CN112545980A - 低含量氟比洛芬酯药物组合物及其应用 - Google Patents

低含量氟比洛芬酯药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供氟比洛芬酯作为制备静脉给药途径用于患者解热的药物组合物的应用，药物组合物中含有10‑40mg氟比洛芬酯，进一步地，氟比洛芬酯含量为10‑35mg，15‑35mg，15‑30mg，优选为15mg、30mg。本发明提供的低含量氟比洛芬酯药物组合物能够安全有效地用于成人患者的解热，并且出人意料的是，低含量氟比洛芬酯药物组合物具有与高含量氟比洛芬酯药物组合物相当的解热功效和解热持续时间，低含量的氟比洛芬酯药物组合物具有更低的不良反应；相对于布洛芬注射液，本发明所提供的低剂量氟比洛芬酯单次给药能够将解热作用时间维持在6~10小时以上，显著降低了给药频次，提高了患者的依从性。

Description

低含量氟比洛芬酯药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种低含量的氟比洛芬酯制剂及其应用。
背景技术
发热是临床中的常见症状，热度过高可引起头痛、失眠，甚至惊厥，适当选择解热退烧药物降低体温是必须的。目前临床常用解热药物多为普通口服制剂，但是口服制剂存在吸收起效慢、生物利用度低、胃肠道不良反应、不适合吞咽困难者等缺点，尤其是在临床实践中经常有因各种原因而不适合或不能够使用口服制剂的患者，只能采用静脉给药途径解热。
目前临床中最常用的静脉注射制剂为布洛芬注射液，布洛芬注射液需要每4h给药一次，过多的给药频次会影响患者的正常睡眠和康复。因此，急需一种单次给药能够维持时间长的静脉途径给药药物。
氟比洛芬酯注射液最早于1992年7月在日本上市，2004年在中国上市，商品名“凯纷”。在临床上单次给药50mg用于术后及各种癌症的镇痛。
目前尚未有氟比洛芬酯注射液用于治疗患者发热的研究，并且在目前已上市的氟比洛芬酯注射液的说明书中列明氟比洛芬酯注射液不能用于发热患者的解热。
氟比洛芬属于非甾体抗炎药，非甾体抗炎药的不良反应与其含量密切相关，含量的增高可以显著增加其不良反应发生率。
针对上述情况，本发明提供一种低含量的氟比洛芬酯药物组合物用于解热的应用。
发明内容
本发明涉及低含量的氟比洛芬酯药物组合物以及该药物组合物用于解热的应用。
根据本发明的第一方面，本发明提供氟比洛芬酯作为制备静脉给药途径用于患者解热的药物组合物的应用，其中所述药物组合物含有10-40mg氟比洛芬酯。
上述药物组合物中，氟比洛芬酯的含量可以为10-35mg，15-35mg，15-30mg。
上述药物组合物中，氟比洛芬酯的含量可以为上述范围中的任一数值，比如氟比洛芬酯含量可以为10mg，15mg，20mg，25mg，30mg，35mg，40mg等。其中，氟比洛芬酯的含量优选为15mg、30mg。
所述的药物组合物对于患者的解热作用维持时间能够达到6～10小时以上，通常其解热作用能够维持到8小时以上，能够显著降低给药频率，给予患者充足的休息时间，提高患者的依从性。
上述静脉给药应用可以为直接静脉注射或者与其他临床常用配伍稀释液，包括但不限于0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液等配伍稀释后静脉滴注。不同的静脉给药方式不影响本品的疗效。
根据本发明的另外一个方面，本发明所述的药物组合物包含氟比洛芬酯、注射用油、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水。
所述的乳化剂为磷脂，包括但不限于天然来源的磷脂以及合成的磷脂或者其组合。
所述的注射用油包括但不限于精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
所述的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
上述药物组合物是通过包括以下步骤的方法制备的：
(1)取注射用水，加热，加入等渗调节剂溶解，作为水相；
(2)取注射用油，加热，加入乳化剂、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，加热，高速剪切分散，得初乳；
(4)调节初乳pH值至5.0-9.0，加注射用水至全量；
(5)高压均质；
(6)过滤，灌装，封口，灭菌即得。
本发明提供的低含量的氟比洛芬酯药物组合物能够安全有效地用于成人患者的解热，并且出人意料的是，低含量氟比洛芬酯药物组合物具有与高含量氟比洛芬酯药物组合物相当的解热功效和解热持续时间；低含量的氟比洛芬酯药物组合物具有更低的不良反应。相对于布洛芬注射液，本发明所提供的低含量氟比洛芬酯药物组合物单次给药能够将解热作用时间维持在6～10小时以上，显著降低了给药频次，提高了患者的依从性。
附图说明
图1：氟比洛芬酯注射液与布洛芬注射液解热温度-时间变化曲线
具体实施方式
实施例1
制备10mg氟比洛芬酯注射液。
处方 用量 ％(w/v)
氟比洛芬酯 10g 1
橄榄油 100g 10
甘油 22.1g 2.21
蛋黄卵磷脂 12g 1.2
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值至7.0-8.0，加注射用水至1000ml；
(5)高压均质；
(6)过滤，规格为1ml，灌装，封口，灭菌，即得。
实施例2
制备15mg氟比洛芬酯注射液。
Figure BDA0002215499300000031
Figure BDA0002215499300000041
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值至4.5-6.5，加注射用水至1000ml；
(5)高压均质；
(6)过滤，规格为1.5ml，灌装，封口，灭菌，即得。
实施例3
制备20mg氟比洛芬酯注射液。
处方 用量 ％(w/v)
氟比洛芬酯 10g 1
橄榄油 50g 5
中链甘油三酯 50g 5
甘油 22.1g 2.21
蛋黄卵磷脂 12g 1.2
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值至4.5-7.5，加注射用水至1000ml；
(5)高压均质；
(6)过滤，规格为2ml，灌装，封口，灭菌，即得。
实施例4
制备30mg氟比洛芬酯注射液。
处方 用量 ％(w/v)
氟比洛芬酯 10g 1
大豆油 100g 10
甘油 22.1g 2.21
蛋黄卵磷脂 12g 1.2
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值至4.5-6.5，加注射用水至1000ml；
(5)高压均质；
(6)过滤，规格为3ml，灌装，封口，灭菌，即得。
实施例5
制备含有40mg氟比洛芬酯的氟比洛芬酯注射液。
Figure BDA0002215499300000051
Figure BDA0002215499300000061
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值至4.5-6.5，加注射用水至1000ml；
(5)高压均质；
(6)过滤，规格为4ml，灌装，封口，灭菌，即得。
对比例1
制备50mg氟比洛芬酯注射液。
处方 用量 ％(w/v)
氟比洛芬酯 10g 1
大豆油 100g 10
甘油 22.1g 2.21
蛋黄卵磷脂 12g 1.2
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值至4.5-6.5，加注射用水至1000ml；
(5)高压均质；
(6)过滤，规格为5ml，灌装，封口，灭菌，即得。
实施例6
一项随机、双盲、与安慰剂对照评价氟比洛芬酯注射液治疗急性发热有效性和安全性的2期临床试验
本临床实验的主要研究单位为浙江大学医学院附属第一医院，共有10家中心参与临床试验。
入选标准：(1)18-65周岁(包括18、65)，男女不限；(2)体温≥38.5℃(腋温)的发热住院或住院留观患者；(3)无静脉输注障碍；(4)自愿签署知情同意书。
排除标准：(1)随机入组用药前4小时内使用过退热药物治疗的(例如对乙酰氨基酚、阿司匹林等非甾体抗炎药或氯丙嗪)；(2)肝、肾功能异常患者(ALT或者AST大于正常值上限3倍；肌酐大于正常值上限1.5倍)；(3)对氟比洛芬酯等非甾体抗炎药、COX-2受体抑制剂等成份过敏的患者；(4)既往应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者；(5)6周内有活动性消化道出血并且需要治疗的；(6)随机入组前30天，经历过严重头颅外伤住院的，或脑外科手术的，或休克的患者；(7)既往有证据表明脑动脉畸形、脑动脉瘤、中枢神经系统肿瘤的；(8)先天性出血性疾病史(如血友病)或任何活动性有临床意义的出血，或血小板功能异常，或凝血功能检查凝血酶原时间(PT)超出正常值上限3sec以上，或血小板计数＜50×109L；(9)重度心力衰竭患者；(10)体重过轻(＜40kg)；(11)难治性高血压(定义为同时使用3种不同类型的降压药[其中一类是利尿剂]，血压仍高于180/110mmHg)；(12)血液病发热、药物发热、神经性发热；(13)怀孕或哺乳期妇女；(14)试验过程中须接受皮质类固醇治疗的；(15)1个月内参加过其它药物临床研究；(16)依从性差、不能按方案完成试验者；(17)研究者认为其它不适合参加此临床研究的。
试验组药物：氟比洛芬酯注射液
对照组药物：空白乳注射液(不含氟比洛芬酯)
进入FAS病例数148例：50mg组36例，15mg组36例，30mg组36例，50mg组36例，安慰剂组40例；进入PPS病例143例：50mg组33例，15mg组35例，30mg组36例，安慰剂组39例。四组人口学指标差异无统计学意义；药物过敏史、其他疾病史、既往3天内药物治疗情况、入组前4小时试验退热药物治疗情况、既往手术史组间比较差异无统计学意义。四组基线生命体征(收缩压、舒张压、呼吸、心率)、基线体温以及体格检查比较差异无统计学意义。因此，四组患者入组前基线指标具有可比性。
疗效分析
给药后该时间点体温下降至37.8℃以下而且在该时间点之前没有使用应急治疗的患者比例设为有效率。FAS分析显示：6h时，50mg组的有效率为61.11％，30mg组有效率为63.89％，15mg组为50.00％，安慰剂组为27.5％；7h时，50mg组的有效率为55.56％，30mg组有效率为55.56％，15mg组为47.22％，安慰剂组为30.00％；8h时，50mg组的有效率为50.00％；30mg组有效率为50.00％，15mg组为47.22％，安慰剂组为30.00％；10h时，30mg组有效率为52.78％，15mg组为55.56％，安慰剂组为27.50％。PPS分析显示：6h时，50mg组的有效率为63.64％；30mg组有效率为63.89％，15mg组为48.57％，安慰剂组为28.21％；7h时，50mg组的有效率为60.61％；30mg组有效率为55.56％，15mg组为48.57％，安慰剂组为30.77％；8h时，50mg组的有效率为51.52％；30mg组有效率为50.00％，15mg组为48.57％，安慰剂组为30.77％；10h时，30mg组有效率为52.78％，15mg组为57.14％，安慰剂组为28.21％。治疗组与安慰剂组间比较存在明显差异。
综合以上数据可以发现，15mg、30mg氟比洛芬酯注射液治疗发热的疗效明显优于安慰剂，并且其解热效果可以有效维持至6～10h以上，并且出人意料的是，低含量的氟比洛芬酯具有与高含量氟比洛芬酯(50mg)相当的解热功效和解热持续时间；低含量的氟比洛芬酯药物组合物具有更低的不良反应。
氟比洛芬酯注射液与其他非甾体类静脉注射剂解热的临床试验结果对比
氟比洛芬酯注射液(15mg、30mg，单次静脉内给药)与布洛芬注射液(100mg/200mg/400mg，静脉给药每4h一次，12h内给药3次)的体温随时间变化的数据见下表，附图1为体温-时间变化曲线。
氟比洛芬酯注射液与布洛芬注射液用药后各时间点温度(腋温，℃)
Figure BDA0002215499300000081
Figure BDA0002215499300000091
布洛芬注射液临床试验数据来自美国FDA官网中布洛芬注射液Caldolor MedicalReview，将其中的华氏温度折算为摄氏度，并折算为腋温后进行比较。
根据上表以及附图1中的体温-时间曲线图可以发现，氟比洛芬酯注射液能够有效治疗成人患者的发热，并且其解热作用能够有效维持至6-10h以上。除此之外，氟比洛芬酯注射液单次给药与布洛芬注射液每4h给药一次，12h给药3次的退热疗效相当。但是氟比洛芬酯注射液中氟比洛芬酯的含量更低，并且给药次数显著减少，能够提高患者的依从性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型。这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.氟比洛芬酯作为制备静脉给药途径用于患者解热的药物组合物的应用，其中所述药物组合物含有10-40mg氟比洛芬酯。
2.根据权利要求1所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述氟比洛芬酯的含量为10-35mg。
3.根据权利要求1所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述氟比洛芬酯的含量为15-35mg。
4.根据权利要求1所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述氟比洛芬酯的含量为15-30mg。
5.根据权利要求1所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述氟比洛芬酯的含量为15mg或30mg。
6.根据权利要求1-5任一所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述药物组合物单次给药后的解热作用维持时间能够达到6小时以上。
7.根据权利要求1-5任一所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述药物组合物单次给药后的解热作用维持时间能够达到8小时以上。
8.根据权利要求1-5任一所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述药物组合物单次给药后的解热作用维持时间能够达到10小时以上。
9.根据权利要求1-8任一所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述药物组合物包含氟比洛芬酯、注射用油、乳化剂、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水。
10.根据权利要求9所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述药物组合物是通过包括以下步骤的方法制备的：
（1）取注射用水，加热，加入等渗调节剂溶解，作为水相；
（2）取注射用油，加热，加入乳化剂、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
（3）将步骤（2）油相加入步骤（1）水相中，加热，高速剪切分散，得初乳；
（4）调节初乳 pH 值至5.0-9.0，加注射用水至全量；
（5）高压均质；
（6）过滤，灌装，封口，灭菌即得。
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