CN105055310B - 一种注射用依托咪酯组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用依托咪酯组合物，由下述质量浓度的组分构成：依托咪酯0.1‑0.5%；乳化剂0.1‑5%；助乳化剂0.01‑0.1%；注射用油5‑30％；渗透压调节剂2‑3%；注射用水适量。本发明依托咪酯脂肪乳注射液的核心质量得到明显提高，此外，该工艺简单易行，实现了高品质依托咪酯脂肪乳注射液的产业化。

Description

一种注射用依托咪酯组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种注射用依托咪酯组合物及其制备方法。
背景技术
依托咪酯为非巴比妥类静脉麻醉诱导剂，其作用强度分别为巴比妥钠的4 倍和硫喷妥钠的12 倍，且全麻诱导快，给药后的苏醒、恢复也快，病人苏醒后不再出现嗜睡、眩晕及其他不良反应，并有一定的抗呕吐的作用，因此得到了广泛的应用。依托咪酯有丙二醇水溶液为溶媒的水针和脂肪乳注射剂等。水针剂因注射渗透压高，常常会出现注射部位疼痛及肌肉震颤、术后静脉炎、血栓性静脉炎等副作用。同时，依托咪酯水针中加入了丙二醇作为助溶剂，而对于人体丙二醇摄入的安全范围，国内外均无明确规定。依托咪酯脂肪乳注射剂与水针相比减轻了注射部位疼痛及肌肉震颤、术后静脉炎、血栓性静脉炎等副作用。
专利申请CN 02112797.2 公开了脂肪乳组合物技术制备依托咪酯的注射用脂肪乳，该专利仅公开了依托咪酯脂肪乳注射液的一般生产工艺及流程，而未提及如何提高脂肪乳的核心质量指标。以脂肪乳为载体的药物，一直困扰医药界的是脂肪油在生产或存储过程中的脂质氧化。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种注射用依托咪酯组合物及其制备方法。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种注射用依托咪酯组合物，由下述质量浓度的组分构成：
依托咪酯 0.1-0.5%；
乳化剂 0.1-5%；
助乳化剂 0.01-0.1%；
注射用油 5-30％；
渗透压调节剂 2-3%；
注射用水 适量。
作为优选，所述依托咪酯的质量浓度为0.2%。
作为优选，所述乳化剂为蛋黄卵磷脂，质量浓度为0.5-2%。
作为优选，所述助乳化剂为油酸钠，质量浓度为0.03-0.05%。
作为优选，所述注射用油质量浓度为10-20%，选自中链甘油三酯或大豆油中的一种或多种。
作为优选，所述渗透压调节剂为甘油，质量浓度为2.2-2.5%。
作为优选，所述组合物的pH 为6-8.5，平均粒径200nm-400nm，所述组合物是血浆等渗的。
一种注射用依托咪酯组合物的制备方法，包括如下步骤：
A、通过真空进料的方式将注射用油吸入油相罐中，持续真空除去油相中悬浮的空气，加热至50-80度，于氮气保护下投入乳化剂及助乳化剂，搅拌均匀；
B、真空状态下加入适量注射用水，水温50-85度，真空降低水中溶解氧至1ppm以下，氮气保护下投入处方量甘油及其他水溶性组分，保持溶解氧持续低于1ppm；
C、通过在线乳化机或高速剪切仪，按一定比例混合油相及水相，通过碰撞、剪切效应形成初乳，其中油相比例占10%-40%，水相比例占20%-70%；
D、初乳经高压均质机空穴、碰撞、剪切效应使其平均体积粒径均匀分布在200nm—400nm之间，均质总压力在450-700bar之间，反复均质3—7次；
E、氮气保护下灌装，安瓿内顶部气体含氧量小于5%；灭菌，F0值大于或等于12，灭菌过程中呈旋转或摇摆状态。
作为优选，所述步骤A中，药液配制前应采用0.01-5%的EDTA溶液清洗管道和配液罐，并反复通过氮气-真空模式去除管道及罐内氧气，使其氧含量小于1%。
本发明基于对依托咪酯脂肪乳注射液关键工艺参数和关键质量属性的深刻理解，以及对关键工艺环节的有效控制，实现了高品质的依托咪酯脂肪乳注射液的产业化，取得了预料不到的技术效果。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
实施例1：
组合物处方：
依托咪酯 1.0kg
大豆油 50kg
中链油 50kg
卵磷脂 6.0kg
甘油 12.5kg
油酸钠 0.15kg
注射用水至 500L。
制备方法：
（1）空罐及管道处理：采用0.01—5%的EDTA溶液清洗管道和配液罐，并反复通过氮气-真空模式去除管道及罐内氧气，使其氧含量小于1%；
（2）油相配制：通过真空进料的方式将注射用油吸入油相罐中，持续真空出去油相中悬浮的空气，加热至60度，于氮气保护下投入乳化剂及助乳化剂，搅拌均匀；
（3）水相配制：于真空状态下加入适量注射用水，水温70度，真空降低水中溶解氧至1ppm以下，再于氮气保护下投入处方量甘油及其他水溶性组分，在线监控溶解氧水平，使其持续低于1ppm；
（4）初乳制备：通过在线乳化机或高速剪切仪，按40：60混合油相及水相，通过碰撞、剪切效应形成初乳；
（5）均质：初乳经高压均质机于680bar压力条件下反复均质5次。
（6）灌装：按标示量灌装于安瓿瓶中，灌装过程实现氮气保护，安瓿内顶部气体含氧量小于5%，熔封；
（7）终端灭菌：进行121度15分钟高压湿热旋转灭菌、检漏。
实施例2
组合物处方：
依托咪酯 1.0kg
大豆油 50kg
中链油 50kg
卵磷脂 6.0kg
甘油 12.5kg
油酸钠 0.15kg
注射用水至 500L。
制备方法：
（1）空罐及管道处理：无处理；
（2）油相配制：通过真空进料的方式将注射用油吸入油相罐中，加热至60度，乳化剂及助乳化剂，搅拌均匀；
（3）水相配制：于真空状态下加入适量注射用水，水温70度，投入处方量甘油及其他水溶性组分，在线监控溶解氧水平，使其持续大于5ppm；
（4）初乳制备：通过在线乳化机或高速剪切仪，按40：60混合油相及水相，通过碰撞、剪切效应形成初乳；
（5）均质：初乳经高压均质机于680bar压力条件下反复均质5次。
（6）灌装：按标示量灌装于安瓿瓶中，安瓿内顶部气体含氧量约20%，熔封；
（7）终端灭菌：进行121度15分钟高压湿热旋转灭菌、检漏。
将实施1和实施2的成品进行全检结果如下：
通过以上实施例实验数据可见：本申请可将水中的溶解氧快速降低到预设限度一下，成品的质量对比方面，过氧化值、游离脂肪酸、甲氧基苯胺值、酸值等理化指标得到显著改善，依托咪酯脂肪乳注射液的核心质量得到明显提高。此外，本申请工艺简单易行，实现了高品质依托咪酯脂肪乳注射液的产业化。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (3)

1.一种注射用依托咪酯组合物，其特征在于，由下述质量浓度的组分构成：
依托咪酯 0.2％；
蛋黄卵磷脂 0.5-2％；
油酸钠 0.03-0.05％；
注射用油 10-20％；
甘油 2.2-2.5％；
注射用水适量，所述注射用油选自中链甘油三酯或大豆油中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的一种注射用依托咪酯组合物，其特征在于：所述组合物的pH为6-8.5，平均粒径200nm-400nm，所述组合物是血浆等渗的。
3.权利要求1所述的一种注射用依托咪酯组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、通过真空进料的方式将注射用油吸入油相罐中，持续真空除去油相中悬浮的空气，加热至50-80度，于氮气保护下投入乳化剂及助乳化剂，搅拌均匀；
B、真空状态下加入适量注射用水，水温50-85度，真空降低水中溶解氧至1ppm以下，氮气保护下投入处方量甘油及其他水溶性组分，保持溶解氧持续低于1ppm；
C、通过在线乳化机或高速剪切仪，按一定比例混合油相及水相，通过碰撞、剪切效应形成初乳，其中油相比例占10％-40％，水相比例占20％-70％；
D、初乳经高压均质机空穴、碰撞、剪切效应使其平均体积粒径均匀分布在200nm—400nm之间，均质总压力在450-700bar之间，反复均质3—7次；
E、氮气保护下灌装，安瓿内顶部气体含氧量小于5％；灭菌，F0值大于或等于12，灭菌过程中呈旋转或摇摆状态；
所述步骤A中，药液配制前应采用0.01-5％的EDTA溶液清洗管道和配液罐，并反复通过氮气-真空模式去除管道及罐内氧气，使其氧含量小于1％。
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