予以乳化。添加pH調整劑至乳化液，調整至目標pH值，便能藉此獲得乳化組成物。組胺酸或其鹽可與pH調整劑一同加入乳化液。
(加熱加壓滅菌處理)
根據上述方法所製備的乳化組成物，亦可待到將其封入因應目的之劑型的容器等之後，再進行加熱加壓滅菌處理。加熱加壓滅菌處理，例如，可以在110℃以上且130℃以下之溫度、0.1MPa以上且0.3MPa以下之壓力下處理1分鐘以上且1小時以上而進行。以容器而言，可舉出如安瓿管、小玻璃瓶、載藥注射器等。本實施型態的乳化組成物，由於含有組胺酸或其鹽，而能顯著地抑制在加熱加壓處理時的主劑(氟比洛芬酯)分解及pH降低。
<脂肪乳劑>
本實施型態的脂肪乳劑，可為根據上述方法所製備的乳化組成物本身，亦可為經加熱加壓滅菌處理並製成藥劑者。
<脂肪乳劑中的檸檬酸等的含量>
本實施型態的脂肪乳劑，以實質上不含有選自由磷酸、檸檬酸、琥珀酸、馬來酸、及丙二酸所構成的群中至少1種的酸為佳。這是由於這些酸，不僅無法抑制主劑(氟比洛芬脂)分解及脂肪乳劑的pH降低，反而還有可能會促進其發生之故。是此，本實施型態的脂肪乳劑，其中選自由磷酸、檸檬酸、琥珀酸、馬來酸、及丙二酸所構成的群中至少1種的酸的總含量，係以脂肪乳劑的整體量為基準而為0.05質量%以下為佳，0.025質量%以下更佳。這些酸的總含量下限可為0質量%。
從同樣的觀點，本實施型態的脂肪乳劑，其中的磷酸的含量以脂肪乳劑的整體量為基準而為0.02質量%以下為佳，0.01質量%以下更佳。磷酸的 含量下限可為0質量%。從同樣的觀點，本實施型態的脂肪乳劑，其中的檸檬酸的含量以脂肪乳劑的整體量為基準而為0.01質量%以下為佳，0.005質量%以下更佳。檸檬酸的含量下限可為0質量%。從同樣的觀點，本實施型態的脂肪乳劑，其中的琥珀酸的含量以脂肪乳劑的整體量為基準而為0.01質量%以下為佳，0.005質量%以下更佳。琥珀酸的含量下限可為0質量%。從同樣的觀點，本實施型態的脂肪乳劑，其中的馬來酸的含量以脂肪乳劑的整體量為基準而為0.01質量%以下為佳，0.005質量%以下更佳。馬來酸的含量下限可為0質量%。從同樣的觀點，本實施型態的脂肪乳劑，其中的丙二酸的含量以脂肪乳劑的整體量為基準而為0.01質量%以下為佳，0.005質量%以下更佳。丙二酸的含量下限可為0質量%。
<脂肪乳劑中的氟比洛芬的含量>
本實施型態的脂肪乳劑，不僅能顯著地抑制在加熱加壓處理時的主劑(氟比洛芬酯)分解，還能顯著地抑制長時間保存時的主劑分解。氟比洛芬，係為氟比洛芬酯分解下所產生的成分之一。是此，本實施型態的脂肪乳劑，其中該脂肪乳劑中的氟比洛芬酯之分解物-氟比洛芬-的含量可在既定值以下。
本實施型態的脂肪乳劑，例如，將該脂肪乳劑加熱加壓滅菌後當下的氟比洛芬的含量，以脂肪乳劑整體量為基準，可為0.1mg/mL以下，亦可為0.05mg/mL以下。氟比洛芬的含量下限，可為0mg/mL。本實施型態的脂肪乳劑，例如，將該脂肪乳劑加熱加壓滅菌後當下氟比洛芬相對於氟比洛芬酯的比率，以質量比可為0.01以下，亦可為0.005以下。該比率的下限亦可為0。
再者，本實施型態的脂肪乳劑，例如，將該脂肪乳劑加熱加壓滅菌後，在60℃下保存6週後的氟比洛芬的含量，以脂肪乳劑整體量為基準，可為 0.01mg/mL以上、1.5mg/mL以下，亦可為0.01mg/mL以上、1.2mg/mL以下。本實施型態的脂肪乳劑，例如，將該脂肪乳劑加熱加壓滅菌後，在60℃下保存6週後的氟比洛芬相對於氟比洛芬酯的比率，以質量比可為0.001以上、0.15以下，亦可為0.001以上、0.12以下。
此外，本實施型態的脂肪乳劑，即便經過相當於常溫保存2年的壓力測試(60℃下保存4週)後，也多能將氟比洛芬的含量抑制在0.65mg/mL以下。是此，本實施型態的脂肪乳劑，例如，氟比洛芬的含量，以脂肪乳劑整體量為基準，亦可為0.2mg/mL以上、0.65mg/mL以下。本實施型態的脂肪乳劑，例如，氟比洛芬相對於氟比洛芬酯的比率，以質量比可為0.02以上、0.065以下。
〈脂肪乳劑的pH〉
本實施型態的脂肪乳劑的pH，能夠根據脂肪乳劑的用法及用量、以及脂肪乳劑所含有的成分等而適當設定。本實施型態的脂肪乳劑的pH，通常為3以上、8以下，亦可為4以上、7以下。
<脂肪乳劑的平均粒徑>
本實施型態的脂肪乳劑的平均粒徑雖無特別限制，但可為450nm以下。藉此，適合作為注射劑。從同樣的觀點，脂肪乳劑的平均粒徑亦可為150nm以上、400nm以下。在本說明書中，所謂的脂肪乳劑的平均粒徑，意指體積基準的平均粒徑。脂肪乳劑的平均粒徑可藉由如粒度分布測定裝置(例如，Coulter N4 plus次微米粒度分布測定裝置，Beckman Coulter股份有限公司製)而測定。脂肪乳劑的平均粒徑可藉由如變更乳化條件而調整。更具體而言，例如，將乳化機的 處理壓力設定為50MPa以上、200MPa以下，或是將通液至乳化機的流通次數設定為3次以上30次以下等，便能將脂肪乳劑的平均粒徑調整至上述範圍內。
<脂肪乳劑的劑型>
本實施型態的脂肪乳劑的劑型雖無特別限制，但例如，可為注射劑、口服劑等。
<使脂肪乳劑的安定性提升的方法>
本發明可以視為一種使脂肪乳劑的安定性提升的方法，其中該脂肪乳劑含有氟比洛芬酯，該方法包含下列步驟：製備含有氟比洛芬酯、水、植物油、蛋黃卵磷脂、甘油、及組胺酸或其鹽的乳化組成物；以及將該乳化組成物予以加熱加壓滅菌。
<安定性提升劑>
本發明係基於一發現，即在含有組胺酸或其鹽、氟比洛芬酯的脂肪乳劑中，不僅能顯著地抑制加熱加壓滅菌處理該脂肪乳劑時的主劑(氟比洛芬酯)分解及pH降低，同時還能顯著地抑制長時間保存時的主劑分解及pH降低。是此，作為本發明的一側面，為提供一種含有氟比洛芬酯的脂肪乳劑的安定性提升劑，含有作為有效成分的組胺酸或其鹽。
本實施型態的安定性提升劑，可為組胺酸或其鹽本身，根據需要亦可進一步含有藥學上所容許的添加劑(賦形劑、結合劑、潤滑劑、崩散劑、 基底、助溶劑等)。本實施型態的安定性提升劑，組胺酸或其鹽可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。
上述安定性提升劑的態樣，可以視為安定性提升劑的使用或應用，該安定性提升劑含有作為有效成分的組胺酸或其鹽，可使含有氟比洛芬酯的脂肪乳劑的安定性提升。
〔實施例〕
以下，將基於實施例等，更具體地說明本發明。但是，本發明並不限定於以下實施例。
〔試驗方法〕 <氟比洛芬的定量>
氟比洛芬酯的分解產物之一的氟比洛芬，係使用高效液相色譜儀(日本Waters公司製)，根據以下條件而定量。
分析柱：Waters Eclipse XDB-C18(4.6×150mm,5μm)
移動相：乙腈：水：三氟乙酸=60：40：0.1
檢測方法：UV(264nm)
流速：1mL/min
溫度：50℃
<平均粒徑的測定>
乳化組成物或脂肪乳劑的平均粒徑，係使用粒度分布測定裝置(Coulter N4 plus次微米粒度分布測定裝置，Beckman Coulter有限公司製)而求出體積基準的平均粒徑。
<pH測定>
乳化組成物或脂肪乳劑的pH係藉由pH儀(桌上型pH儀，股份有限公司掘場製作所製)測定。
<乳化組成物的製備>
在各試驗例中若無特別註記，則乳化組成物係根據以下方法而製備。
將蛋黃卵磷脂6g(蛋黃卵磷脂PL-100M，Kewpie股份有限公司製)、及氟比洛芬酯5g(和光純藥工業股份有限公司製)分散於大豆油50g(日局 大豆油，KANEDA股份有限公司製)之後，添加水400mL、甘油22g(日局 濃甘油，阪本藥品工業股份有限公司)，再劇烈振盪攪拌，進行預備乳化。以乳化機(高壓均質機LAB200，股份有限公司SMT製)將預備乳化完的混合液以70MPa 10次的條件予以乳化。藉由於乳化液添加各種緩衝劑或組胺酸(L-組胺酸，關東化學股份有限公司製)之後，添加pH調整劑(鹽酸或氫氧化鈉)，調整至目標pH值(6.0以上、7.0以下)，再添加水直到整體的重量達到500g，從而獲得乳化組成物。
<加熱加壓滅菌處理>
加熱加壓滅菌處理(以下亦稱「滅菌處理」。)，係為將乳化組成物分別注入至5mL安瓿後，在121℃、0.1MPa的條件下進行20分鐘。
<壓力測試>
壓力測試，係藉由在60℃下將脂肪乳劑予以保存6週而進行。氟比洛芬的定量及pH測定，則在壓力測試開始後0週、2週、4週及6週的時間點實施。另外，壓力測試4週相當於常溫保存2年。
〔試驗例1：緩衝劑之種類的探討〕
個別以達到0.05質量%的方式添加作為緩衝劑的：磷酸及檸檬酸的組合(比較例1：磷酸0.035質量%、檸檬酸0.015質量%)、檸檬酸(比較例2)、磷酸(比較例3)、琥珀酸(比較例4)、馬來酸(比較例5)、丙二酸(比較例6)或組胺酸(實施例1)，從而製備含有氟比洛芬酯的乳化組成物。對各實施例及比較例的乳化組成物進行滅菌處理，從而獲得各實施例及比較例的脂肪乳劑。
對各實施例及比較例的脂肪乳劑實施滅菌處理前後的氟比洛芬的定量及pH測定。滅菌處理後，各實施例及比較例的脂肪乳劑經壓力測試，並定期實施氟比洛芬之定量及pH測定。結果示於表1~2及圖1(A)~(D)。
圖1(A)及(B)，呈現了滅菌處理前後之氟比洛芬的定量結果及pH測定結果。在添加組胺酸作為緩衝劑的實施例1的脂肪乳劑中，滅菌前後的氟比洛芬(分解物)的量及pH幾乎未曾變化。然而在比較例1~6的脂肪乳劑中，滅菌前後的氟比洛芬(分解物)的量大幅增加，而pH則大幅降低。組胺酸以外的緩衝劑，可在滅菌處理前後明顯地發現到主劑(氟比洛芬酯)的分解。
圖1(C)及(D)呈現了壓力測試時的氟比洛芬的定量結果及pH測定結果。添加組胺酸作為緩衝劑的實施例1的脂肪乳劑，與比較例1~6的脂肪乳劑相比，主劑(氟比洛芬酯)分解及pH降低受到了抑制。
Figure 107104088-A0305-02-0020-7
Figure 107104088-A0305-02-0020-8
〔試驗例2：組胺酸含量的探討〕
製備出組胺酸的含量定為0.025質量%(實施例2)、0.05質量%(實施例3)、0.1質量%(實施例4)、0.2質量%(實施例5)或0.3質量%(實施例6)的乳化組成物。再者，製備出併用磷酸與檸檬酸作為緩衝劑的比較例7之乳化組成物(磷酸0.02質量%、檸檬酸0.01質量%)、以及未添加緩衝劑的乳化組成物(比較例8)。對各實施例及比較例的乳化組成物進行滅菌處理，從而獲得各實施例及比較例的脂肪乳劑。
對各實施例及比較例的脂肪乳劑實施滅菌處理前後的氟比洛芬的定量、平均粒徑的測定、以及pH測定。各實施例及比較例的脂肪乳劑經壓力測試，並定期實施氟比洛芬之定量及pH測定。結果示於表3~5及圖2(A)~(D)。
圖2(A)及(B)呈現了滅菌處理前後之氟比洛芬的定量結果及pH測定結果。在添加組胺酸的實施例2~6的脂肪乳劑中，滅菌前後的氟比洛芬(分解物)的量及pH幾乎未曾變化。然而併用磷酸與檸檬酸作為緩衝劑的比較例7的脂肪乳劑，其滅菌前後的氟比洛芬(分解物)的量大幅增加，而pH則大幅降低。再者，未添加緩衝劑的比較例8的脂肪乳劑，其滅菌前後的氟比洛芬(分解物)的量雖幾乎未曾變化(與實施例2~6程度相同)，pH卻明顯降低。從比較例7與比較例8的對比，可以想見是磷酸及檸檬酸促進了主劑(氟比洛芬酯)的分解。
圖2(C)及(D)呈現了壓力測試時之氟比洛芬的定量結果及pH測定結果。另外，比較例8的脂肪乳劑中的結果並未呈現於圖2(C)及(D)。添加組胺酸作為緩衝劑的實施例2~6的脂肪乳劑，與比較例7的脂肪乳劑相比，主劑(氟比洛芬酯)分解及pH降低受到了抑制。尤其是在組胺酸的含量為0.05質量%以上的情況下，此抑制效果更是顯著。
表5呈現了滅菌處理前後的脂肪乳劑的平均粒徑的測定結果。相對於1單位質量的氟比洛芬酯，組胺酸的含量未滿0.20單位質量的實施例2~4的脂肪乳劑，其滅菌後平均粒徑維持在400nm以下，且乳化更加安定。
Figure 107104088-A0305-02-0022-9
Figure 107104088-A0305-02-0022-10
【表5】表5. 脂肪乳劑之平均粒徑的測定結果
Figure 107104088-A0305-02-0023-11
〔試驗例3：與市面販售製劑的探討〕
製備出添加0.15質量%之組胺酸作為緩衝劑的乳化組成物(實施例7)、以及併用磷酸與檸檬酸作為緩衝劑的乳化組成物(比較例9：磷酸0.02質量%、檸檬酸0.01質量%)，並進行滅菌處理而得到實施例7及比較例9的脂肪乳劑。再者，作為比對，市面販售的含氟比洛芬酯脂肪乳劑(
Figure 107104088-A0305-02-0023-18
，科研製藥股份有限公司)(比較例10)。
各實施例及比較例的脂肪乳劑經壓力測試，並定期實施氟比洛芬之定量及pH測定。結果示於表6及圖3。
正如圖3所示，實施例7的脂肪乳劑與比較例9的脂肪乳劑及比較例10的市面販售製劑相比，主劑(氟比洛芬酯)的分解明顯受到抑制。
Figure 107104088-A0305-02-0023-12
〔試驗例4：組胺酸與磷酸緩衝劑之併用的探討〕
製備出併用磷酸與檸檬酸作為緩衝劑的乳化組成物(比較例11：磷酸0.02質量%、檸檬酸0.01質量%)，並進行滅菌處理而得到比較例11的脂肪乳劑。再者，製備出在比較例11的乳化組成物進一步添加含組胺酸0.1質量%的乳化組成物(實施例8)，並進行滅菌處理而得到實施例8的脂肪乳劑。
各實施例及比較例的脂肪乳劑經壓力測試，並定期實施氟比洛芬之定量及pH測定。結果示於表7~8，及圖4(A)~(B)。
在併用磷酸與檸檬酸的脂肪乳劑進一步加入組胺酸，便能抑制主劑(氟比洛芬酯)分解及pH降低。
Figure 107104088-A0305-02-0024-13
Figure 107104088-A0305-02-0024-14
Figure 107104088-A0305-02-0025-15
〔試驗例5：磷脂醯乙醇胺含量之降低效果的探討〕
先製備出添加0.1質量%之組胺酸作為緩衝劑的乳化組成物(實施例9)、以及併用磷酸與檸檬酸作為緩衝劑的乳化組成物(比較例12：磷酸0.02質量%、檸檬酸0.01質量%)，並進行滅菌處理而得到實施例9及比較例12的脂肪乳劑。再者，以蛋黃卵磷脂而言，使用將PL-100M(Kewpie股份有限公司製)及PC-98N(Kewpie股份有限公司製，磷脂醯乙醇胺含量0.1質量%以下)以1：2的比例所混合者(PE含量6%)，且製備出添加0.1質量%之組胺酸作為緩衝劑的乳化組成物(實施例10)，並進行滅菌處理而得到實施例10的脂肪乳劑。
各實施例及比較例的脂肪乳劑經壓力測試，並在試驗即將開始前及試驗開始後6週的時間點實施氟比洛芬的定量。結果示於表9及圖5。
與併用磷酸與檸檬酸的比較例12的脂肪乳劑相比，使用組胺酸的實施例9的脂肪乳劑的主劑(氟比洛芬酯)分解明顯受到抑制。此外，使用磷脂醯乙醇胺含量(PE含量)減低之蛋黃卵磷脂的實施例10的脂肪乳劑，與實施例9的脂肪乳劑相比，主劑(氟比洛芬酯)分解更顯著地受到抑制。
Figure 107104088-A0305-02-0025-16
Figure 107104088-A0305-02-0026-17

Claims (1)

  1. 一種使脂肪乳劑的安定性提升的方法，其中該脂肪乳劑含有氟比洛芬酯，該方法包含下列步驟：製備含有氟比洛芬酯、水、植物油、蛋黃卵磷脂、甘油、及組胺酸或其鹽的乳化組成物；以及將該乳化組成物予以加熱加壓滅菌，其中相對於1單位質量的氟比洛芬酯，該乳化組成物中的組胺酸或其鹽的含量，在組胺酸換算之總量下為0.025單位質量以上、0.19單位質量以下，選自由磷酸、檸檬酸、琥珀酸、馬來酸、及丙二酸所構成的群中至少1種的酸的總含量，係以脂肪乳劑的整體量為基準而為0質量%以上、0.05質量%以下，該氟比洛芬酯的含量，係以脂肪乳劑整體量為基準而為8mg/mL以上、12mg/mL以下，該蛋黃卵磷脂的磷脂醯乙醇胺的含量為0質量%以上、20質量%以下，該安定性的提升為氟比洛芬酯的分解的抑制及/或脂肪乳劑的pH的降低的抑制。
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