CN117379448A - 神经节苷脂gm1在制备用于治疗脑卒中的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种神经节苷脂GM1在制备用于治疗脑卒中的药物中的用途。本发明的GM1对脑卒中患者具有显著的预防和治疗作用，能够有效预防脑卒中患者再次发病，或降低脑卒中再次发病的几率和频率，且安全性良好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及神经节苷脂GM1在制备用于治疗脑卒中的药物中的用途。
背景技术
脑卒中是我国的常见病、多发病,具有急性期死亡率高、恢复期致残率高的特点,它是导致人类死亡的三大疾病之一,仅次于心脏病及癌症。急性缺血性脑卒中(acuteischemic stroke，AIS)是最常见的脑卒中类型，占我国脑卒中的69.6％～70.8％，其按照梗死部位不同又可分为颈内动脉系统(前循环)脑梗死和椎-基底动脉系统(后循环)脑梗死，其中 75-80％为前循环脑梗死。
迄今为止，国际上并没有一种被公认的药物对急性脑卒中具有全程治疗的确切疗效，我国每年为此花费医药费用高达上百亿，加以中风后致残率高达80％，给社会和家庭带来沉重的负担，以药物为主体的治疗模式仍是我国当前临床治疗急性脑卒中的基本模式。急性缺血性脑卒中的药物治疗中，仅有超早期溶栓和抗血小板治疗获得了循证医学证据的支持，目前各国指南中均把溶栓治疗作为I类证据作为推荐的治疗措施，然而实际进行溶栓的患者比例很低，我国缺血性脑卒中的静脉溶栓率预计为1％～3％，故大部分患者未能得到溶栓治疗。对于非溶栓治疗的患者，目前仍然缺乏有效的、循证医学证据支持的治疗方法。
神经节苷脂GM1制剂最早由意大利FIDIA公司在上世纪七十年代研发成功，八九十年代GM1制剂先后在意大利、德国、巴西、阿根廷等国家上市。九十年代，进口GM1制剂进入我国，并迅速进入临床应用。齐鲁制药有限公司于2004年在国内率先申请GM1上市，商品名“申捷”。但本药仅用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤，以及帕金森病。现有技术中还没有关于神经节苷脂GM1如何给药才能够安全且有效地用于治疗脑卒中的相关研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种神经节苷脂GM1在制备用于治疗脑卒中的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述脑卒中选自急性缺血性脑卒中。
在一些优选的实施方案中，所述脑卒中的患者选自首次发病被诊断为急性颈内动脉系统脑梗死或曾经被诊断为急性颈内动脉系统脑梗死的患者。
在一些实施方案中，所述神经节苷脂GM1为GM1A与GM1B的混合物，混合物中 GM1A与GM1B的含量摩尔比为1:0.8～1.2，优选1:0.9～1.1，更优选1:1，二者的结构式分别如下：
在一些实施方案中，所述神经节苷脂GM1在所述脑卒中确诊期间、或确诊之后给药。
在一些实施方案中，所述神经节苷脂GM1在所述脑卒中确诊之后开始给药，连续给药12-14天，以神经节苷脂GM1计，每天给药量为100mg-600mg；优选地，每天给药量为200mg、300mg、400mg或500mg；更优选地，每天给药量为200mg或400mg。
在一些实施方案中，在所述神经节苷脂GM1给药期间，优选结合给予抗血小板聚集药物，所述抗血小板聚集药物选自阿司匹林、氯吡格雷……。
在一些实施方案中，根据NIHSS量表入组评分为≥7分的受试者中，所述神经节苷脂 GM1的400mg剂量组开始给药后第90天，根据mRS量表评分，≤2分受试者的百分比例为≥62％。
在一些实施方案中，根据NIHSS量表入组评分为≥7分的受试者中，所述神经节苷脂 GM1的200mg剂量组开始给药后第90天，根据mRS量表评分，≤2分受试者的百分比例为≥55％。
在一些实施方案中，所述药物神经节苷脂GM1的制剂形式选自注射制剂、口服制剂、局部给药制剂和外用制剂；优选地，所述药物神经节苷脂GM1的制剂形式为注射制剂；更优选地，所述药物神经节苷脂GM1为注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠。
技术效果：
1.本发明的神经节苷脂GM1，每日用量为400mg时能够对脑卒中患者有更好的治疗作用，预后更好。
2.本发明的临床实验数据显示，依据mRS量表评分，≤2分受试者的百分比例为≥62％，对脑卒中患者有显著的改善效果。
3.临床实验数据显示，本发明的神经节苷脂GM1，对于急性缺血性脑卒中患者的安全性良好，未出现非预期不良反应。
具体实施方式
下面通过多组具体实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明技术方案基础上对本发明进行简单的修改或采用惯用手段或活性成分进行等同替换而得到的技术方案均属于本发明的保护范围。
在没有特别说明的情况下，本说明书中使用的代码表达的意义如下：
实施例1不同剂量GM1对脑卒中的药代动力学实验
在健康人中开展了多种剂量的GM1注射液单次和多次给药的药代动力学和安全性研究，试验采用随机、双盲、安慰剂对照试验设计，研究剂量为100mg、200mg、400mg、 600mg，每组12例受试者(各剂量组中试验药物10例，安慰剂组2例)。其中100mg、 200mg、400mg三个剂量组受试者均接受单次及多次给药(连续给药7天)；600mg剂量组仅进行单次给药。受试者在规定时间点采集肘静脉血用于检测GM1-A和GM1-B的血药浓度并计算PK参数。单次给药和多次给药的GM1-A和GM1-B的PK参数分别参见表1 和表2。
表1不同剂量GM1单次给药和连续给药7d的GM1-A的PK参数
表2不同剂量GM1单次给药和连续给药7d的GM1-B的PK参数
根据以上PK结果，在100-600mg范围内，GM1单次给药或者多次给药，血浆中GM1-A和GM1-B中的药物暴露(Cmax、AUC0-t、AUC0-∞)随着给药剂量的增大而增加。且在该项PK试验中，健康人接受200mg和400mg单次及多次给药，未发生严重不良事件，未发生重度TEAE，未发生与试验药物有关的导致受试者脱落的TEAE，安全性良好。
实施例2不同剂量GM1对脑卒中的有效性实验
1.临床方案选择
1.1患者的选择
入选300例急性缺血性脑卒中患者，入选的受试者将1:1随机分至2个试验组，即200mg 组和400mg组各150例受试者。
1.2主要研究终点
第90天改良Rankin量表(mRS)评分≤2(即0～2)分受试者比例。
1.3研究人群的选择
1.3.1入选标准：患者必须符合以下所有入组标准，才具有进入本试验的资格。
1)年龄18-80周岁(含边界值)，男女不限；
2)根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2018)》诊断为急性颈内动脉系统(前循环)脑梗死，首次发病，或上次发病后愈后良好(愈后良好定义为mRS评分0～1分)；
3)发病时间≤24小时(发病至随机在24小时内)；
4)入组时NIHSS评分为5～20分(含边界值)；
5)患者或其监护人自愿签署知情同意书。
1.3.2排除标准：患者若符合以下任何一种情况，将不得进入本项研究：
1)合并遗传性糖脂代谢异常(神经节苷脂累积病，如：家族性黑蒙性痴呆、视网膜变性病)；
2)头颅CT或MRI检查结果提示存在颅内出血性疾病(如：出血性脑卒中、硬膜外血肿、颅内血肿、脑室出血、蛛网膜下腔出血等)；
3)存在脑梗死伴意识障碍(NIHSS评分1a项≥1分)，或伴有脑动脉炎、脑肿瘤、脑外伤、颅内感染性疾病；
4)此次发病后已行或需要行血管内机械取栓、血管成形术；
5)筛选或入组时高血压病控制不佳，收缩压≥200mmHg或舒张压≥110mmHg；
6)筛选时有出血倾向(已行溶栓者除外)或3个月内发生过严重出血；
7)合并恶性肿瘤、血液、消化或其他系统严重或进行性疾病；
8)合并癫痫发作、跛行、骨关节炎、痛风性关节炎且严重程度影响疗效评估；
9)伴有自身免疫性疾病病史，或存在脊柱外伤、各种脱髓鞘病，包括急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(吉兰-巴雷综合征)；
10)合并其他精神疾病而无法合作或不愿合作；
11)筛选期，肝肾功能检查结果显示：ALT、AST＞2倍正常值上限，或Cr＞1.5倍正常值上限(参考所在的研究中心实验室检查正常值范围)；
12)筛选时存在其他有临床意义的实验室检查异常，并经研究者判定不宜入组的情况；
13)过敏体质或对试验用药单唾液酸四己糖神经节苷脂钠成分、试验药物辅料过敏；
14)怀疑或确认有药物滥用史；
15)妊娠期或哺乳期妇女、或试验期间有妊娠计划者以及试验期间不愿意使用有效避孕措施；
16)随机前3个月内参加过其他临床试验；
17)研究者认为不宜参加本临床试验。
1.3.3受试者终止标准
1)出现严重不良反应，需要停药；
2)受试者妊娠，经研究者评估需要提前退出；
3)研究者从受试者的最大利益出发判定应终止治疗；
4)受试者或其监护人要求停止治疗，撤回同意；
5)受试者失访或死亡；
6)研究者认为有必要退出研究的情况。
1.3.4研究终止标准
研究提前终止或暂停的原因包括：
1)经研究者判断试验中发生了重大群体严重不良事件需要终止研究；
2)在试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应；或者一项设计较好的方案，在实施中发生了重要偏差，再继续下去，难以评价药物疗效和安全性；
3)发起方要求终止/暂停本试验，发起方终止或暂停研究时，须立即通知相关研究者、伦理委员会，并述明理由，提前终止/暂停研究后，重新开始研究必须获得伦理委员会审查同意；
4)药政管理部门要求终止/暂停试验。
2.试验药物
药物名称：单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液
剂型：粉针剂
生产厂家：齐鲁制药有限公司
给药途径：静脉滴注
规格：100mg
储藏：遮光，密闭保存
3.疾病诊断标准
参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2018)》[2]，急性缺血性脑卒中(急性脑梗死)诊断标准为：(1)急性起病；(2)局灶神经功能缺损(一侧面部或肢体无力或麻木，语言障碍等)，少数为全面神经功能缺损；(3)影像学出现责任病灶或症状/体征持续24h 以上；(4)排除非血管性病因；(5)脑CT/MRI排除脑出血。
4.治疗方法
4.1基础治疗
各试验组均接受基础治疗，参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》
基础治疗定义如下：
·针对低氧血症患者常规吸氧治疗。
·常规使用抗血小板聚集、脱水剂等。
·体温控制、血压控制、血糖控制、降脂。
·补液和营养支持。
4.2治疗时间
治疗期间，每例受试者接受试验药物(注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠)治疗12～14天。
4.3给药方案
筛选合格受试者按1:1的比例随机分配至两试验组，具体的给药方案如下：
试验组1：在基础治疗上，给予注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，每天给予200mg，用生理盐水稀释至100mL，静脉滴注，每天一次，共治疗12～14天。
试验组2：在基础治疗上，给予注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，每天给予400mg，用生理盐水稀释至100mL，静脉滴注，每天一次，共治疗12～14天。
5结果
5.1.1有效性分析方法
分别对两剂量组第90天mRS评分≤2分受试者比例进行描述性统计，分别计算例数和百分比，采用Clopper-Pearson方法计算其95％可信区间，按照年龄和是否溶栓两个分层因素，采用分层校正的CMH卡方检验对组间差异进行统计学分析。
拟合Logistic回归模型计算两剂量组间的优势比(odds ratio)及95％可信区间。模型以受试者是否第90天mRS≤2分为应变量，分组为固定效应，年龄和是否溶栓为协变量。
5.1.1.1受试者入组选择标准之一——NIHSS量表
本发明使用的受试者入组标准之一的NIHSS量表，参考如表3所示：
表3 NIHSS量表
5.1.1.2 MRS量表
改良Rankin量表(Modified Rankin Scale)
| 患者状况 | 评分标准 |
| 完全无症状 | 0 |
| 尽管有症状，但无明显功能障碍，能完成所有日常工作和生活 | 1 |
| 轻度残疾，不能完成病前所有活动，但不需帮助能照料自己的日常事务 | 2 |
| 中度残疾，需部分帮助，但能独立行走 | 3 |
| 中重度残疾，不能独立行走，日常生活需别人帮助 | 4 |
| 重度残疾，卧床，二便失禁，日常生活完全依赖他人 | 5 |
5.1.2有效性分析结果
5.1.2.1 GM1-200mg治疗12-14天，第90天MRS量表评分
200mg剂量组：在入组的150例受试者中，有77名患者完成实验并提交评分量表，退出患者中出现的不良事件多为已知、预期内的不良反应，试验中未出现非预期不良反应。77份有效结果数据显示，mRS评分0-2分的患者数量为43个，比例为55.84％(43/77)。
5.1.2.2 GM1-400mg治疗12-14天，第90天MRS量表评分
400mg剂量组：在入组的150例受试者中，也有77名患者完成实验并提交评分量表，退出患者中出现的不良事件多为已知、预期内的不良反应，试验中未出现非预期不良反应。77份有效结果数据显示，mRS评分0-2分的患者数量为48个，比例为62.34％(48/77)。
6安全性
不良事件采用MedDRA进行编码并根据NCI CTCAE 5.0进行分级。总结描述所有不良事件、与研究药物相关不良事件、严重不良事件、与研究药物相关的严重不良事件、导致脱落的不良事件、与不良事件相关的死亡事件等的发生例数，例次与发生率。
分别对各访视体格检查，心电图、实验室检查指标(根据临床医生的判断)等以治疗前后交叉表的形式列出所有完成的检查项目及描述性统计量。
治疗期间，GM1各剂量组安全性良好，与空白对照组相似。出现的不良事件多为已知、预期内的不良反应，试验中未出现非预期不良反应。
7效果总结
本发明的上述临床试验初步证实了神经节苷脂GM1在脑卒中患者中的疗效，尤其是200mg-400mg的每日剂量。
Claims (10)
1.神经节苷脂GM1在制备用于治疗脑卒中的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，所述脑卒中选自急性缺血性脑卒中。
3.根据权利要求1所述的用途，所述脑卒中的患者选自首次发病被诊断为急性颈内动脉系统脑梗死或曾经被诊断为急性颈内动脉系统脑梗死的患者。
4.根据权利要求1所述的用途，所述神经节苷脂GM1为GM1A与GM1B的混合物，混合物中GM1A与GM1B的含量摩尔比为1:0.8～1.2，优选1:0.9～1.1，更优选1:1。
5.根据权利要求1所述的用途，所述神经节苷脂GM1在所述脑卒中确诊期间、或确诊之后给药。
6.根据权利要求1所述的用途，所述神经节苷脂GM1在所述脑卒中确诊之后开始给药，连续给药12-14天，以神经节苷脂GM1计，每天给药量为100mg-600mg；优选地，每天给药量为200mg、300mg、400mg或500mg；更优选地，每天给药量为200mg或400mg。
7.根据权利要求1所述的用途，在所述神经节苷脂GM1给药期间，优选结合给予抗血小板聚集药物，所述抗血小板聚集药物选自阿司匹林、氯吡格雷。
8.根据权利要求1所述的用途，根据NIHSS量表入组评分为≥7分的受试者中，所述神经节苷脂GM1的400mg剂量组开始给药后第90天，根据mRS量表评分，≤2分受试者的百分比例为≥62％。
9.根据权利要求1所述的用途，根据NIHSS量表入组评分为≥7分的受试者中，所述神经节苷脂GM1的200mg剂量组开始给药后第90天，根据mRS量表评分，≤2分受试者的百分比例为≥55％。
10.根据权利要求1所述的用途，所述药物神经节苷脂GM1的制剂形式选自注射制剂、口服制剂、局部给药制剂和外用制剂；优选地，所述药物神经节苷脂GM1的制剂形式为注射制剂；更优选地，所述药物神经节苷脂GM1为注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠。
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