CN103961314A - 一种稳定的麻醉乳剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及依托咪酯乳剂及其制备方法技术领域。本发明的稳定的依托咪酯乳剂，pH为4.5-7.0，包括下述组分（以重量百分比计）：依托咪酯0.1-0.3%；磷脂0.8-2.0%；注射用油5-25%；其余为水相。本发明提供的稳定型依托咪酯乳剂，依托咪酸含量小于1%，进一步可小于0.7%，更进一步优化可小于0.5%。依托咪酯乳剂25℃以下保存（不得冰冻）2年后，其依托咪酸含量仍小于1%。本发明很好的解决了现有技术中存在的问题，所得依托咪酯乳剂中依托咪酸含量较市售制剂大大降低，有利于提高制剂的安全性。

Description

一种稳定的麻醉乳剂

技术领域

本发明涉及稳定型的依托咪酯乳剂及其制备方法技术领域。

背景技术

依托咪酯(etomidate)是一种咪唑类衍生物，为作用强、短效的催眠药物。依托咪酯的消除半衰期及输注相关半降时间均较短，能迅速通过血脑屏障，很快起到催眠作用，停止用药后亦能很快苏醒。在静脉麻醉药中，依托咪酯是唯一不干扰心血管稳定性的药物，另外，增加每分钟通气量也是其独有的作用。

在临床应用的依托咪酯主要有两种剂型：①水剂：依托咪酯溶于35%丙二醇中制备而成的注射液；②脂肪乳剂：一种为B.Braun进口中国的“宜妥利”，由依托咪酯溶于20%大豆油/中链甘油三酯脂肪乳剂中制备而得，含有的辅料为大豆油、中链甘油三酯、甘油、卵磷脂、油酸钠、注射用水。另一种为江苏恩华药业生产的“福尔利”，由依托咪酯溶于大豆油脂肪乳剂中制备而得，含有的辅料为大豆油、卵磷脂、甘油、注射用水。两种剂型除渗透浓度不同，水剂的渗透浓度为4640mOsm/L，远远高于生理渗透浓度；“宜妥利”乳剂的渗透浓度为390mOsm/L，接近生理渗透浓度范围。因此与水剂相比较，脂肪乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等副作用。

依托咪酯容易水解，产生杂质依托咪酸。根据“宜妥利”进口注册标准显示，其依托咪酸含量较高，使用杂质外标法测定，限度为不得过2%，该制剂在25℃以下保存，不得冰冻，有效期为2年。而国产制剂“福尔利”中依托咪酸含量更高（见试验例，尚在有效期内已超过2%），其在25℃以下保存，不得冰冻，有效期暂定为1.5年。

有研究表明，载药脂肪乳剂pH值为弱碱性时较弱酸性时稳定（Jihong Han,Stanley S.Davis,Clive Washington.Physical properties and stability of two emulsionformulations of propofol.International Journal of Pharmaceutics 215(2001)207-220），因此静脉用脂肪乳剂pH值通常为弱碱性。根据“宜妥利”进口注册标准，其pH为7.5-8.5，国产制剂“福尔利”pH亦大于7.0（见试验例）。另外，专利02112797.2公开了一种依托咪酯脂肪乳的制备方法，其制备过程中亦将pH调节至7.5-9。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种含有更少杂质依托咪酸的依托咪酯稳定型乳剂及其制备方法。

本专利发明人通过对依托咪酯脂肪乳剂的大量实验研究发现，当乳化剂、注射用油以适当的比例配比时，其在pH4.5-7.0的弱酸性条件下仍然有很好的稳定性，而此时，依托咪酯出人意料的稳定，经25℃长期试验24月，其依托咪酸含量仍低于1%，较市售制剂杂质含量大大降低。

为达上述目的，本发明提供的技术方案如下：

一种稳定的依托咪酯乳剂，该乳剂pH为4.5-7.0，包括下述组分（以重量百分比计）：

依托咪酯 0.1-0.3%

磷脂 0.8-2.0%

注射用油 5-25%

其余为水相。

上述的依托咪酯乳剂，磷脂含量优选1.0-1.5%；注射用油含量优选10-20%；其它可添加药用成分0.5-10%均溶于水相。

上述的依托咪酯乳剂，所述磷脂为天然或合成磷脂，优选蛋黄磷脂、大豆磷脂，进一步优选磷脂酰胆碱含量大于75%的蛋黄磷脂、大豆磷脂。最优选磷脂酰胆碱含量为80%-85%的蛋黄磷脂。

上述的依托咪酯乳剂，所述注射用油为大豆油、大豆油与中链甘油三酯的混合物等。大豆油与中链甘油三酯的质量比为1:0-4:6，优选6:4-4:6。

上述的依托咪酯乳剂，所述其它可药用成分，包括助乳化剂、pH调节剂、渗透压调节剂、金属离子螯合剂中的一种或多种。所述助乳化剂，包括油酸、油酸钠和泊洛沙姆188中的一种或多种，含量为0.01-0.5%。所述pH调节剂为盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸、磷酸及其盐、枸橼酸中的一种或多种，用量为0.001-0.5%。所述渗透压调节剂为甘油或葡萄糖，用量为1-6%。所述金属离子螯合剂为依地酸盐，用量为0.001-0.1%。

所述依托咪酯乳剂的制备方法，包括下述步骤：

（1）将依托咪酯、磷脂溶解在注射用油中；

（2）将其它可添加药用组分溶解或分散在注射用水中；

（3）将步骤（1）得到的油相和步骤（2）得到的水相搅拌下混合，调节pH至4.5-7.0；

（4）高压均质至平均粒径为180-350nm之间。

上述依托咪酯乳剂的制备方法，制备成品乳剂时再经过过滤，灌封和灭菌等后处理步骤即可。

本发明的有益效果：本发明提供的稳定型依托咪酯乳剂，依托咪酸含量小于1%，进一步可小于0.7%，更进一步优化可小于0.5%。依托咪酯乳剂25℃以下保存（不得冰冻）2年后，其依托咪酸含量仍小于1%。本发明很好的解决了现有技术中存在的问题，所得依托咪酯乳剂中依托咪酸含量较市售制剂大大降低，有利于提高制剂的安全性。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

称取卵磷脂E801.2g，大豆油10g，中链甘油三酯10g，加热，搅拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g，搅拌使溶解，得到油相；称取F68(泊洛沙姆188)0.1g，葡萄糖5g，依地酸钙钠0.005g，溶解在70mL注射用水中，得到水相；在高剪切搅拌下将油相与水相混合，1mol/L盐酸约0.1mL调节pH至6，补加水至100mL，高压均质，1μm滤膜滤过，封装于10mL安瓿中，通氮，灭菌，即得。

实施例2

称取卵磷脂E800.8g，大豆油5g，加热，搅拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.1g，搅拌使溶解，得到油相；称取甘油2g，溶解在85mL注射用水中，得到水相；在高剪切搅拌下将油相与水相混合，磷酸二氢钠0.1g和1mol/L氢氧化钠适量调节pH至5.5，补加水至100mL，高压均质，2μm滤膜滤过，封装于10mL安瓿中，通氮，灭菌，即得。

实施例3

称取卵磷脂E802g，大豆油10g，中链甘油三酯15g，加热，搅拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.3g，搅拌使溶解，得到油相；称取F68(泊洛沙姆188)0.5g，甘油2.5g，依地酸二钠0.001g，溶解在60mL注射用水中，得到水相；在高剪切搅拌下将油相与水相混合，1mol/L盐酸适量调节pH至5，补加水至100mL，高压均质，1μm滤膜滤过，封装于10mL安瓿中，通氮，灭菌，即得。

实施例4

称取卵磷脂E801g，大豆油7.5g，加热，搅拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g，搅拌使溶解，得到油相；称取油酸钠0.05g，甘油2g，依地酸钙钠0.1g，溶解在80mL注射用水中，得到水相；在高剪切搅拌下将油相与水相混合，枸橼酸0.5g和1mol/L氢氧化钠适量调节pH至4.5，补加水至100mL，高压均质，2μm滤膜滤过，封装于10mL安瓿中，通氮，灭菌，即得。

实施例5

称取豆磷脂S1001.5g，大豆油7.5g，中链甘油三酯7.5g，加热，搅拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g，搅拌使溶解，得到油相；称取油酸0.03g，甘油1g，葡萄糖3g，溶解在75mL注射用水中，得到水相；在高剪切搅拌下将油相与水相混合，1mol/L盐酸适量调节pH至7，补加水至100mL，高压均质，2μm滤膜滤过，封装于10mL安瓿中，通氮，灭菌，即得。

实施例6

称取卵磷脂PC981.2g，大豆油6g，中链甘油三酯4g，加热，搅拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g，搅拌使溶解，得到油相；称取油酸钠0.01g，葡萄糖10g，溶解在80mL注射用水中，得到水相；在高剪切搅拌下将油相与水相混合，1mol/L盐酸适量调节pH至6，补加水至100mL，高压均质，2μm滤膜滤过，封装于10mL安瓿中，通氮，灭菌，即得。

实施例7

称取卵磷脂E801.2g，大豆油10g，中链甘油三酯10g，加热，搅拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g，搅拌使溶解，得到油相；称取F680.1g，甘油2.25g，溶解在60mL注射用水中，得到水相；在高剪切搅拌下将油相与水相混合，1mol/L盐酸适量调节pH至6，补加水至100mL，高压均质，2μm滤膜滤过，封装于10mL安瓿中，通氮，灭菌，即得。

实施例8

称取卵磷脂E801.3g，大豆油5g，中链甘油三酯5g，加热，搅拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g，搅拌使溶解，得到油相；称取F680.2g，甘油2.25g，溶解在80mL注射用水中，得到水相；在高剪切搅拌下将油相与水相混合，1mol/L盐酸适量调节pH至6，补加水至100mL，高压均质，2μm滤膜滤过，封装于10mL安瓿中，通氮，灭菌，即得。

实施例9

称取卵磷脂E801.8g，大豆油6g，中链甘油三酯6g，加热，搅拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g，搅拌使溶解，得到油相；称取F680.3g，甘油2.25g，溶解在80mL注射用水中，得到水相；在高剪切搅拌下将油相与水相混合，1mol/L盐酸适量调节pH至6，补加水至100mL，高压均质，2μm滤膜滤过，封装于10mL安瓿中，通氮，灭菌，即得。

实施例10

称取卵磷脂E801.2g，大豆油8g，中链甘油三酯2g，加热，搅拌使溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g，搅拌使溶解，得到油相；称取甘油2.25g，溶解在85mL注射用水中，得到水相；在高剪切搅拌下将油相与水相混合，1mol/L盐酸适量调节pH至6，补加水至100mL，高压均质，2μm滤膜滤过，封装于10mL安瓿中，通氮，灭菌，即得。

对比例1：专利02112797.2实施例

大豆油和卵磷脂分别以微孔滤膜过滤，置于容器中，再将容器置于水浴中，加热至50℃左右，搅拌均匀，制成油相；将依托咪酯加入油相中，混合均匀得到混合液；将注射用水置于另一容器中，加入甘油，搅拌均匀，经0.45μm滤膜滤过，制成水相；将含依托咪酯的混合液在高速搅拌下倒入水相中，制成初乳，用1M氢氧化钠调节pH至8.5；高压均质至乳滴检查合格；经5μm滤膜滤过，封装于10mL安瓿中，通氮，熔封，117℃旋转灭菌30分钟，即得。

实验例1样品测定

取各实施例和对比例1样品，及“福尔利”（批号20120115，距离生产日期约3个月）、“宜妥利”（批号11215034，距离生产日期约10个月）适量稀释后，用马尔文Nano-ZS90粒度仪测定平均粒径及分布，使用PSS公司Accusizer780A仪器测定1.8-50μm大乳滴，计算大于5μm乳滴的百分比，参考“宜妥利”进口注册标准JX20000068测定pH、含量，有关物质（杂质对照品外标法测定依托咪酸，主成分自身对照法测定其它杂质）；结果如下下表1：

结果表明，本发明实施例平均粒径小于300nm，分布窄，大乳滴符合要求，依托咪酸含量显著低于对比例1和上市制剂。

实验例2：稳定性研究

取各实施例和对比例1样品，及“福尔利”（批号20120115，距离生产日期约3个月）、“宜妥利”（批号11215034，距离生产日期约10个月）置于40℃，相对湿度75%条件下，进行加速试验，于第6月取样，测定pH、粒径、含量，有关物质；另取实施例1样品置于25℃，相对湿度60%条件下，进行长期稳定性试验，于第0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月取样测定pH、粒径、有关物质、含量。

加速试验结果如下表2：

长期试验结果如下表3：

结果表明，本发明的依托咪酯稳定性相比现有技术有了显著提高，加速稳定性试验后，依托咪酸含量的增加量显著低于对比专利样品和上市样品。长期试验24月后依托咪酸含量低于1%。

Claims (21)

1.一种稳定的依托咪酯乳剂，该乳剂pH为4.5-7.0，包括下述组分（以重量百分比计）：

依托咪酯 0.1-0.3%

磷脂 0.8-2.0%

注射用油 5-25%

其余为水相。

2.如权利要求1所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：磷脂重量含量为1.0-1.5%。

3.如权利要求1所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：注射用油重量含量为10-20%。

4.如权利要求1所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：水相中含有药用成分，重量比为0.5-10%。

5.如权利要求1所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：磷脂为蛋黄磷脂或大豆磷脂。

6.如权利要求5所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：蛋黄磷脂中磷脂酰胆碱含量大于75%。

7.如权利要求6所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：蛋黄磷脂中磷脂酰胆碱含量为80%-85%。

8.如权利要求1所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：注射用油为大豆油、大豆油与中链甘油三酯的混合物。

9.如权利要求8所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：大豆油与中链甘油三酯的质量比为1:0-4:6.

10.如权利要求8所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：大豆油与中链甘油三酯的质量比为6:4-4:6。

11.如权利要求4所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：所说的药用成分选自助乳化剂、pH调节剂、渗透压调节剂、金属离子螯合剂中的一种或多种。

12.如权利要求11所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：所述助乳化剂，包括油酸、油酸钠和泊洛沙姆188中的一种或多种。

13.如权利要求12所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：所述助乳化剂重量含量为0.01-0.5%。

14.如权利要求11所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：所述pH调节剂为盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸、磷酸及其盐、枸橼酸中的一种或多种。

15.如权利要求14所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：所述pH调节剂重量含量为0.001-0.5%。

16.如权利要求11所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：所述渗透压调节剂为甘油或葡萄糖。

17.如权利要求16所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：所述渗透压调节剂用量为1-6%。

18.如权利要求11所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：所述金属离子螯合剂为依地酸盐。

19.如权利要求18所述的依托咪酯乳剂，其特征在于：依地酸盐用量为0.001-0.1%。

20.权利要求1-19任意所述依托咪酯乳剂的制备方法，包括下述步骤：

（1）将依托咪酯、磷脂溶解在注射用油中；

（2）将其它可添加药用组分溶解或分散在注射用水中；

（3）将步骤（1）得到的油相和步骤（2）得到的水相搅拌下混合，调节pH至4.5-7.0；

（4）高压均质至平均粒径为180-350nm之间。

21.如权利要求20所述的依托咪酯乳剂的制备方法，其特征在于：好包括过滤，灌封和灭菌后处理步骤。