JP2002502870A - 炎症性状態処置のための方法および組成物 - Google Patents
炎症性状態処置のための方法および組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
ステロイド抗炎症剤または非ステロイド性抗炎症剤を多不飽和脂肪酸またはそれらの誘導体とともに、および随意に薬理学的に活性な抗酸化剤も投与することにより消化管の炎症および／または全身性または局所的炎症を処置する方法、およびこれらの方法を実施するための組成物が記載されている。
Description
【０００１】 技術分野 本出願は、１９９８年２月１１日に出願された出願第０９／０２２，００８号
の一部継続出願である。
の一部継続出願である。
【０００２】 本発明は、消化管および全身のまたは局所的症状の炎症を防ぎ、緩和しまたは
処置するための組成物を提供し、それはオメガ−３、オメガ−６およびオメガ−
９多不飽和脂肪酸のような多不飽和脂肪酸の供給源および任意にトコフェロール
（例えばアルファ−および／またはガンマ−トコフェロール）のような薬理学的
に活性抗酸化剤の供給源と組み合わされた抗炎症剤を含んでいる。また、哺乳類
に本発明の組成物を経口、局所的または他の方法で投与することによりそのよう
な炎症を防止、緩和または処置するための方法も記載されている。
処置するための組成物を提供し、それはオメガ−３、オメガ−６およびオメガ−
９多不飽和脂肪酸のような多不飽和脂肪酸の供給源および任意にトコフェロール
（例えばアルファ−および／またはガンマ−トコフェロール）のような薬理学的
に活性抗酸化剤の供給源と組み合わされた抗炎症剤を含んでいる。また、哺乳類
に本発明の組成物を経口、局所的または他の方法で投与することによりそのよう
な炎症を防止、緩和または処置するための方法も記載されている。
【０００３】 背景技術 本発明は、”消化管”（ＧＩＴ）の炎症性状態；ＧＩＴから遠く離れている（
しかしＧＩＴの続発症である）炎症性状態；およびＧＩＴ炎症と関係していない
全身性または局所性（即ち、非腸管）炎症を処置する方法および組成物に関して
いる。
しかしＧＩＴの続発症である）炎症性状態；およびＧＩＴ炎症と関係していない
全身性または局所性（即ち、非腸管）炎症を処置する方法および組成物に関して
いる。
【０００４】 炎症（以下に定義されている）は慢性であることもありまたは急性であること
もあり、２つの状態の間を行き来することができる。ＧＩＴの炎症は感染、医薬
品または他の外因性（刺激性）物質との反応、または炎症性腸疾患（Inflammato
ry Bowel Diseases：ＩＢＤ）（クローン病；潰瘍性大腸炎）のような疾患など の多様な病因により起こされるであろう。本発明が主とする焦点はＩＢＤである
が、ただの例示として意図されているものであり、そのような疾患、炎症の部位
または形への制限または限定を意図しているものではない。
もあり、２つの状態の間を行き来することができる。ＧＩＴの炎症は感染、医薬
品または他の外因性（刺激性）物質との反応、または炎症性腸疾患（Inflammato
ry Bowel Diseases：ＩＢＤ）（クローン病；潰瘍性大腸炎）のような疾患など の多様な病因により起こされるであろう。本発明が主とする焦点はＩＢＤである
が、ただの例示として意図されているものであり、そのような疾患、炎症の部位
または形への制限または限定を意図しているものではない。
【０００５】 本発明により言及される疾患の例として、ＩＢＤは疾患活動度が変化する期間
（即ち、静止、中間および急性（活性）期）により特徴づけられる。期に依存し
て症状なしから、穏やかである程度我慢できるへ、および重度で処置のための入
院を必要とするまで変動する。疾患の病因は未知である、しかし、主要な病態生
理学はＧＩＴ内の”過度の炎症”の結果であるようである。中間期および急性期
には、腸管外の（全身の）併発（例えば眼性、関節炎性）が起こるかもしれない
。全身状態それ自身は病態生理学での炎症であり、個別的な取り扱い法が行われ
る。
（即ち、静止、中間および急性（活性）期）により特徴づけられる。期に依存し
て症状なしから、穏やかである程度我慢できるへ、および重度で処置のための入
院を必要とするまで変動する。疾患の病因は未知である、しかし、主要な病態生
理学はＧＩＴ内の”過度の炎症”の結果であるようである。中間期および急性期
には、腸管外の（全身の）併発（例えば眼性、関節炎性）が起こるかもしれない
。全身状態それ自身は病態生理学での炎症であり、個別的な取り扱い法が行われ
る。
【０００６】 ＩＢＤの慢性および急性の処置には薬物療法が含まれる（それに限定されるわ
けではない）。静止期には（即ち、寛解傾向の間）、一部の患者は医療処置を必
要としないが、食事管理がしばしば付加的な治療として行われる（下記参照）。
中間期においては、患者は温和な症状を経験するが、低（維持）用量の種々の投
薬で耐えられるようにできる。使用される医薬品は、ステロイド性および非ステ
ロイド性の抗炎症薬（例えば、プレドニソンおよびプレドニソロンのようなステ
ロイド）、ならびに５−アミノサリチル酸の誘導体（例えば、メサラミン、スル
ファサラジン、オルサラジンおよびバルサラジド）、および集合的に”免疫抑制
剤”として知られている他の薬剤（例えば、シクロスポリン、アザチオプリンお
よび６−メルカプトプリン）が含まれる。最後に、付加的な食事療法が行われる
。
けではない）。静止期には（即ち、寛解傾向の間）、一部の患者は医療処置を必
要としないが、食事管理がしばしば付加的な治療として行われる（下記参照）。
中間期においては、患者は温和な症状を経験するが、低（維持）用量の種々の投
薬で耐えられるようにできる。使用される医薬品は、ステロイド性および非ステ
ロイド性の抗炎症薬（例えば、プレドニソンおよびプレドニソロンのようなステ
ロイド）、ならびに５−アミノサリチル酸の誘導体（例えば、メサラミン、スル
ファサラジン、オルサラジンおよびバルサラジド）、および集合的に”免疫抑制
剤”として知られている他の薬剤（例えば、シクロスポリン、アザチオプリンお
よび６−メルカプトプリン）が含まれる。最後に、付加的な食事療法が行われる
。
【０００７】 炎症性腸疾患（例えば、クローン病）の活性段階に対しては、集中的薬物療法
が指示される（時には病院で）。慢性期よりも高用量でステロイドおよび免疫抑
制剤が用いられる。新規ステロイドのブデソニド（アストラ）が最近使用される
ようになった。Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ（１９９４）は、クローン病（ＣＤ）の急性
期において、ブデソニドはプレドニソンと比較して同等に効果的でより少ない副
作用しか持っていないことを示した。ブデソニドは”局所的に”送達されるので
（即ちＣＤにおける炎症部位であるＧＩＴの管腔部位）、特に有用である；この
ことは、薬剤の副作用を導くかもしれない全身循環における薬剤の望ましくない
高濃度を減少させることができる。さらに、徐放性処方でのブデソニドまたは他
の局所的に活性な薬剤の供給は望まれる処置であろう。
が指示される（時には病院で）。慢性期よりも高用量でステロイドおよび免疫抑
制剤が用いられる。新規ステロイドのブデソニド（アストラ）が最近使用される
ようになった。Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ（１９９４）は、クローン病（ＣＤ）の急性
期において、ブデソニドはプレドニソンと比較して同等に効果的でより少ない副
作用しか持っていないことを示した。ブデソニドは”局所的に”送達されるので
（即ちＣＤにおける炎症部位であるＧＩＴの管腔部位）、特に有用である；この
ことは、薬剤の副作用を導くかもしれない全身循環における薬剤の望ましくない
高濃度を減少させることができる。さらに、徐放性処方でのブデソニドまたは他
の局所的に活性な薬剤の供給は望まれる処置であろう。
【０００８】 付加的治療には通常食事の変更が含まれており、それにはタイプおよび程度の
変動がある。寛解傾向の患者のためには医療処置は行われない。しかしながら、
活性状態への再発の開始を遅らせるためにいくつかの努力がなされている。その
ような努力にはしばしば食事的処置が用いられる。例えば、患者は残渣（繊維）
が少なくおよび”無刺激”な食事に食事制限されるであろう。最近の研究は、１
年の間毎日、オメガ−３多不飽和脂肪酸の供給源を食べた患者では、プラシーボ
油を食べた患者よりも再発が少なかったことを示している。中間期の症状の患者
には、低用量投薬と上に示したものと同様の食事制限が組み合わされるであろう
。
変動がある。寛解傾向の患者のためには医療処置は行われない。しかしながら、
活性状態への再発の開始を遅らせるためにいくつかの努力がなされている。その
ような努力にはしばしば食事的処置が用いられる。例えば、患者は残渣（繊維）
が少なくおよび”無刺激”な食事に食事制限されるであろう。最近の研究は、１
年の間毎日、オメガ−３多不飽和脂肪酸の供給源を食べた患者では、プラシーボ
油を食べた患者よりも再発が少なかったことを示している。中間期の症状の患者
には、低用量投薬と上に示したものと同様の食事制限が組み合わされるであろう
。
【０００９】 重度の急性期の一部の患者には全体的な腸休養が行われ、そこでは栄養は高カ
ロリー輸液（ＴＰＮ）の形で提供される。 他には、”医用食品”として知られ
ている特別の食事を与えるのがよい（薬のみでなく）。医用食品は通常液体であ
り、決められた処方であり、特別の疾患の食事管理が意図されており、および医
者の管理下で与えられる。本疾患の慢性期はしばしば偏った食欲低下を引き起こ
し、吸収不良となるであろうので、患者はしばしば栄養不良をはっきりと示す。
そのような栄養不良には、必須脂肪酸（ＥＦＡ）の欠乏が含まれ、食事治療では
しばしば良好なＥＦＡ供給源を含ませる。安定したら、患者は制限食（低残渣；
”無刺激”）に移される。寛解が完全になったときのみ、”通常”の食事が与え
られる。
ロリー輸液（ＴＰＮ）の形で提供される。 他には、”医用食品”として知られ
ている特別の食事を与えるのがよい（薬のみでなく）。医用食品は通常液体であ
り、決められた処方であり、特別の疾患の食事管理が意図されており、および医
者の管理下で与えられる。本疾患の慢性期はしばしば偏った食欲低下を引き起こ
し、吸収不良となるであろうので、患者はしばしば栄養不良をはっきりと示す。
そのような栄養不良には、必須脂肪酸（ＥＦＡ）の欠乏が含まれ、食事治療では
しばしば良好なＥＦＡ供給源を含ませる。安定したら、患者は制限食（低残渣；
”無刺激”）に移される。寛解が完全になったときのみ、”通常”の食事が与え
られる。
【００１０】 一部の医用食品の”治療的”（即ち、寛解の誘導）特性から原因となる食事成
分の同定および作用機構についての考察が導かれた。そのような食事の多くの食
品成分、特にそれ自身が抗炎症性代謝特性を持っている、”オメガ−３多不飽和
脂肪酸”（”オメガ−３”）として知られている脂質成分およびトリグリセリド
およびエステルのような誘導体がこれに関して注目を集めた。実際、オメガ−３
は喘息、リウマチ様関節炎および癌の臨床試験で、抗炎症効果を持つことが示さ
れた。最近の臨床試験は、オメガ−３が”静かな”クローン病の患者で再発を遅
らせたことを示している（Ｂｅｌｌｕｚｚｉら、１９９６）。このことは、オメ
ガ−３の抗炎症効果と一致している。別の臨床研究は、腸疾患でのオメガ−３補
給の利点を示している（Ｓｔｅｎｓｏｎら、１９９２；Ｍａｔｅら、１９９１；
Ｂｅｌｌｕｚｚｉら、１９９６の他の参照文献）。さらにまた、オメガ−６およ
びオメガ−９多不飽和脂肪酸が豊富な脂質源を使用した別の研究はまた、炎症状
態で苦しんでいる患者が適切な食事補給により症状の緩和を得ることができるこ
とを示唆している。本発明の主たる焦点は、抗炎症剤とオメガ−３多不飽和脂肪
酸が濃縮された精製食用油を組み合わせたものであるが、オメガ−６およびオメ
ガ−９多不飽和脂肪酸のような多不飽和脂肪酸が濃縮された他の供給源は、処方
においてオメガ−３と置換できる。本明細書を通したオメガ−３の使用は例示を
意図しているものであり、薬剤および油処方の明細を制限または限定するもので
はない。
分の同定および作用機構についての考察が導かれた。そのような食事の多くの食
品成分、特にそれ自身が抗炎症性代謝特性を持っている、”オメガ−３多不飽和
脂肪酸”（”オメガ−３”）として知られている脂質成分およびトリグリセリド
およびエステルのような誘導体がこれに関して注目を集めた。実際、オメガ−３
は喘息、リウマチ様関節炎および癌の臨床試験で、抗炎症効果を持つことが示さ
れた。最近の臨床試験は、オメガ−３が”静かな”クローン病の患者で再発を遅
らせたことを示している（Ｂｅｌｌｕｚｚｉら、１９９６）。このことは、オメ
ガ−３の抗炎症効果と一致している。別の臨床研究は、腸疾患でのオメガ−３補
給の利点を示している（Ｓｔｅｎｓｏｎら、１９９２；Ｍａｔｅら、１９９１；
Ｂｅｌｌｕｚｚｉら、１９９６の他の参照文献）。さらにまた、オメガ−６およ
びオメガ−９多不飽和脂肪酸が豊富な脂質源を使用した別の研究はまた、炎症状
態で苦しんでいる患者が適切な食事補給により症状の緩和を得ることができるこ
とを示唆している。本発明の主たる焦点は、抗炎症剤とオメガ−３多不飽和脂肪
酸が濃縮された精製食用油を組み合わせたものであるが、オメガ−６およびオメ
ガ−９多不飽和脂肪酸のような多不飽和脂肪酸が濃縮された他の供給源は、処方
においてオメガ−３と置換できる。本明細書を通したオメガ−３の使用は例示を
意図しているものであり、薬剤および油処方の明細を制限または限定するもので
はない。
【００１１】 本発明物への抗酸化剤の添加は臨床および処方両方での利点を提供できる。例
えば（しかし本発明を制限するものではない）、”ビタミンＥ”と分類されるも
のとして知られている栄養素はトコフェロールの異性体の混合物から成っており
、そのアルファおよびガンマ形は血液およびほとんどの食品に最も普通に存在す
る。トコフェロールはインビトロで強力な抗酸化剤であり、酸化を最少にするた
めに多不飽和脂肪酸の処方に通常添加される。トコフェロールはまたインビボ（
動物およびヒトにおいて）でも、多分その抗酸化特性により有益な効果を発揮す
る。トコフェロールがＧＩＴ炎症に関して研究されたことは無いようであるが、
それらの有益な臨床効果は処方安定性の問題を超えて、それらを加える第二の理
由があるようである。トコフェロールのアルファおよびガンマ異性体は抗酸化能
力の特異性が異なっており、即ち、二つの形の組み合わせが理論的に過度の酸化
に対してより良好な全体の保護を与えるであろうことが最近報告されている。
えば（しかし本発明を制限するものではない）、”ビタミンＥ”と分類されるも
のとして知られている栄養素はトコフェロールの異性体の混合物から成っており
、そのアルファおよびガンマ形は血液およびほとんどの食品に最も普通に存在す
る。トコフェロールはインビトロで強力な抗酸化剤であり、酸化を最少にするた
めに多不飽和脂肪酸の処方に通常添加される。トコフェロールはまたインビボ（
動物およびヒトにおいて）でも、多分その抗酸化特性により有益な効果を発揮す
る。トコフェロールがＧＩＴ炎症に関して研究されたことは無いようであるが、
それらの有益な臨床効果は処方安定性の問題を超えて、それらを加える第二の理
由があるようである。トコフェロールのアルファおよびガンマ異性体は抗酸化能
力の特異性が異なっており、即ち、二つの形の組み合わせが理論的に過度の酸化
に対してより良好な全体の保護を与えるであろうことが最近報告されている。
【００１２】 薬剤および栄養素、オメガ−３およびトコフェロール、の組み合わせがＩＢＤ
および他の炎症性状態における処置の効能を加算的様式以上に改良するであろう
ことが本発明の目的である。
および他の炎症性状態における処置の効能を加算的様式以上に改良するであろう
ことが本発明の目的である。
【００１３】 発明の開示 発明の要約 本発明は身体のＧＩＴおよび／または非ＧＩＴ部位の慢性または急性炎症の臨
床症状を処置するための方法および組成物を提供する。本組成物はオメガ−３、
および／またはオメガ−６、および／またはオメガ−９脂肪酸のような多不飽和
脂肪酸源（それらのトリグリセリドおよびエステルを含む）、医学的状態を処置
するために使用される薬剤および随意に薬理学的に活性な抗酸化剤源（好適には
トコフェロールのアルファ−およびガンマ−異性体の組み合わせ）を含んでいる
。随意に、医薬として受容可能な担体（他の必須油および非必須油を含む）、希
釈剤、粘性調節剤、安定化剤、浸食可能または飲み込み可能なマトリックス、お
よび浸透促進剤もまた含まれる。
床症状を処置するための方法および組成物を提供する。本組成物はオメガ−３、
および／またはオメガ−６、および／またはオメガ−９脂肪酸のような多不飽和
脂肪酸源（それらのトリグリセリドおよびエステルを含む）、医学的状態を処置
するために使用される薬剤および随意に薬理学的に活性な抗酸化剤源（好適には
トコフェロールのアルファ−およびガンマ−異性体の組み合わせ）を含んでいる
。随意に、医薬として受容可能な担体（他の必須油および非必須油を含む）、希
釈剤、粘性調節剤、安定化剤、浸食可能または飲み込み可能なマトリックス、お
よび浸透促進剤もまた含まれる。
【００１４】 発明の詳細な説明 本発明は、体内のＧＩＴおよび／または非ＧＩＴ部位の炎症状態を処置するた
めの、多不飽和脂肪酸（例えば、オメガ−３）の供給源または形態、および随意
にトコフェロールのような薬理学的に活性な抗酸化剤の供給源または形態、およ
びブデソニドのような抗炎症性非ステロイド剤または抗炎症性ステロイド剤から
成る経口、経腸または局所処方を提供する。処方は抗炎症剤（例えば、ブデソニ
ド）と適切な高度に純化された多不飽和脂肪酸源（例えば、オメガ−３）または
高度に純化されたまたは精製された油の組み合わせを混合し、完全に可溶化され
た薬剤または種々の程度で懸濁された薬剤を含んでいる処方を提供する。脂肪酸
強化量、油供給源、使用される油の型（例えば、遊離脂肪酸、エチルエステルま
たはトリグリセリド）および／または担体（他の必須油および非必須油を含む）
、希釈剤、粘性調節剤、安定化剤、浸食可能（erodable）または飲み込み可能な
マトリックス、および浸透促進剤のような医薬として受容可能な医薬品添加物の
改変が処方中の薬剤の溶解性を変更するのに使用できる。加えて、同じ方法が、
処方中の薬剤および／または油成分の取り込みを促進または遅延するため、なら
びに粘性、拡散および滞留時間のような処方の種々の物理的特性を変更するため
に使用できる。本発明は特に薬剤の送達（例えば、消化管）が適切な医薬品添加
物の添加により（前に詳述したように）、または主として高度に純化された多不
飽和脂肪酸の種々の型または種々の型の組み合わせを用いて処方の特性を変更す
ることにより制御できることを教えている。変更は選択された疾患標的、即ち、
実施例に詳しく説明されるように、存在する炎症反応の型、位置および強度に適
したように調整されるであろう。好適には（しかし限定するわけではない）、固
有の抗炎症性を持っている（例えば、多不飽和脂肪酸のオメガ−３、オメガ−６
およびオメガ−９ファミリー）高度精製油を使用する処方が望ましい。それ故、
処方は効果的にある種のそのような疾患の急性再発を効果的に防止または減少さ
せ；有効性に必要とされる薬剤用量を減少させ；および薬剤に付随する副作用を
減少させる。本処方はまた、疾患の慢性全身作用の発生または重度も減少させる
。最後に、本処方は治療の薬剤成分の副作用の発生または重度も減少させる。オ
メガ−３および／またはオメガ−６および／またはオメガ−９および随意の抗酸
化剤成分、または全ての成分の組み合わせでの作用は、通常処方され効果的であ
ろう用量よりも、薬剤成分の初回量または最終“漸減”量または維持量をより低
くすることを可能にするであろう。臨床効能を落とすことなく薬剤投与量を減ら
すことは本発明の一部である。
めの、多不飽和脂肪酸（例えば、オメガ−３）の供給源または形態、および随意
にトコフェロールのような薬理学的に活性な抗酸化剤の供給源または形態、およ
びブデソニドのような抗炎症性非ステロイド剤または抗炎症性ステロイド剤から
成る経口、経腸または局所処方を提供する。処方は抗炎症剤（例えば、ブデソニ
ド）と適切な高度に純化された多不飽和脂肪酸源（例えば、オメガ−３）または
高度に純化されたまたは精製された油の組み合わせを混合し、完全に可溶化され
た薬剤または種々の程度で懸濁された薬剤を含んでいる処方を提供する。脂肪酸
強化量、油供給源、使用される油の型（例えば、遊離脂肪酸、エチルエステルま
たはトリグリセリド）および／または担体（他の必須油および非必須油を含む）
、希釈剤、粘性調節剤、安定化剤、浸食可能（erodable）または飲み込み可能な
マトリックス、および浸透促進剤のような医薬として受容可能な医薬品添加物の
改変が処方中の薬剤の溶解性を変更するのに使用できる。加えて、同じ方法が、
処方中の薬剤および／または油成分の取り込みを促進または遅延するため、なら
びに粘性、拡散および滞留時間のような処方の種々の物理的特性を変更するため
に使用できる。本発明は特に薬剤の送達（例えば、消化管）が適切な医薬品添加
物の添加により（前に詳述したように）、または主として高度に純化された多不
飽和脂肪酸の種々の型または種々の型の組み合わせを用いて処方の特性を変更す
ることにより制御できることを教えている。変更は選択された疾患標的、即ち、
実施例に詳しく説明されるように、存在する炎症反応の型、位置および強度に適
したように調整されるであろう。好適には（しかし限定するわけではない）、固
有の抗炎症性を持っている（例えば、多不飽和脂肪酸のオメガ−３、オメガ−６
およびオメガ−９ファミリー）高度精製油を使用する処方が望ましい。それ故、
処方は効果的にある種のそのような疾患の急性再発を効果的に防止または減少さ
せ；有効性に必要とされる薬剤用量を減少させ；および薬剤に付随する副作用を
減少させる。本処方はまた、疾患の慢性全身作用の発生または重度も減少させる
。最後に、本処方は治療の薬剤成分の副作用の発生または重度も減少させる。オ
メガ−３および／またはオメガ−６および／またはオメガ−９および随意の抗酸
化剤成分、または全ての成分の組み合わせでの作用は、通常処方され効果的であ
ろう用量よりも、薬剤成分の初回量または最終“漸減”量または維持量をより低
くすることを可能にするであろう。臨床効能を落とすことなく薬剤投与量を減ら
すことは本発明の一部である。
【００１５】 驚くことに、オメガ−３多不飽和脂肪酸が濃縮されたような油の存在は、全く
それらの治療的恩恵の可能性と別に、抗炎症剤の担体として働くことが観察され
た。いくつかの例において高度に精製された油（例えば、オメガ−３）は遅延薬
剤放出のための懸濁化培地として働き、別の場合には、薬剤を部分的または完全
に可溶化してより速い薬剤放出または薬剤取り込みを提供する。処方中の薬剤溶
解度の改変は前記のような種々の作用剤の添加、または高度精製油の異なった型
または異なった型を組み合わせた使用により可能である。
それらの治療的恩恵の可能性と別に、抗炎症剤の担体として働くことが観察され
た。いくつかの例において高度に精製された油（例えば、オメガ−３）は遅延薬
剤放出のための懸濁化培地として働き、別の場合には、薬剤を部分的または完全
に可溶化してより速い薬剤放出または薬剤取り込みを提供する。処方中の薬剤溶
解度の改変は前記のような種々の作用剤の添加、または高度精製油の異なった型
または異なった型を組み合わせた使用により可能である。
【００１６】 もしオメガ−３油が使用されるなら、処方に加えられる利点としては、第一に
、腸の炎症性疾患を持つ一部の患者では正常よりも低いことが示されているＥＦ
Ａの充実が挙げられる。第二に、トコフェロール類（ビタミンＥ）の状態は栄養
不良または腸疾患の状態下ではしばしば消耗しているので、加えられる利点は処
方によるこのビタミンの充実である。最後に、トコフェロールは抗酸化剤として
働き、多不飽和脂肪酸を保護する。
、腸の炎症性疾患を持つ一部の患者では正常よりも低いことが示されているＥＦ
Ａの充実が挙げられる。第二に、トコフェロール類（ビタミンＥ）の状態は栄養
不良または腸疾患の状態下ではしばしば消耗しているので、加えられる利点は処
方によるこのビタミンの充実である。最後に、トコフェロールは抗酸化剤として
働き、多不飽和脂肪酸を保護する。
【００１７】 本明細書を通しておよび付随する特許請求の範囲で使用される次の用語は以下
のように定義される：“処置する”とは以下の項のいずれかまたは全てを意味し
ている： ●再発の防止、即ち、寛解の維持； ●ＧＩＴ炎症急性期での寛解の誘導、病因に関わらず； ●他の医学処置に治療抵抗性である、および／またはステロイド剤依存性また
は他の投薬依存性である患者における上記の防止または誘導； ●疾患の影響の防止または軽減、ＧＩＴまたは他の場所（即ち、全身性または
局所性）で発現されるにせよ； ●治療薬剤成分の副作用の軽減 ここで“炎症”とは感染、または物理的または化学的傷害に反応した、しばし
ば痛みまたは機能の乱れによる、体の局所での発赤、発熱、腫張および疼痛を意
味している。さらに本発明に関連して、炎症の生化学的媒介物質および作動因子
には、オメガ−３を含んだ必須脂肪酸から白血球により生成される“エイコサノ
イド”が挙げられる。オメガ−３から生成されるエイコサノイドはそれらの作用
における炎症性または抗炎症性はかなり低いことが知られている。これらのエイ
コサノイドはまた“免疫抑制性”でもある。オメガ−３多不飽和脂肪酸からのエ
イコサノイド生成はそれらの抗炎症性をある程度説明している。しかしながら、
オメガ−３多不飽和脂肪酸の他の生理学的および生化学的特性が炎症におけるそ
れらの有益な効果に寄与することができるであろう。オメガ−６およびオメガ−
９多不飽和脂肪酸の抗炎症性はあまり多く記載されていないが、幾分異なった、
しかしそれでも重複した機構により同様の利益可能性を提供する。
のように定義される：“処置する”とは以下の項のいずれかまたは全てを意味し
ている： ●再発の防止、即ち、寛解の維持； ●ＧＩＴ炎症急性期での寛解の誘導、病因に関わらず； ●他の医学処置に治療抵抗性である、および／またはステロイド剤依存性また
は他の投薬依存性である患者における上記の防止または誘導； ●疾患の影響の防止または軽減、ＧＩＴまたは他の場所（即ち、全身性または
局所性）で発現されるにせよ； ●治療薬剤成分の副作用の軽減 ここで“炎症”とは感染、または物理的または化学的傷害に反応した、しばし
ば痛みまたは機能の乱れによる、体の局所での発赤、発熱、腫張および疼痛を意
味している。さらに本発明に関連して、炎症の生化学的媒介物質および作動因子
には、オメガ−３を含んだ必須脂肪酸から白血球により生成される“エイコサノ
イド”が挙げられる。オメガ−３から生成されるエイコサノイドはそれらの作用
における炎症性または抗炎症性はかなり低いことが知られている。これらのエイ
コサノイドはまた“免疫抑制性”でもある。オメガ−３多不飽和脂肪酸からのエ
イコサノイド生成はそれらの抗炎症性をある程度説明している。しかしながら、
オメガ−３多不飽和脂肪酸の他の生理学的および生化学的特性が炎症におけるそ
れらの有益な効果に寄与することができるであろう。オメガ−６およびオメガ−
９多不飽和脂肪酸の抗炎症性はあまり多く記載されていないが、幾分異なった、
しかしそれでも重複した機構により同様の利益可能性を提供する。
【００１８】 ここで“ＧＩＴ炎症”とは口から肛門までのＧＩＴの任意の部位において起こ
っているまたは起こることが迫っている炎症の状態を意味している。 ここで“全身的または局所的炎症”とは皮膚を含んだＧＩＴ以外の体の任意の
部位において起こっているまたは起こることが迫っている炎症の状態を意味して
いる。
っているまたは起こることが迫っている炎症の状態を意味している。 ここで“全身的または局所的炎症”とは皮膚を含んだＧＩＴ以外の体の任意の
部位において起こっているまたは起こることが迫っている炎症の状態を意味して
いる。
【００１９】 本発明の方法で用いられている組成物中に存在する薬剤または薬剤類は現在炎
症性腸疾患の処置に使用されている抗炎症性のものである。適した抗炎症剤には
プレドニソン、ハイドロコーチゾン、チキソコルトール、ベクラメタゾン、ブデ
ソニドのようなコルチコステロイド；５−アミノサリチル酸（メサラミン）およ
びスルファサラジンおよびオルサラジンを含むその誘導体のような非ステロイド
抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。
症性腸疾患の処置に使用されている抗炎症性のものである。適した抗炎症剤には
プレドニソン、ハイドロコーチゾン、チキソコルトール、ベクラメタゾン、ブデ
ソニドのようなコルチコステロイド；５−アミノサリチル酸（メサラミン）およ
びスルファサラジンおよびオルサラジンを含むその誘導体のような非ステロイド
抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。
【００２０】 考慮されるであろう他の薬剤にはニコチンおよびメトロニダゾールおよびシプ
ロフロキサシンのような抗生物質が挙げられる。 ここで“オメガ−３”とはその化学的名称の任意のまたはすべての多不飽和脂
肪酸およびそれらの誘導体（トリグリセリドおよびエステルを含む、エイコサペ
ンタノン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサノン酸（ＤＨＡ）が含まれるがそれら
に限定されるわけではない）を含んでいる油を意味している。脂肪酸はトリ−、
ジ−、またはモノ−グリセリドの形、またはエチルエステルのような“遊離”形
であろう。供給源には：動物（例えば、魚）；植物（例えば、マツヨイグサ、ル
リヂシャ）；藻類、細菌および酵母のような他の生きている供給源およびそれら
の“生物工学”誘導型；精製された、修飾された、または合成された調製試料；
および“オメガ−３”の前駆体が含まれる。水溶性である誘導体もさらに含まれ
るであろう。“オメガ−６”および“オメガ−９”とはオメガ−３で説明したよ
うな、その化学的名称の任意のまたはすべての多不飽和脂肪酸およびそれらの誘
導体を含んでいる油を意味している。オメガ−３、オメガ−６およびオメガ−９
多不飽和脂肪酸は典型的には、１日当たり１から６グラムの範囲、可能ならば１
日当たり３０グラムまで、しかし通常はほとんどの症状に対して１日当たり約３
グラムの量が投与される。しかしながら、投与される多不飽和脂肪酸の正確な量
はオメガ−３、オメガ−６およびオメガ−９源の純度、薬剤投与部位、多不飽和
脂肪酸と組み合わせて使用される抗炎症剤の相対量、および処置されている症状
に依存するであろうので、使用される多不飽和脂肪酸の実際量は１日当たり１ｇ
より非常に低いにちがいない。
ロフロキサシンのような抗生物質が挙げられる。 ここで“オメガ−３”とはその化学的名称の任意のまたはすべての多不飽和脂
肪酸およびそれらの誘導体（トリグリセリドおよびエステルを含む、エイコサペ
ンタノン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサノン酸（ＤＨＡ）が含まれるがそれら
に限定されるわけではない）を含んでいる油を意味している。脂肪酸はトリ−、
ジ−、またはモノ−グリセリドの形、またはエチルエステルのような“遊離”形
であろう。供給源には：動物（例えば、魚）；植物（例えば、マツヨイグサ、ル
リヂシャ）；藻類、細菌および酵母のような他の生きている供給源およびそれら
の“生物工学”誘導型；精製された、修飾された、または合成された調製試料；
および“オメガ−３”の前駆体が含まれる。水溶性である誘導体もさらに含まれ
るであろう。“オメガ−６”および“オメガ−９”とはオメガ−３で説明したよ
うな、その化学的名称の任意のまたはすべての多不飽和脂肪酸およびそれらの誘
導体を含んでいる油を意味している。オメガ−３、オメガ−６およびオメガ−９
多不飽和脂肪酸は典型的には、１日当たり１から６グラムの範囲、可能ならば１
日当たり３０グラムまで、しかし通常はほとんどの症状に対して１日当たり約３
グラムの量が投与される。しかしながら、投与される多不飽和脂肪酸の正確な量
はオメガ−３、オメガ−６およびオメガ−９源の純度、薬剤投与部位、多不飽和
脂肪酸と組み合わせて使用される抗炎症剤の相対量、および処置されている症状
に依存するであろうので、使用される多不飽和脂肪酸の実際量は１日当たり１ｇ
より非常に低いにちがいない。
【００２１】 ここで“抗酸化剤”とは、インビトロおよび／またはインビボで抗酸化効果を
示すことが知られているまたは信じられている、薬理学的に活性である天然に存
在するまたは合成化学物質を意味している。例としては、トコフェロール、アス
コルビン酸およびベータ−カロテンのようなビタミンが挙げられる。
示すことが知られているまたは信じられている、薬理学的に活性である天然に存
在するまたは合成化学物質を意味している。例としては、トコフェロール、アス
コルビン酸およびベータ−カロテンのようなビタミンが挙げられる。
【００２２】 ここで“トコフェロール”とはトコフェロール（“ビタミンＥ”）の任意の供
給源、形、異性体または誘導体、特にアルファ−およびガンマ−異性体の混合物
を意味している。
給源、形、異性体または誘導体、特にアルファ−およびガンマ−異性体の混合物
を意味している。
【００２３】 ビタミンＥ（通常Ｄ−アルファ−トコフェロール）は１００、４００および１
，０００ＩＵのカプセルが食事補給物として利用可能である。本発明の目的には
、日用量は通常約４００ＩＵである。しかしながら、本発明の計画が炎症過程へ
の介入を容易にするために、任意の一つまたはすべての成分が漸減できるように
されているので、使用される抗酸化剤は日用量よりもかなり低い量から始められ
るか、または存在させなくてもよい。従って、本発明は特にオメガ−３、オメガ
−６およびオメガ−９多不飽和脂肪酸を含んでいる処方に関しており、本発明の
目的のためには、抗酸化剤レベルは処方に加えられる抗酸化剤の抗酸化活性およ
び／または最大許容用量によってのみ制限されるであろう。
，０００ＩＵのカプセルが食事補給物として利用可能である。本発明の目的には
、日用量は通常約４００ＩＵである。しかしながら、本発明の計画が炎症過程へ
の介入を容易にするために、任意の一つまたはすべての成分が漸減できるように
されているので、使用される抗酸化剤は日用量よりもかなり低い量から始められ
るか、または存在させなくてもよい。従って、本発明は特にオメガ−３、オメガ
−６およびオメガ−９多不飽和脂肪酸を含んでいる処方に関しており、本発明の
目的のためには、抗酸化剤レベルは処方に加えられる抗酸化剤の抗酸化活性およ
び／または最大許容用量によってのみ制限されるであろう。
【００２４】 ここで治療法および組成物はヒトに関して説明されているが、獣医学の分野に
おいて、特に家畜および商業用家畜の処置にも用いることができる。 例えば、用いられる抗炎症剤としてブデソニドを考えると、用量は１回量また
は分割量で１日当たり９ｍｇまで変化させてもよいが（推薦される日用量）、通
常、１日当たり１回の投薬で３ｍｇ、３回の投薬までの範囲である。最大耐量は
未知であり、使用される最大投与量は医学専門家による効能および有害症状発現
の比較に依存するであろう。抗炎症性ステロイド剤の例、用量およびその他の情
報の一覧には米国特許第５，６４３，６０２号（その開示は本明細書において援
用される）を参照されたい。
おいて、特に家畜および商業用家畜の処置にも用いることができる。 例えば、用いられる抗炎症剤としてブデソニドを考えると、用量は１回量また
は分割量で１日当たり９ｍｇまで変化させてもよいが（推薦される日用量）、通
常、１日当たり１回の投薬で３ｍｇ、３回の投薬までの範囲である。最大耐量は
未知であり、使用される最大投与量は医学専門家による効能および有害症状発現
の比較に依存するであろう。抗炎症性ステロイド剤の例、用量およびその他の情
報の一覧には米国特許第５，６４３，６０２号（その開示は本明細書において援
用される）を参照されたい。
【００２５】 本発明の組成物には種々の体裁および処方がある。例えば、３つすべての“成
分”はカプセル、または食道または胃症状おける経口摂取または局所適用のため
の液剤のような１回服用剤形に含まれていてもよい。固形経口剤形は、腸溶性錠
剤またはｐＨ溶解依存性コーティングを持つカプセルにより、処置が望まれる部
位への送達のために処方されているであろう。局所および眼科用処方、経皮パッ
チ、液剤／懸濁剤／乳化剤もまた本発明の範囲内である。
分”はカプセル、または食道または胃症状おける経口摂取または局所適用のため
の液剤のような１回服用剤形に含まれていてもよい。固形経口剤形は、腸溶性錠
剤またはｐＨ溶解依存性コーティングを持つカプセルにより、処置が望まれる部
位への送達のために処方されているであろう。局所および眼科用処方、経皮パッ
チ、液剤／懸濁剤／乳化剤もまた本発明の範囲内である。
【００２６】 治療的組み合わせの必須成分は、異なった時刻に別々にまたは同じ時刻に同時
に、連続的にまたは都合よく１回服用量として一緒に投与される。 本発明の処方は、経口、経腸（経管投与）、直腸、眼用、皮膚用、皮下、筋肉
内、腹腔内または静脈内を含む（しかしこれらに限定されるわけではない）任意
の都合のよい経路での投与に適している。
に、連続的にまたは都合よく１回服用量として一緒に投与される。 本発明の処方は、経口、経腸（経管投与）、直腸、眼用、皮膚用、皮下、筋肉
内、腹腔内または静脈内を含む（しかしこれらに限定されるわけではない）任意
の都合のよい経路での投与に適している。
【００２７】 好適には、薬剤およびオメガ−３の相対比率は、オメガ−３の日用量が１日当
たり０．１から３０．０グラムになるような率であり、トコフェロールおよび他
の活性処方成分の相対比率はトコフェロールの日用量が１日当たり１から１００
ＩＵになるような率である。
たり０．１から３０．０グラムになるような率であり、トコフェロールおよび他
の活性処方成分の相対比率はトコフェロールの日用量が１日当たり１から１００
ＩＵになるような率である。
【００２８】 成分はオメガ−３多不飽和脂肪酸源のような油性賦形剤に可溶化されるであろ
う。 本発明には以下に例示されるようないくつかの態様が含まれる（しかしこれら
に限定されるわけではない）：一つの態様において、成分はオメガ−３および／
またはオメガ−６および／またはオメガ−９の供給源、抗酸化剤（例えば、トコ
フェロール）の供給源、および薬剤（例えば、ブデソニド）である。
う。 本発明には以下に例示されるようないくつかの態様が含まれる（しかしこれら
に限定されるわけではない）：一つの態様において、成分はオメガ−３および／
またはオメガ−６および／またはオメガ−９の供給源、抗酸化剤（例えば、トコ
フェロール）の供給源、および薬剤（例えば、ブデソニド）である。
【００２９】 一つの態様において、脂質成分はオメガ−３が比較的濃縮されている魚（海産
）油またはそれらの分画である。トコフェロールのような抗酸化剤源（例えば、
アルファ−および／またはガンマ−トコフェロール）がオメガ−３に加えられる
。
）油またはそれらの分画である。トコフェロールのような抗酸化剤源（例えば、
アルファ−および／またはガンマ−トコフェロール）がオメガ−３に加えられる
。
【００３０】 一つの態様において、脂質成分は、その高いオメガ−３またはオメガ−６また
はオメガ−９含量で使用される植物源から誘導される。 一つの態様において、脂質成分は合成、精製または濃縮されたオメガ−３、オ
メガ−６またはオメガ−９多不飽和脂肪酸自身の供給源であり（例えば、オメガ
−３についてはＥＰＡ，ＤＨＡ）、それはグリセリド、メチル／エチルエステル
または他の類似の生物利用可能形でもよい。
はオメガ−９含量で使用される植物源から誘導される。 一つの態様において、脂質成分は合成、精製または濃縮されたオメガ−３、オ
メガ−６またはオメガ−９多不飽和脂肪酸自身の供給源であり（例えば、オメガ
−３についてはＥＰＡ，ＤＨＡ）、それはグリセリド、メチル／エチルエステル
または他の類似の生物利用可能形でもよい。
【００３１】 一つの態様において、本発明の処方は活性成分として：多不飽和脂肪酸源（オ
メガ−３および／またはオメガ−６および／またはオメガ−９）；薬剤（例えば
、ブデソニド）；およびトコフェロールのような抗酸化剤（例えば、アルファ−
および／またはガンマ−トコフェロール）を含んでいる。他の類似の薬剤をブデ
ソニドの代わりにまたは共に用いてもよい。
メガ−３および／またはオメガ−６および／またはオメガ−９）；薬剤（例えば
、ブデソニド）；およびトコフェロールのような抗酸化剤（例えば、アルファ−
および／またはガンマ−トコフェロール）を含んでいる。他の類似の薬剤をブデ
ソニドの代わりにまたは共に用いてもよい。
【００３２】 本発明はＧＩＴの炎症ならびに全身性および局所的炎症を処置することを意図
しているので、多重処方が好適であるが、本発明に必須ではない。多重処方とは
多不飽和脂肪酸と薬剤の比が異なっている多数の製剤を意味している。例えば、
抗酸化剤（存在する場合）に対するオメガ−３の比は、安定性作用を考えると一
定であるのが望ましいが、この比は変えることができる。このことは栄養素（オ
メガ−３、トコフェロール）を一定用量に維持しながら、治療的組み合わせの薬
剤成分の漸減を可能にする。さらに、患者は異なった応答を示し、および同じ患
者でも別の時に異なった応答するので、“最適”用量（即ち、比、オメガ−３：
薬剤）は変化しうる。これは最初にケースバイケースで決定されるべきである。
多重処方はこの状況に適応させるための漸減投与の選択を可能にする。
しているので、多重処方が好適であるが、本発明に必須ではない。多重処方とは
多不飽和脂肪酸と薬剤の比が異なっている多数の製剤を意味している。例えば、
抗酸化剤（存在する場合）に対するオメガ−３の比は、安定性作用を考えると一
定であるのが望ましいが、この比は変えることができる。このことは栄養素（オ
メガ−３、トコフェロール）を一定用量に維持しながら、治療的組み合わせの薬
剤成分の漸減を可能にする。さらに、患者は異なった応答を示し、および同じ患
者でも別の時に異なった応答するので、“最適”用量（即ち、比、オメガ−３：
薬剤）は変化しうる。これは最初にケースバイケースで決定されるべきである。
多重処方はこの状況に適応させるための漸減投与の選択を可能にする。
【００３３】 多重処方の別の方法では、比、オメガ−３：薬剤を一定に保ちながら、終了時
までの総用量を減少させる。多重減量投与は、患者が毎日同じ数の投薬またはカ
プセルなどの１回服用剤形を“漸減”様式でとり続けることを可能にする。加え
て、特定の腸標的での放出が意図された処方に対して、油が迅速にまたはより遅
く吸収されるであろうように使用される油を修飾または選択でき、それにより薬
剤の即時のまたは遅延された取り込みを提供することに注目されたい。
までの総用量を減少させる。多重減量投与は、患者が毎日同じ数の投薬またはカ
プセルなどの１回服用剤形を“漸減”様式でとり続けることを可能にする。加え
て、特定の腸標的での放出が意図された処方に対して、油が迅速にまたはより遅
く吸収されるであろうように使用される油を修飾または選択でき、それにより薬
剤の即時のまたは遅延された取り込みを提供することに注目されたい。
【００３４】 本発明は、処置されるべき炎症状態の位置に関係する以下の一般的処方でさら
に例示される。 １型：カプセルに包まれ、高または低粘性の遊離脂肪酸に完全に溶解されたブ
デソニド、小腸近位への送達のために腸溶性にされている。
に例示される。 １型：カプセルに包まれ、高または低粘性の遊離脂肪酸に完全に溶解されたブ
デソニド、小腸近位への送達のために腸溶性にされている。
【００３５】 放出後：処方の拡散には何の影響も与えない油およびブデソニドの即座の取り
込み。 疾患位置：全身性炎症。
込み。 疾患位置：全身性炎症。
【００３６】 ２型：カプセルに包まれ、高または低粘性のトリグリセリド脂肪酸に完全に懸
濁されたブデソニド、小腸近位への送達のために腸溶性にされている。 放出後：油の即座の取り込みおよびブデソニドの遅延された取り込み、いくら
かの処方の拡散。
濁されたブデソニド、小腸近位への送達のために腸溶性にされている。 放出後：油の即座の取り込みおよびブデソニドの遅延された取り込み、いくら
かの処方の拡散。
【００３７】 疾患位置：全身性炎症または近位小腸。 ３型：カプセルに包まれ、高または低粘性のトリグリセリド混合物に完全に溶
解されたブデソニド、小腸遠位への送達のために腸溶性にされている。
解されたブデソニド、小腸遠位への送達のために腸溶性にされている。
【００３８】 放出後：油のいくぶん遅延された取り込み、ブデソニドの多少速い取り込み、
処方拡散、ほとんど変わらない滞留時間。 疾患位置：小腸遠位疾患および上行結腸。
処方拡散、ほとんど変わらない滞留時間。 疾患位置：小腸遠位疾患および上行結腸。
【００３９】 ４型：カプセルに包まれ、高粘性のトリグリセリド脂肪酸に完全に懸濁された
ブデソニド、小腸遠位への送達のために腸溶性にされている。 取り込み：油のいくぶん遅延された取り込み、ブデソニドの遅延された取り込
み、最大処方拡散、滞留時間のいくぶんの増加。
ブデソニド、小腸遠位への送達のために腸溶性にされている。 取り込み：油のいくぶん遅延された取り込み、ブデソニドの遅延された取り込
み、最大処方拡散、滞留時間のいくぶんの増加。
【００４０】 疾患位置：小腸遠位、上行および横行。 ５型：カプセルに包まれ、低粘性の遊離脂肪酸に完全に溶解されたブデソニド
、上行結腸への送達のために腸溶性にされている。
、上行結腸への送達のために腸溶性にされている。
【００４１】 取り込み：油およびブデソニドの即時の取り込み、処方拡散、および短い滞留
時間。 疾患位置：上行および横行結腸。
時間。 疾患位置：上行および横行結腸。
【００４２】 ６型；カプセルに包まれ、高粘性のトリグリセリドに完全に懸濁されたブデソ
ニド、上行結腸への送達のために腸溶性にされている。 取り込み：油およびブデソニドの遅延された取り込み、最大処方拡散、長い滞
留時間。
ニド、上行結腸への送達のために腸溶性にされている。 取り込み：油およびブデソニドの遅延された取り込み、最大処方拡散、長い滞
留時間。
【００４３】 疾患位置：上行および横行結腸。 説明された状態への本発明の教えの応用は、そのような処方を調剤している当
業者およびそのような医学状態を処置している当業者には明らかであろう。
業者およびそのような医学状態を処置している当業者には明らかであろう。
【００４４】 本発明の追加の特色および利点は以下の好適な実施態様に説明されているが、
それらは例示を意図したものであり、制限を意図しているものではない。好適な実施態様 実施例１：
それらは例示を意図したものであり、制限を意図しているものではない。好適な実施態様 実施例１：
【００４５】
【表１】 以下のクローン病の熟考された臨床例が、ＩＢＤの処置法の例として示されて
いるが、本発明の制限として示されているものではない。他の全身性または局所
的炎症反応を処置している例は示されていないが、含まれている原理は同じであ
り、個々の臨床症状の総説および本発明の組成物の好適な実施態様に基づくと当
業者には明らかであろう。
いるが、本発明の制限として示されているものではない。他の全身性または局所
的炎症反応を処置している例は示されていないが、含まれている原理は同じであ
り、個々の臨床症状の総説および本発明の組成物の好適な実施態様に基づくと当
業者には明らかであろう。
【００４６】 実施例１ 病院の救急室に２人の成人が運ばれてきた。各々クローン病の急性再発を示し
ていることが決定された。各々は過去５年にわたるＣＤ履歴を持っており、約８
−１０ヶ月毎に急性症状を示している。患者＃１は４１０のＣＤＡＩスコアを持
ち、重度の再発を示している（ＣＤＡＩは普通の使用される疾患重度の指標であ
る；スコア値は重度に直接的に関連する）。患者は９ｍｇ／日（１日２回）のブ
デソニドで治療が開始された。投与量はもし状態が十分に改良されるなら、続い
ての８−１０週間で６に、続いて３ｍｇに漸減するように計画された。
ていることが決定された。各々は過去５年にわたるＣＤ履歴を持っており、約８
−１０ヶ月毎に急性症状を示している。患者＃１は４１０のＣＤＡＩスコアを持
ち、重度の再発を示している（ＣＤＡＩは普通の使用される疾患重度の指標であ
る；スコア値は重度に直接的に関連する）。患者は９ｍｇ／日（１日２回）のブ
デソニドで治療が開始された。投与量はもし状態が十分に改良されるなら、続い
ての８−１０週間で６に、続いて３ｍｇに漸減するように計画された。
【００４７】 患者＃２は４５０のＣＤＡＩスコアを持ち、患者＃１と同程度に重度である。
この患者もまた９ｍｇ／日のブデソニドの処方、しかしオメガ−３／トコフェロ
ール版（表参照）で処方されている、で開始された。８週間での漸減投与もまた
計画された。どちらの患者もどちらの処方を受けているかは知らされていない。
両方の患者はその内容物が“成分栄養”ではなく、少量のオメガ−３を含んでい
る単一の医用食品から１００％の栄養を取り始めた。
この患者もまた９ｍｇ／日のブデソニドの処方、しかしオメガ−３／トコフェロ
ール版（表参照）で処方されている、で開始された。８週間での漸減投与もまた
計画された。どちらの患者もどちらの処方を受けているかは知らされていない。
両方の患者はその内容物が“成分栄養”ではなく、少量のオメガ−３を含んでい
る単一の医用食品から１００％の栄養を取り始めた。
【００４８】 患者＃１（ブデソニド）は、ＣＤＡＩのベースラインでの４１０から２週目で
２９０への；４週目で２２０へのゆるやかな低下を；６週までには１４５での漸
進的な安定化を示した。ブデソニドは８週目で６ｍｇ／日に軽減され：および３
ｍｇ／日へ：１２週目で中止された。患者は６週までは高度に制限された食事し
か与えることができなかった。１０週目で“無刺激”、低残渣食品へ、１２週目
に“正常の”食品へ進んだ。患者は１４週目で完全に回復したと判断された。
２９０への；４週目で２２０へのゆるやかな低下を；６週までには１４５での漸
進的な安定化を示した。ブデソニドは８週目で６ｍｇ／日に軽減され：および３
ｍｇ／日へ：１２週目で中止された。患者は６週までは高度に制限された食事し
か与えることができなかった。１０週目で“無刺激”、低残渣食品へ、１２週目
に“正常の”食品へ進んだ。患者は１４週目で完全に回復したと判断された。
【００４９】 患者＃２（ブデソニド＋オメガ−３）はＣＤＡＩのベースラインでの４５０か
ら２週目で２２０への低下を；および４週目で１７０へのさらなる低下を；６週
目で１２０での安定化を示した。この患者は６週までには“無刺激”、低残渣食
事を始め、８−９週までには正常食品に移った。患者は１０週目で完全に回復し
たと判断された。
ら２週目で２２０への低下を；および４週目で１７０へのさらなる低下を；６週
目で１２０での安定化を示した。この患者は６週までには“無刺激”、低残渣食
事を始め、８−９週までには正常食品に移った。患者は１０週目で完全に回復し
たと判断された。
【００５０】 実施例２ ＣＤの２人の患者（この１０ヶ月は寛解）がスクリーニングされ、再発の高い
危険性があることが見いだされた。これは上昇した炎症の生化学的マーカー、即
ち、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、アルファ−１酸糖タンパク質、および赤
血球沈降速度（ＥＳＲ）に基づいて判断された。患者＃１はブデソニド、２ｍｇ
／日、ＢＩＤ、の“予防的”投与を受け始めた。患者＃２は日用量で１．０ｍｇ
／日のブデソニド；３．０ｍｇ／日の用量でのオメガ−３；および７５ＩＵ／日
の用量でのトコフェロールを受け始めた。両方の患者とも、関節炎および結膜炎
を含む腸外（全身性）症状も現れていた。両方の患者および医者もそれらの処方
の正体を知らされていなかった。各々の処方は再発が起こるまで、または１年間
続けることが意図された。
危険性があることが見いだされた。これは上昇した炎症の生化学的マーカー、即
ち、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、アルファ−１酸糖タンパク質、および赤
血球沈降速度（ＥＳＲ）に基づいて判断された。患者＃１はブデソニド、２ｍｇ
／日、ＢＩＤ、の“予防的”投与を受け始めた。患者＃２は日用量で１．０ｍｇ
／日のブデソニド；３．０ｍｇ／日の用量でのオメガ−３；および７５ＩＵ／日
の用量でのトコフェロールを受け始めた。両方の患者とも、関節炎および結膜炎
を含む腸外（全身性）症状も現れていた。両方の患者および医者もそれらの処方
の正体を知らされていなかった。各々の処方は再発が起こるまで、または１年間
続けることが意図された。
【００５１】 患者＃１（ブデソニド）は２ヶ月で炎症マーカー値の上昇、４ヶ月でより大き
な上昇を示した。４ヶ月後すぐに血液試料が分析され、患者はＧＩＴの悪化して
いる臨床症状を経験し始めており、５ヶ月になる前に完全な再発を起こすと判断
された。患者は安定化のために病院へ入院させ、ブデソニド＋オメガ−３を含ん
でいる製剤を投与し始め；この処置での８週までには寛解した。患者の全身的症
状は変化しなかった。
な上昇を示した。４ヶ月後すぐに血液試料が分析され、患者はＧＩＴの悪化して
いる臨床症状を経験し始めており、５ヶ月になる前に完全な再発を起こすと判断
された。患者は安定化のために病院へ入院させ、ブデソニド＋オメガ−３を含ん
でいる製剤を投与し始め；この処置での８週までには寛解した。患者の全身的症
状は変化しなかった。
【００５２】 患者＃２は２ヶ月目に生化学的危険因子の安定化を、４ヶ月目に顕著な低下を
、６ヶ月までには完全な正常値を示した。患者は研究的処置が１２ヶ月で終了し
た時点で再発を示さなかった。患者の全身的症状は６ヶ月以内に著しく改良され
た。患者はこの時点でブデソニド投与が中止されたが、それ以後はオメガ−３の
市販製剤を飲み続けることが選択された。
、６ヶ月までには完全な正常値を示した。患者は研究的処置が１２ヶ月で終了し
た時点で再発を示さなかった。患者の全身的症状は６ヶ月以内に著しく改良され
た。患者はこの時点でブデソニド投与が中止されたが、それ以後はオメガ−３の
市販製剤を飲み続けることが選択された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 29/00 29/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ロビンソン，ゲイリー カナダ国ケベック エイチ２エル ２ピー ５，モントリオール，ヴィガー 869，ア パートメント 209 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA09 DA10 DA12 MA02 MA03 MA04 MA37 MA52 NA05 ZA89 ZB11 ZC75 4C206 AA01 AA02 DA04 DA05 DB07 DB09 DB43 DB47 DB48 MA02 MA04 MA57 MA72 NA05 ZA89 ZB11
Claims (37)
- 【請求項１】 有効量の抗炎症剤およびオメガ−３および／またはオメガ−
６および／またはオメガ−９多不飽和脂肪酸またはそれらの誘導体をそれを必要
としている動物に投与することから成る、動物において消化管の炎症および／ま
たは全身性または局所的炎症を処置する方法。 - 【請求項２】 抗炎症剤がステロイドである請求項１に記載の方法。
- 【請求項３】 薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である請求項１に記載の方法
。 - 【請求項４】 薬理学的に活性な抗酸化剤もまた投与される請求項１に記載
の方法。 - 【請求項５】 該抗酸化剤がトコフェロールである請求項４に記載の方法。
- 【請求項６】 該トコフェロールがアルファ−およびガンマ−異性体の混合
物である請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 オメガ−３および／またはオメガ−６および／またはオメガ
−９多不飽和脂肪酸、またはそれらの誘導体の日用量が１日当たり０．１から３
０．０グラムである請求項１または４に記載の方法。 - 【請求項８】 オメガ−３および／またはオメガ−６および／またはオメガ
−９多不飽和脂肪酸がトリ−、ジ−またはモノ−グリセリド、メチル／エチルエ
ステル、遊離脂肪酸またはその他の生物学的に利用可能な形である請求項１また
は４に記載の方法。 - 【請求項９】 投与は少なくとも２週間の間は毎日であり、その後、処置が
毎日かまたは１日おきに続けられる請求項１または４に記載の方法。 - 【請求項１０】 投与は少なくとも２週間の間は１日おきであり、その後、
処置が毎日かまたは１日おきに続けられる請求項１または４に記載の方法。 - 【請求項１１】 最初の２週間の投与は毎日かまたは１日おきであり、患者
の症状が減少するにつれて抗炎症剤の量は期間中にわたって徐々に低減されるが
、一方、オメガ−３および／またはオメガ−６および／またはオメガ−９多不飽
和脂肪酸および抗酸化剤の量は実質的に一定のままである請求項９に記載の方法
。 - 【請求項１２】 最初の２週間の投与は毎日かまたは１日おきであり、患者
の症状が変化するにつれて抗炎症剤およびオメガ−３および／またはオメガ−６
および／またはオメガ−９多不飽和脂肪酸および抗酸化剤の量が比例して期間中
にわたって低減または増加される請求項９に記載の方法。 - 【請求項１３】 薬剤およびオメガ−３および／またはオメガ−６および／
またはオメガ−９多不飽和脂肪酸が同時に投与される請求項１に記載の方法。 - 【請求項１４】 薬剤、オメガ−３および／またはオメガ−６および／また
はオメガ−９多不飽和脂肪酸および抗酸化剤が同時に投与される請求項４に記載
の方法。 - 【請求項１５】 薬剤、オメガ−３および／またはオメガ−６および／また
はオメガ−９多不飽和脂肪酸および抗酸化剤が別々に投与される請求項４に記載
の方法。 - 【請求項１６】 薬剤、オメガ−３および／またはオメガ−６および／また
はオメガ−９多不飽和脂肪酸および抗酸化剤が連続的に投与される請求項４に記
載の方法。 - 【請求項１７】 哺乳類における炎症状態処置のための医薬組成物であって
、該組成物は本質的にブデソニドまたはそのプロドラッグまたは誘導体、および
オメガ−３および／またはオメガ−６および／またはオメガ−９多不飽和脂肪酸
またはそれらの誘導体の脂質源から成り、随意に医薬として受容可能な担体（他
の必須油および非必須油を含む）、希釈剤、粘性調節剤、安定化剤、浸食可能ま
たは飲み込み可能なマトリックス、および浸透促進剤も含んでいる、前記医薬組
成物。 - 【請求項１８】 さらに薬理学的に活性な抗酸化剤を含んでいる請求項１７
に記載の医薬組成物。 - 【請求項１９】 該抗酸化剤がトコフェロールである請求項１８に記載の医
薬組成物。 - 【請求項２０】 該トコフェロールがアルファ−およびガンマ−異性体の混
合物である請求項１９に記載の医薬組成物。 - 【請求項２１】 該脂質源が、オメガ−３および／またはオメガ−６および
／またはオメガ−９多不飽和脂肪酸から成る少なくとも５０％の脂質含量を持っ
ている精製された油である請求項１７および請求項１８に記載の医薬組成物。 - 【請求項２２】 オメガ−３、オメガ−６およびオメガ−９多不飽和脂肪酸
またはそれらの誘導体がトリ−、ジ−またはモノ−グリセリド、メチル／エチル
エステル、遊離脂肪酸またはその他の生物学的に利用可能な形である請求項１７
または請求項１８に記載の医薬組成物。 - 【請求項２３】 該組成物が高い粘性を持ちおよび完全に可溶化されたブデ
ソニドまたはそのプロドラッグまたは誘導体を含んでいる請求項２２に記載の医
薬組成物。 - 【請求項２４】 該組成物が低い粘性を持ちおよび完全に可溶化されたブデ
ソニドまたはそのプロドラッグまたは誘導体を含んでいる請求項２２に記載の医
薬組成物。 - 【請求項２５】 該組成物が高い粘性を持ちおよび完全に懸濁化されたブデ
ソニドまたはそのプロドラッグまたは誘導体を含んでいる請求項２２に記載の医
薬組成物。 - 【請求項２６】 該組成物が低い粘性を持ちおよび完全に懸濁化されたブデ
ソニドまたはそのプロドラッグまたは誘導体を含んでいる請求項２２に記載の医
薬組成物。 - 【請求項２７】 該組成物が高い粘性を持ちおよび一部懸濁化されたブデソ
ニドまたはそのプロドラッグまたは誘導体を含んでいる請求項２２に記載の医薬
組成物。 - 【請求項２８】 該組成物が低い粘性を持ちおよび一部懸濁化されたブデソ
ニドまたはそのプロドラッグまたは誘導体を含んでいる請求項２２に記載の医薬
組成物。 - 【請求項２９】 該組成物が１日当たり０．１から３０グラムのオメガ−３
および／またはオメガ−６および／またはオメガ−９多不飽和脂肪酸またはそれ
らの誘導体を提供する請求項１７または請求項１８に記載の医薬組成物。 - 【請求項３０】 本質的に有効量のブデソニドまたはそのプロドラッグまた
は誘導体、高度に精製されたオメガ−３および／またはオメガ−６および／また
はオメガ−９多不飽和脂肪酸の油源および抗酸化剤からなり、随意に医薬として
受容可能な担体、希釈剤、粘性調節剤、安定化剤および浸食可能または飲み込み
可能なマトリックスを一緒に含んでいる、消化管の炎症状態処置のための経口ま
たは経腸で投与可能な組成物。 - 【請求項３１】 本質的に有効量のブデソニドまたはそのプロドラッグまた
は誘導体、高度に精製されたオメガ−３および／またはオメガ−６および／また
はオメガ−９多不飽和脂肪酸の油源および抗酸化剤からなり、随意に医薬として
受容可能な担体、希釈剤、粘性調節剤、安定化剤、浸食可能または飲み込み可能
なマトリックスおよび浸透促進剤を含んでいる、全身性または局所的炎症状態処
置のための経口で投与可能な組成物。 - 【請求項３２】 該組成物が約５５％の薬物の近位小腸内への放出および／
または送達のためにカプセル化および腸溶化されている請求項３０または請求項
３１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３３】 該組成物が約２５％の薬物の遠位小腸内への放出および／
または送達のためにカプセル化および腸溶化されている請求項３０に記載の医薬
組成物。 - 【請求項３４】 該組成物が約２５％の薬物の上行および横行結腸内への放
出および／または送達のためにカプセル化および腸溶化されている請求項３０に
記載の医薬組成物。 - 【請求項３５】 本質的に有効量のブデソニドまたはそのプロドラッグまた
は誘導体、オメガ−３および／またはオメガ−６および／またはオメガ−９多不
飽和脂肪酸および抗酸化剤からなり、随意に医薬として受容可能な担体、希釈剤
、粘性調節剤、安定化剤、浸食可能なマトリックスおよび浸透促進剤を含んでい
る、全身性または局所的炎症状態処置のための局所的に投与可能な組成物。 - 【請求項３６】 哺乳類における炎症状態処置のための医薬組成物であって
、該組成物は本質的にステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤およびオメガ−
３および／またはオメガ−６および／またはオメガ−９多不飽和脂肪酸またはそ
れらの誘導体からなり、随意に医薬として受容可能な担体、希釈剤、粘性調節剤
、安定化剤、浸食可能なおよび飲み込み可能なマトリックスおよび浸透促進剤を
含んでいる、前記医薬組成物。 - 【請求項３７】 さらに薬理学的に活性な抗酸化剤を含んでいる請求項３５
または３６項に記載の医薬組成物。
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| US09/245,912 | 1999-02-08 | ||
| US09/245,912 US20020002154A1 (en) | 1998-02-11 | 1999-02-08 | Method and composition for treatment of inflammatory conditions |
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