JP2018150387A - 脂肪乳剤、及びその製造方法、脂肪乳剤の安定性を向上させる方法、並びに脂肪乳剤の安定性向上剤 - Google Patents

脂肪乳剤、及びその製造方法、脂肪乳剤の安定性を向上させる方法、並びに脂肪乳剤の安定性向上剤 Download PDF

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Abstract

【課題】保存安定性が向上したフルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤の提供。
【解決手段】フルルビプロフェンアキセチルと、水と、植物油と、卵黄レシチンと、グリセリンと、ヒスチジン又はその塩と、を含有し、ヒスチジン又はその塩の含有量が、フルルビプロフェンアキセチル１質量部に対して、ヒスチジン換算の総量で０．０２５質量部以上０．１９質量部以下である、脂肪乳剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、脂肪乳剤、及びその製造方法、脂肪乳剤の安定性を向上させる方法、並びに脂肪乳剤の安定性向上剤に関する。より具体的には、本発明は、フルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤、及びその製造方法、フルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤の安定性を向上させる方法、並びにフルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤の安定性向上剤に関する。
一般に、医療用医薬品の使用期限は、常温保存で３年程度となっていることが多い。一方、油分、乳化剤及び水を含む水中油型エマルションからなる脂肪乳剤は、一般の医薬品と比べて保存安定性に劣っており、その使用期限は常温保存で通常２年程度である（例えば、非特許文献１及び２）。
フルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤は、フルルビプロフェンアキセチルの鎮痛作用を利用した鎮痛剤として販売されている（例えば、非特許文献３）。
医薬品インタービューフィーム（合成副腎皮質ホルモン剤 リメタゾン（登録商標）静注２．５ｍｇ），２０１２年２月改訂（第１０版） 医薬品インタービューフィーム（全身麻酔・鎮静用剤 １％ディプリバン（登録商標）注），２０１５年１月改訂（改訂第１５版） 医薬品インタビューフォーム（静注用非ステロイド性鎮痛剤 ロピオン（登録商標）静注５０ｍｇ），２０１５年９月改訂（第９版）
非特許文献３に記載されるとおり、フルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤の使用期限は、常温保存で１８ヶ月（１年半）であり、脂肪乳剤の中でも使用期限が短いものとなっている。これは、保存時に主剤（フルルビプロフェンアキセチル）が分解すること、及び脂肪乳剤のｐＨが低下することが主な要因であると考えられる。
本発明は、保存安定性が向上したフルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤の提供を目的とする。
本発明者は、フルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤のｐＨ緩衝剤としてヒスチジン又はその塩を採用することにより、当該脂肪乳剤を加熱加圧滅菌処理したときの主剤の分解及びｐＨの低下を顕著に抑制できると共に、長期間保存したときの主剤の分解及びｐＨの低下も顕著に抑制できることを見出した。本発明は、この新規な知見に基づくものである。
すなわち、本発明は、例えば、以下の各発明に関する。
（１）フルルビプロフェンアキセチルと、水と、植物油と、卵黄レシチンと、グリセリンと、ヒスチジン又はその塩と、を含有し、
ヒスチジン又はその塩の含有量が、フルルビプロフェンアキセチル１質量部に対して、ヒスチジン換算の総量で０．０２５質量部以上０．１９質量部以下である、脂肪乳剤。
（２）リン酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸及びマロン酸からなる群より選択される少なくとも１種の酸の総含有量が、脂肪乳剤の全量を基準として、０．０５質量％以下である、（１）に記載の脂肪乳剤。
（３）加熱加圧滅菌した直後のフルルビプロフェンの含有量が、脂肪乳剤の全量を基準として、０．１ｍｇ／ｍＬ以下である、（１）又は（２）に記載の脂肪乳剤。
（４）前記卵黄レシチンは、ホスファチジルエタノールアミンの含有量が０質量％以上２０質量％以下である、（１）〜（３）のいずれかに記載の脂肪乳剤。
（５）フルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤の製造方法であって、
フルルビプロフェンアキセチル、水、植物油、卵黄レシチン、グリセリン及びヒスチジン又はその塩を含有する乳化組成物を調製する工程と、
前記乳化組成物を加熱加圧滅菌する工程と、を含む、製造方法。
（６）前記乳化組成物中のヒスチジン又はその塩の含有量が、フルルビプロフェンアキセチル１質量部に対して、ヒスチジン換算の総量で０．０２５質量部以上０．１９質量部以下である、（５）に記載の製造方法。
（７）フルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤の安定性を向上させる方法であって、
フルルビプロフェンアキセチル、水、植物油、卵黄レシチン、グリセリン及びヒスチジン又はその塩を含有する乳化組成物を調製する工程と、
前記乳化組成物を加熱加圧滅菌する工程と、を含む、方法。
（８）前記乳化組成物中のヒスチジン又はその塩の含有量が、フルルビプロフェンアキセチル１質量部に対して、ヒスチジン換算の総量で０．０２５質量部以上０．１９質量部以下である、（７）に記載の方法。
（９）フルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤の安定性向上剤であって、
ヒスチジン又はその塩を有効成分として含有する、安定性向上剤。
本発明によれば、保存安定性が向上したフルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤が提供される。本発明の脂肪乳剤は、主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解、及び脂肪乳剤のｐＨ低下が顕著に抑制されているため、使用期限（品質保証期間）を延長することができる。
試験例１の結果を示すグラフである。 試験例２の結果を示すグラフである。 試験例３の結果を示すグラフである。 試験例４の結果を示すグラフである。 試験例５の結果を示すグラフである。
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
＜本発明の特徴＞
（脂肪乳剤）
本発明は、フルルビプロフェンアキセチルと、水と、植物油と、卵黄レシチンと、グリセリンと、ヒスチジン又はその塩と、を含有し、ヒスチジン又はその塩の含有量が、フルルビプロフェンアキセチル１質量部に対して、ヒスチジン換算の総量で０．０２５質量部以上０．１９質量部以下である、脂肪乳剤を提供することに特徴を有する。
（脂肪乳剤の製造方法）
本発明はまた、フルルビプロフェンアキセチル、水、植物油、卵黄レシチン、グリセリン及びヒスチジン又はその塩を含有する乳化組成物を調製する工程と、当該乳化組成物を加熱加圧滅菌する工程と、を含む、フルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤の製造方法を提供することに特徴を有する。
（脂肪乳剤の安定性を向上させる方法）
本発明はさらに、フルルビプロフェンアキセチル、水、植物油、卵黄レシチン、グリセリン及びヒスチジン又はその塩を含有する乳化組成物を調製する工程と、当該乳化組成物を加熱加圧滅菌する工程と、を含む、フルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤の安定性を向上させる方法を提供することに特徴を有する。
（安定性向上剤）
本発明はさらにまた、ヒスチジン又はその塩を有効成分として含有する、フルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤の安定性向上剤を提供することに特徴を有する。
＜フルルビプロフェンアキセチル＞
フルルビプロフェンアキセチルは、（±）−１−アセトキシエチル２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオネートとも称される化合物である。フルルビプロフェンアキセチルには、鎮痛作用が知られており、鎮痛剤として利用されている。フルルビプロフェンアキセチルとしては、薬学上許容されるものであれば、特に制限なく使用することができる。
＜脂肪乳剤中のフルルビプロフェンアキセチルの含有量＞
本実施形態に係る脂肪乳剤中のフルルビプロフェンアキセチルの含有量は、脂肪乳剤の用法及び用量、脂肪乳剤に含まれる他の成分等に応じて適宜設定することができる。フルルビプロフェンアキセチルの含有量は、脂肪乳剤全量を基準として、通常１ｍｇ／ｍＬ以上２０ｍｇ／ｍＬ以下であり、８ｍｇ／ｍＬ以上１２ｍｇ／ｍＬ以下であってもよい。
＜フルルビプロフェンアキセチルの入手方法＞
フルルビプロフェンアキセチルは、常法に従って合成したものを使用してもよく、また市販されているものを使用してもよい。
＜ヒスチジン又はその塩＞
ヒスチジンは、アミノ酸の一種であり、２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロピオン酸とも称される。ヒスチジンとしては、薬学上許容されるものであれば、特に制限なく使用することができる。
ヒスチジンの塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。ヒスチジンの塩の具体例としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、塩酸、臭化水素酸、硝酸等の無機酸との塩が挙げられる。ヒスチジンの塩には、塩の溶媒和物及び水和物が含まれる。
ヒスチジン又はその塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
＜脂肪乳剤中のヒスチジン又はその塩の含有量＞
本実施形態に係る脂肪乳剤中のヒスチジン又はその塩の含有量は、脂肪乳剤の用法及び用量、脂肪乳剤に含まれる他の成分等に応じて適宜設定することができる。ヒスチジン又はその塩の含有量は、脂肪乳剤全量を基準として、ヒスチジン換算の総量で通常０．０２５質量％以上０．２質量％以下であり、０．０５質量％以上０．１５質量％以下であってもよい。本明細書において、「ヒスチジン換算の含有量」とは、ヒスチジンの塩の分子量をヒスチジンの分子量に換算したときの含有量を意味し、「ヒスチジン換算の総量」とは、ヒスチジン換算の含有量の総和を意味する。
（フルルビプロフェンアキセチルとの含有割合）
本実施形態に係る脂肪乳剤中のヒスチジン又はその塩の含有量は、フルルビプロフェンアキセチル１質量部に対して、ヒスチジン換算の総量で０．０２５質量部以上０．１９質量部以下である。ヒスチジン又はその塩の含有量がこの範囲内にあることで、主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解抑制効果、及び脂肪乳剤のｐＨ低下抑制効果が顕著に発揮される。また、ヒスチジン又はその塩の含有量が０．１９質量％以下であると、加熱加圧滅菌した後の脂肪乳剤の平均粒子径を４００ｎｍ以下に保つことができるため、乳化をより安定化することができる。これらの効果をより一層顕著に発揮できることから、ヒスチジン又はその塩の含有量は、フルルビプロフェンアキセチル１質量部に対して、ヒスチジン換算の総量で０．０２５質量部以上０．１５質量部以下であることが好ましく、０．０５質量部以上０．１５質量部以下であることがより好ましい。
（卵黄レシチンとの含有割合）
本実施形態に係る脂肪乳剤中のヒスチジン又はその塩の含有量は、卵黄レシチン１質量部に対して、ヒスチジン換算の総量で０．０２質量部以上０．１５質量部以下であることが好ましい。ヒスチジン又はその塩の含有量がこの範囲内にあることで、主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解抑制効果、及び脂肪乳剤のｐＨ低下抑制効果が顕著に発揮される。これらの効果をより一層顕著に発揮できることから、ヒスチジン又はその塩の含有量は、卵黄レシチン１質量部に対して、ヒスチジン換算の総量で０．０４質量部以上０．１５質量部以下であることがより好ましい。
＜ヒスチジン又はその塩の入手方法＞
ヒスチジン又はその塩は、常法に従って合成又は精製したものを使用してもよく、また市販されているものを使用してもよい。
＜植物油＞
植物油は、薬学上許容されるものであれば、特に制限なく使用することができる。植物油の具体例としては、ダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、ナタネ油、ラッカセイ油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、サフラワー油、綿実油及び中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）が挙げられる。植物油としては、ダイズ油、オリーブ油及びゴマ油が好ましく、ダイズ油がより好ましい。植物油は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
＜脂肪乳剤中の植物油の含有量＞
本実施形態に係る脂肪乳剤中の植物油の含有量は、脂肪乳剤の用法及び用量、脂肪乳剤に含まれる他の成分等に応じて適宜設定することができる。植物油の含有量は、脂肪乳剤全量を基準として、通常５０ｍｇ／ｍＬ以上１５０ｍｇ／ｍＬ以下であり、８０ｍｇ／ｍＬ以上１２０ｍｇ／ｍＬ以下であってもよい。
＜植物油の入手方法＞
植物油は、常法に従って搾取又は精製したものを使用してもよく、また市販されているものを使用してもよい。市販されている植物油としては、例えば、「日本薬局方 ダイズ油」（カネダ株式会社製）、「大豆油ＹＭ」（日清オイリオグループ株式会社製）、「日本薬局方 ゴマ油」（カネダ株式会社製）、「日本薬局方 オリブ油」（カネダ株式会社製）、「ココナードＭＴ」（花王株式会社製）、「ココナードＲＫ」（花王株式会社製）、「日本薬局方 ラッカセイ油」（カネダ株式会社製）、「日本薬局方 トウモロコシ油」（カネダ株式会社製）、「日本薬局方 ナタネ油」（カネダ株式会社製）等が挙げられる。
＜卵黄レシチン＞
卵黄レシチンは、卵黄由来のリン脂質を主成分とする脂質である。卵黄由来のリン脂質には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸等のグリセロリン脂質、スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質等の１種又は２種以上が含まれ得る。卵黄レシチンとしては、薬学上許容されるものであれば、特に制限なく使用することができる。卵黄レシチンは、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
＜卵黄レシチン中のホスファチジルエタノールアミンの含有量＞
卵黄レシチンは、卵黄レシチン中のホスファチジルエタノールアミンの含有量が０質量％以上２０質量％以下であることが好ましい。卵黄レシチン中のホスファチジルエタノールアミンの含有量がこのように低減されていることにより、主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解抑制効果、及び脂肪乳剤のｐＨ低下抑制効果がより一層顕著に発揮される。同様の観点から、卵黄レシチン中のホスファチジルエタノールアミンの含有量が０質量％以上１０質量％以下であることがより好ましい。なお、２種以上の卵黄レシチンを組み合わせて使用する場合は、組み合わせた卵黄レシチンの全量を基準として、ホスファチジルエタノールアミンの総含有量が上記範囲内にあればよい。
＜脂肪乳剤中の卵黄レシチンの含有量＞
本実施形態に係る脂肪乳剤中の卵黄レシチンの含有量は、脂肪乳剤の用法及び用量、脂肪乳剤に含まれる他の成分等に応じて適宜設定することができる。卵黄レシチンの含有量は、脂肪乳剤全量を基準として、通常１０ｍｇ／ｍＬ以上２０ｍｇ／ｍＬ以下であり、１２ｍｇ／ｍＬ以上１８ｍｇ／ｍＬ以下であってもよい。
＜卵黄レシチンの入手方法＞
卵黄レシチンは、卵黄を原料として常法に従って得ることができる。卵黄レシチンは、市販されているものを使用してもよい。市販されている卵黄レシチンとしては、例えば、卵黄レシチンＰＬ−１００Ｍ（キユーピー株式会社製）、精製卵黄レシチンＰＣ−９８Ｎ（キユーピー株式会社製）が挙げられる。ホスファチジルエタノールアミンの含有量が低減された卵黄レシチンは、例えば、カラムクロマトグラフィーを用いた精製により得ることができ、また、市販されているものとして、例えば、精製卵黄レシチンＰＣ−９８Ｎ（キユーピー株式会社製）が挙げられる。
＜グリセリン＞
グリセリンとしては、薬学上許容されるものであれば、特に制限なく使用することができる。
＜脂肪乳剤中のグリセリンの含有量＞
本実施形態に係る脂肪乳剤中のグリセリンの含有量は、脂肪乳剤の用法及び用量、脂肪乳剤に含まれる他の成分等に応じて適宜設定することができる。グリセリンの含有量は、脂肪乳剤全量を基準として、通常１０ｍｇ／ｍＬ以上３０ｍｇ／ｍＬ以下であり、２０ｍｇ／ｍＬ以上２５ｍｇ／ｍＬ以下であってもよい。
＜グリセリンの入手方法＞
グリセリンは、常法に従って合成又は精製したものを使用してもよく、また市販されているものを使用してもよい。
＜水＞
本実施形態に係る脂肪乳剤に使用する水は、薬学上許容できるものであれば特に制限されない。水としては、例えば、第十六改正日本薬局方に定義される、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水等を挙げることができる。水は、脂肪乳剤の量が所望の量になるよう残部に添加すればよい。
＜乳化組成物の調製方法＞
本実施形態に係る乳化組成物は、種々の公知の乳化方法により調製することができる。乳化組成物の調製方法の一例として、例えば、以下の方法が挙げられる。植物油中に卵黄レシチン及びフルルビプロフェンアキセチルを分散させた後、水、グリセリン及びヒスチジン又はその塩を添加し、激しく振盪攪拌し予備乳化を行う。予備乳化した混合液を乳化機で乳化する。乳化液にｐＨ調整剤を添加し、目的のｐＨに調整することで乳化組成物を得ることができる。ヒスチジン又はその塩は、ｐＨ調整剤と共に乳化液に添加してもよい。
（加熱加圧滅菌処理）
上述した方法により調製された乳化組成物は、目的とする製剤形態に応じた容器等に封入した後、加熱加圧滅菌処理を行ってもよい。加熱加圧滅菌は、例えば、１１０℃以上１３０℃以下の温度、０．１ＭＰａ以上０．３ＭＰａ以下の圧力で１分以上１時間以下処理することで行うことができる。容器としては、例えば、アンプル管、バイアル瓶、プレフィルドシリンジ等が挙げられる。本実施形態に係る乳化組成物は、ヒスチジン又はその塩を含有しているため、加熱加圧滅菌処理したときの主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解及びｐＨの低下を顕著に抑制できる。
＜脂肪乳剤＞
本実施形態に係る脂肪乳剤は、上述した方法により調製された乳化組成物そのものであってもよく、また加熱加圧滅菌処理を経て製剤化されたものであってもよい。
＜脂肪乳剤中のクエン酸等の含有量＞
本実施形態に係る脂肪乳剤は、リン酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸及びマロン酸からなる群より選択される少なくとも１種の酸を実質的に含有しないことが好ましい。これらの酸は、主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解、及び脂肪乳剤のｐＨ低下を抑制できないのみならず、逆に促進する場合があるからである。したがって、本実施形態に係る脂肪乳剤は、リン酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸及びマロン酸からなる群より選択される少なくとも１種の酸の総含有量が、脂肪乳剤の全量を基準として、０．０５質量％以下であることが好ましく、０．０２５質量％以下であることがより好ましい。これらの酸の総含有量の下限は０質量％であってよい。
＜脂肪乳剤中のフルルビプロフェンの含有量＞
本実施形態に係る脂肪乳剤は、当該脂肪乳剤を加熱加圧滅菌処理したときの主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解を顕著に抑制できると共に、長期間保存したときの主剤の分解も顕著に抑制されている。フルルビプロフェンは、フルルビプロフェンアキセチルが分解することで生じる成分の一つである。したがって、本実施形態に係る脂肪乳剤は、当該脂肪乳剤中のフルルビプロフェンアキセチルの分解物であるフルルビプロフェンの含有量が所定値以下であってもよい。
本実施形態に係る脂肪乳剤は、例えば、当該脂肪乳剤を加熱加圧滅菌した直後のフルルビプロフェンの含有量が、脂肪乳剤全量を基準として、０．１ｍｇ／ｍＬ以下であってよく、０．０５ｍｇ／ｍＬ以下であってもよい。フルルビプロフェンの含有量の下限は、０ｍｇ／ｍＬであってよい。本実施形態に係る脂肪乳剤は、例えば、当該脂肪乳剤を加熱加圧滅菌した直後のフルルビプロフェンアキセチルに対するフルルビプロフェンの比率が、質量比で、０．０１以下であってよく、０．００５以下であってもよい。当該比率の下限は、０であってもよい。
また、本実施形態に係る脂肪乳剤は、例えば、当該脂肪乳剤を加熱加圧滅菌した後、６０℃で６週間保存したときのフルルビプロフェンの含有量が、脂肪乳剤全量を基準として、０．０１ｍｇ／ｍＬ以上１．５ｍｇ／ｍＬ以下であってよく、０．０１ｍｇ／ｍＬ以上１．２ｍｇ／ｍＬ以下であってもよい。本実施形態に係る脂肪乳剤は、例えば、当該脂肪乳剤を加熱加圧滅菌した後、６０℃で６週間保存したときのフルルビプロフェンアキセチルに対するフルルビプロフェンの比率が、質量比で、０．００１以上０．１５以下であってよく、０．００１以上０．１２以下であってもよい。
更に、本実施形態に係る脂肪乳剤は、常温保存２年間に相当する苛酷試験（６０℃で４週間保存）に供したときでも、フルルビプロフェンの含有量が０．６５ｍｇ／ｍＬ以下に抑えられることが多い。したがって、本実施形態に係る脂肪乳剤は、例えば、フルルビプロフェンの含有量が、脂肪乳剤全量を基準として、０．２ｍｇ／ｍＬ以上０．６５ｍｇ／ｍＬ以下であってもよい。本実施形態に係る脂肪乳剤は、例えば、フルルビプロフェンアキセチルに対するフルルビプロフェンの比率が、質量比で、０．０２以上０．０６５以下であってもよい。
＜脂肪乳剤のｐＨ＞
本実施形態に係る脂肪乳剤のｐＨは、脂肪乳剤の用法及び用量、脂肪乳剤に含まれる成分等に応じて適宜設定することができる。本実施形態に係る脂肪乳剤のｐＨは、通常３以上８以下であり、４以上７以下であってもよい。
＜脂肪乳剤の平均粒子径＞
本実施形態に係る脂肪乳剤の平均粒子径は、特に制限されるものではないが、４５０ｎｍ以下であってもよい。これにより、注射剤として適したものとなる。同様の観点から、脂肪乳剤の平均粒子径は、１５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下であってもよい。本明細書において、脂肪乳剤の平均粒子径とは、体積基準の平均粒子径を意味する。脂肪乳剤の平均粒子径は、例えば、粒度分布測定装置（例えば、コールターＮ４Ｐｌｕｓサブミクロン粒度分布測定装置，ベックマン・コールター株式会社製）により測定することができる。脂肪乳剤の平均粒子径は、例えば、乳化条件を変更することにより調整することができる。より具体的には、例えば、乳化機の処理圧力を５０ＭＰａ以上２００ＭＰａ以下とすること、乳化機に通液するパス回数を３パス以上３０パス以下とすること等により、脂肪乳剤の平均粒子径を上述の範囲内に調整することができる。
＜脂肪乳剤の製剤形態＞
本実施形態に係る脂肪乳剤の製剤形態は、特に制限されないが、例えば、注射剤、経口剤等であってもよい。
＜脂肪乳剤の安定性を向上させる方法＞
本発明は、フルルビプロフェンアキセチル、水、植物油、卵黄レシチン、グリセリン及びヒスチジン又はその塩を含有する乳化組成物を調製する工程と、乳化組成物を加熱加圧滅菌する工程と、を含む、フルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤の安定性を向上させる方法と捉えることもできる。
＜安定性向上剤＞
本発明は、ヒスチジン又はその塩が、フルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤において、当該脂肪乳剤を加熱加圧滅菌処理したときの主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解及びｐＨの低下を顕著に抑制できると共に、長期間保存したときの主剤の分解及びｐＨの低下も顕著に抑制できることを見出したことに基づいている。したがって、本発明の一側面として、ヒスチジン又はその塩を有効成分として含有する、フルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤の安定性向上剤が提供される。
本実施形態に係る安定性向上剤は、ヒスチジン又はその塩そのものであってもよく、必要に応じて薬学上許容できる添加剤（賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、基剤、溶解補助剤等）を更に含有するものであってもよい。本実施形態に係る安定性向上剤には、ヒスチジン又はその塩を１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
上述した安定性向上剤に係る態様は、フルルビプロフェンアキセチルを含有する脂肪乳剤の安定性を向上させるための、ヒスチジン又はその塩を有効成分として含有する安定性向上剤の使用又は応用と捉えることもできる。
以下、実施例等に基づいて、本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［試験方法］
＜フルルビプロフェンの定量＞
フルルビプロフェンアキセチルの分解産物の一つであるフルルビプロフェンは、高速液体クロマトグラフィー（日本ウォーターズ社製）を使用し、以下の条件により定量した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝６０：４０：０．１
検出方法：ＵＶ（２６４ｎｍ）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
温度：５０℃
＜平均粒子径の測定＞
乳化組成物又は脂肪乳剤の平均粒子径は、粒度分布測定装置（コールターＮ４Ｐｌｕｓサブミクロン粒度分布測定装置，ベックマン・コールター株式会社製）を使用し、体積基準の平均粒子径として求めた。
＜ｐＨ測定＞
乳化組成物又は脂肪乳剤のｐＨは、ｐＨメーター（卓上型ｐＨメータ，株式会社堀場製作所製）により測定した。
＜乳化組成物の調製＞
各試験例において特記しない限り、乳化組成物は以下の方法により調製した。
卵黄レシチン６ｇ（卵黄レシチンＰＬ−１００Ｍ，キユーピー株式会社製）フルルビプロフェンアキセチル５ｇ（和光純薬工業株式会社製）を大豆油５０ｇ（日局 ダイズ油，カネダ株式会社製）に分散させた後、水４００ｍＬ、グリセリン２２ｇ（日局 濃グリセリン，阪本薬品工業株式会社製）を添加し、激しく振盪攪拌して予備乳化を行った。予備乳化した混合液を乳化機（高圧ホモジェナイザーＬＡＢ２００，株式会社エスエムテー製）で７０ＭＰａ １０パスの条件で乳化した。乳化液に各種緩衝剤又はヒスチジン（Ｌ−ヒスチジン，関東化学株式会社製）を添加した後、ｐＨ調整剤（塩酸又は水酸化ナトリウム）を添加し、目的のｐＨ（６．０以上７．０以下）に調整し、全体の重量が５００ｇになるように水を添加することで乳化組成物を得た。
＜加熱加圧滅菌処理＞
加熱加圧滅菌処理（以下、単に「滅菌処理」ともいう。）は、乳化組成物を５ｍＬアンプルに分注した後、１２１℃、０．１ＭＰａの条件下で２０分間行った。
＜苛酷試験＞
苛酷試験は、脂肪乳剤を６０℃で６週間保存することにより行った。フルルビプロフェンの定量、及びｐＨ測定は、苛酷試験開始後０週間、２週間、４週間及び６週間の時点で実施した。なお、苛酷試験４週間は、常温保存２年間に相当する。
［試験例１：緩衝剤の種類の検討］
緩衝剤として、リン酸とクエン酸の併用（比較例１：リン酸０．０３５質量％，クエン酸０．０１５質量％）、クエン酸（比較例２）、リン酸（比較例３）、コハク酸（比較例４）、マレイン酸（比較例５）、マロン酸（比較例６）又はヒスチジン（実施例１）をそれぞれ０．０５質量％となるように添加して、フルルビプロフェンアキセチルを含有する乳化組成物を調製した。各実施例及び比較例の乳化組成物に対して、滅菌処理を行い、各実施例及び比較例の脂肪乳剤を得た。
各実施例及び比較例の脂肪乳剤に対し、滅菌処理前後でのフルルビプロフェンの定量、及びｐＨ測定を実施した。滅菌処理後、各実施例及び比較例の脂肪乳剤を苛酷試験に供し、定期的にフルルビプロフェンの定量、及びｐＨ測定を実施した。結果を表１〜２、及び図１（Ａ）〜（Ｄ）に示す。
図１（Ａ）及び（Ｂ）は、滅菌処理前後のフルルビプロフェンの定量結果、及びｐＨ測定結果を示す。緩衝剤としてヒスチジンを添加した実施例１の脂肪乳剤では、滅菌前後でフルルビプロフェン（分解物）の量、及びｐＨはほとんど変化していない。一方、比較例１〜６の脂肪乳剤では、滅菌前後でフルルビプロフェン（分解物）の量が大きく増加し、ｐＨが大きく低下していた。ヒスチジン以外の緩衝剤は、滅菌処理前後で明らかに主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解が認められた。
図１（Ｃ）及び（Ｄ）は、苛酷試験時のフルルビプロフェンの定量結果、及びｐＨ測定結果を示す。緩衝剤としてヒスチジンを添加した実施例１の脂肪乳剤は、比較例１〜６の脂肪乳剤と比べて、主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解、及びｐＨの低下が抑制されていた。
Figure 2018150387
Figure 2018150387
［試験例２：ヒスチジン含有量の検討］
ヒスチジンの含有量を０．０２５質量％（実施例２）、０．０５質量％（実施例３）、０．１質量％（実施例４）、０．２質量％（実施例５）又は０．３質量％（実施例６）とした乳化組成物を調製した。また、緩衝剤として、リン酸とクエン酸を併用した比較例７の乳化組成物（リン酸０．０２質量％，クエン酸０．０１質量％）と、緩衝剤を添加していない乳化組成物（比較例８）を調製した。各実施例及び比較例の乳化組成物に対して、滅菌処理を行い、各実施例及び比較例の脂肪乳剤を得た。
各実施例及び比較例の脂肪乳剤に対し、滅菌処理前後でフルルビプロフェンの定量、平均粒子径の測定、及びｐＨ測定を実施した。滅菌処理後、各実施例及び比較例の脂肪乳剤を苛酷試験に供し、定期的にフルルビプロフェンの定量、及びｐＨ測定を実施した。結果を表３〜５、及び図２（Ａ）〜（Ｄ）に示す。
図２（Ａ）及び（Ｂ）は、滅菌処理前後のフルルビプロフェンの定量結果、及びｐＨ測定結果を示す。ヒスチジンを添加した実施例２〜６の脂肪乳剤では、滅菌前後でフルルビプロフェン（分解物）の量、及びｐＨはほとんど変化していない。一方、緩衝剤としてリン酸とクエン酸を併用した比較例７の脂肪乳剤は、滅菌前後でフルルビプロフェン（分解物）の量が大きく増加し、ｐＨが大きく低下していた。また、緩衝剤を添加していない比較例８の脂肪乳剤は、滅菌前後でフルルビプロフェン（分解物）の量はほとんど変化しなかった（実施例２〜６と同程度）ものの、ｐＨが著しく低下していた。比較例７と比較例８の対比から、リン酸及びクエン酸は、主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解を促進していると考えられる。
図２（Ｃ）及び（Ｄ）は、苛酷試験時のフルルビプロフェンの定量結果、及びｐＨ測定結果を示す。なお、比較例８の脂肪乳剤における結果は、図２（Ｃ）及び（Ｄ）には示していない。緩衝剤としてヒスチジンを添加した実施例２〜６の脂肪乳剤は、比較例７の脂肪乳剤と比べて、主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解、及びｐＨの低下が抑制されていた。特に、ヒスチジンの含有量が０．０５質量％以上である場合に、この抑制効果が顕著に奏されていた。
表５は、滅菌処理前後の脂肪乳剤の平均粒子径の測定結果を示す。ヒスチジンの含有量が、フルルビプロフェンアキセチル１質量部に対して、０．２０質部未満である実施例２〜４の脂肪乳剤は、滅菌後も平均粒子径が４００ｎｍ以下に保たれており、乳化がより安定化されていた。
Figure 2018150387
Figure 2018150387
Figure 2018150387
［試験例３：市販製剤との比較検討］
緩衝剤として、ヒスチジンを０．１質量％添加した乳化組成物（実施例７）及びリン酸とクエン酸を併用した乳化組成物（比較例９：リン酸０．０２質量％，クエン酸０．０１質量％）を調製し、滅菌処理を行い実施例７及び比較例９の脂肪乳剤を得た。また、比較対照として、市販されているフルルビプロフェンアキセチル含有脂肪乳剤（ロピオン（登録商標），科研製薬株式会社）（比較例１０）を用意した。
各実施例及び比較例の脂肪乳剤を苛酷試験に供し、定期的にフルルビプロフェンの定量を実施した。結果を表６及び図３に示す。
図３に示すとおり、実施例７の脂肪乳剤は、比較例９の脂肪乳剤及び比較例１０の市販製剤と比べて、明らかに主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解が抑制されていた。
Figure 2018150387
［試験例４：ヒスチジンとリン酸緩衝剤の併用の検討］
緩衝剤として、リン酸とクエン酸を併用した乳化組成物（比較例１１：リン酸０．０２質量％，クエン酸０．０１質量％）を調製し、滅菌処理を行い比較例１１の脂肪乳剤を得た。また、比較例１１の乳化組成物に更にヒスチジン０．１質量％を添加した乳化組成物（実施例８）を調製し、滅菌処理を行い実施例８の脂肪乳剤を得た。
各実施例及び比較例の脂肪乳剤を苛酷試験に供し、定期的にフルルビプロフェンの定量、及びｐＨ測定を実施した。結果を表７〜８、及び図４（Ａ）〜（Ｂ）に示す。
リン酸とクエン酸を併用した脂肪乳剤に更にヒスチジンを添加することで、主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解、及びｐＨの低下を抑制することができた。
Figure 2018150387
Figure 2018150387
［試験例５：ホスファチジルエタノールアミン含有量の低減効果の検討］
緩衝剤として、ヒスチジンを０．１質量％添加した乳化組成物（実施例９）及びリン酸とクエン酸を併用した乳化組成物（比較例１２：リン酸０．０２質量％，クエン酸０．０１質量％）を調製し、滅菌処理を行い実施例９及び比較例１２の脂肪乳剤を得た。また、卵黄レシチンとして、ＰＬ−１００Ｍ（キユーピー株式会社製）及びＰＣ−９８Ｎ（キユーピー株式会社製，ホスファチジルエタノールアミン含有量０．１質量％以下）を１：２で混合したもの（ＰＥ含量６％）を使用し、緩衝剤として、ヒスチジンを０．１質量％添加した乳化組成物（実施例１０）を調製し、滅菌処理を行い実施例１０の脂肪乳剤を得た。
各実施例及び比較例の脂肪乳剤を苛酷試験に供し、試験開始直前及び試験開始後６週間の時点でフルルビプロフェンの定量を実施した。結果を表９及び図５に示す。
緩衝剤としてリン酸とクエン酸を併用した比較例１２の脂肪乳剤に比べて、ヒスチジンを使用した実施例９の脂肪乳剤は、明らかに主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解が抑制されていた。更に、ホスファチジルエタノールアミン含有量（ＰＥ含量）が低減された卵黄レシチンを使用した実施例１０の脂肪乳剤は、実施例９の脂肪乳剤と比べても、主剤（フルルビプロフェンアキセチル）の分解が顕著に抑制されていた。
Figure 2018150387

Claims (7)

  1. フルルビプロフェンアキセチルと、水と、植物油と、卵黄レシチンと、グリセリンと、ヒスチジン又はその塩と、を含有し、
    ヒスチジン又はその塩の含有量が、フルルビプロフェンアキセチル１質量部に対して、ヒスチジン換算の総量で０．０２５質量部以上０．１９質量部以下であり、
    リン酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸及びマロン酸からなる群より選択される少なくとも１種の酸の総含有量が、脂肪乳剤の全量を基準として、０．０５質量％以下であり、
    フルルビプロフェンアキセチルの含有量が、脂肪乳剤の全量を基準として、８ｍｇ／ｍＬ以上１２ｍｇ／ｍＬ以下である、脂肪乳剤。
  2. 請求項１に記載の脂肪乳剤において、
    加熱加圧滅菌した直後のフルルビプロフェンの含有量が、脂肪乳剤の全量を基準として、０．１ｍｇ／ｍＬ以下である、脂肪乳剤。
  3. 請求項１又は２に記載の脂肪乳剤において、
    前記卵黄レシチンは、ホスファチジルエタノールアミンの含有量が０質量％以上２０質量％以下である、脂肪乳剤。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の脂肪乳剤において、
    クエン酸の含有量が、脂肪乳剤の全量を基準として、０．０１質量％以下である、脂肪乳剤。
  5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の脂肪乳剤において、
    リン酸の含有量が、脂肪乳剤の全量を基準として、０．０２質量％以下である、脂肪乳剤。
  6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の脂肪乳剤において、
    平均粒子径が４５０ｎｍ以下である、脂肪乳剤。
  7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の脂肪乳剤において、
    平均粒子径が１５０ｎｍ以上４００ｎｍ以下である、脂肪乳剤。

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