CN102805727A - 具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂，含有油性成分、水、乳化剂和渗透压调节剂，该脂肪乳剂中含金属离子螯合剂但不含抗氧化剂。所述金属离子螯合剂的含量为100mg/ml以下。所述金属离子螯合剂为依地酸钙钠、依地酸二钠、依地酸钠、依地酸中的一种或几种。本发明还涉及制备具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂的方法。本发明在脂肪乳剂的制备过程中，不需要再加入VE等其他抗氧剂，仅使用金属离子螯合剂就可以实现抗氧化，还能够大幅降低甲氧基苯胺值。添加其他抗氧剂并不能降低脂肪乳剂的甲氧基苯胺值。
Description
技术领域
本发明涉及一种具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂及其制备方法。
背景技术
静脉注射用脂肪乳剂主要是由油相，如大豆油、中链甘油三酸酯，与水相经乳化制成的水包油型乳剂。其中油相成分中含有不饱和键，容易氧化转化成过氧化物。甲氧基苯胺值是反映过氧化物分解成醛、酮类物质的一项指标，其值高，则可能对人体肝功能有损害。为了进一步加强对乳剂类产品的质量控制，脂肪乳剂中需增加甲氧基苯胺值的控制，以期待加强乳剂质量控制。现有的技术主要是通过工艺制备过程中严格全程充氮气和加入抗氧剂VE的方式来避免氧化的发生，但实践证明，这些措施并不能有效降低甲氧基苯胺值。
发明内容
为了解决现有技术中存在的无法有效降低甲氧基苯胺值的缺陷，本发明提供具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂及其制备方法。
本发明涉及一种具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂，含有油性成分、水、乳化剂和渗透压调节剂，该脂肪乳剂中含金属离子螯合剂但不含抗氧化剂。
该脂肪乳剂主要由油性成分、水、乳化剂、渗透压调节剂和金属离子螯合剂构成。意即，除以上成分外，该脂肪乳剂还可含制药学上可容忍的杂质。
作为优选，该脂肪乳剂仅由油性成分、水、乳化剂、渗透压调节剂和金属离子螯合剂构成。
该脂肪乳剂主要由油性成分、水、乳化剂、渗透压调节剂和金属离子螯合剂以及相应的药效成分构成。意即，除以上成分外，该脂肪乳剂还可含制药学上可容忍的杂质。所谓相应的药效成分是指，与该脂肪乳剂的药效相关的成分，比如丙泊酚载药脂肪乳剂中，所述药效成分是指丙泊酚。
作为优选，该脂肪乳剂仅由油性成分、水、乳化剂、渗透压调节剂和金属离子螯合剂以及相应的药效成分构成。
上述脂肪乳剂中的油性成分为注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油、改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油或莪术油中的一种或多种。上述脂肪乳剂中，油性成分的含量（油性成分的质量与脂肪乳剂体积的比值）为50mg-300mg/ml。
上述脂肪乳剂中的乳化剂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种。上述脂肪乳剂中，乳化剂含量（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）为10mg-20mg/ml。
上述脂肪乳剂中的金属离子螯合剂为依地酸钙钠、依地酸二钠、依地酸钠或依地酸中的一种或几种，含量（金属离子螯合剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）为100mg/ml以下。
上述脂肪乳剂中的渗透压调节剂含量为制药学上用于调节脂肪乳剂渗透压的常规用量。
本发明涉及一种制备具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂的方法，步骤如下：
（1）将油性成分剪切或将油性成分与乳化剂的混合液剪切，得油相溶液；
（2）将注射用水、金属离子螯合剂和渗透压调节剂的混合液剪切，或将注射用水、金属离子螯合剂、乳化剂和渗透压调节剂的混合液剪切，得水相溶液；
（3）将油相溶液加入到水相溶液中，氮气保护，剪切制备初乳，调节PH值到4.0-8.5；
（4）将初乳加入到高压均质机中，均质，直至到达合适的乳粒粒径要求；
（5）在氮气保护的条件下，进行灌装，灭菌。
本发明还涉及一种制备具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂的方法，步骤如下：
（1）将油性成分与有效药效成分的混合液剪切或将油性成分与有效药效成分和乳化剂的混合液剪切，得油相溶液；
（2）将注射用水、金属离子螯合剂和渗透压调节剂的混合液剪切，或将注射用水、金属离子螯合剂、乳化剂和渗透压调节剂的混合液剪切，得水相溶液；
（3）将油相溶液加入到水相溶液中，氮气保护，剪切制备初乳，调节PH值到4.0-8.5；
（4）将初乳加入到高压均质机中，均质，直至到达合适的乳粒粒径要求；
（5）在氮气保护的条件下，进行灌装，灭菌。
本发明又涉及一种制备具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂的方法，步骤如下：
（1）将油性成分剪切或将油性成分与乳化剂的混合液剪切，得油相溶液；
（2）将注射用水、金属离子螯合剂和渗透压调节剂的混合液剪切，或将注射用水、金属离子螯合剂、乳化剂和渗透压调节剂的混合液剪切，得水相溶液；
（3）将油相溶液加入到水相溶液中，氮气保护，剪切制备初乳，调节PH值到4.0-8.5；
（4）初乳中加入有效药效成分，高压均质机中均质化，直至到达合适的乳粒粒径要求；
（5）在氮气保护的条件下，进行灌装，灭菌。
本发明所实现的有益技术效果至少包括：
本发明在脂肪乳剂的制备过程中，不需要再加入VE等其他抗氧剂，仅使用金属离子螯合剂就可以实现抗氧化，还能够大幅降低甲氧基苯胺值。
添加其他抗氧剂并不能降低脂肪乳剂的甲氧基苯胺值。
具体实施方式
以下列举实施例具体说明本发明的脂肪乳剂的制备方法及其应用。但本发明并不限于下述实施例。
实施例1：
制备具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂的方法，步骤如下：
（1）按50mg-300mg/ml（油相的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油或改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油、莪术油中的一种或多种，剪切，得油相溶液。
或按10mg-20mg/ml（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取乳化剂（大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种）；按50mg-300mg/ml（油相的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油或改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油、莪术油中的一种或多种；混合，剪切，得油相溶液。
（2）按100mg/ml（金属离子螯合剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）以下的标准，取依地酸钙钠、依地酸二钠、依地酸钠、依地酸中的一种或几种，与配方量注射用水和渗透压调节剂，混合，剪切，得水相溶液。
或按10mg-20mg/ml（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取乳化剂（大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种）；按100mg/ml（金属离子螯合剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）以下的标准，取依地酸钙钠、依地酸二钠、依地酸钠、依地酸中的一种或几种；与配方量注射用水和渗透压调节剂混合，剪切，得水相溶液。
（3）将油相溶液加入到水相溶液中，氮气保护，剪切制备初乳，调节PH值到4.0-8.5。
（4）将初乳加入到高压均质机中，均质，直至到达合适的乳粒粒径要求。
（5）在氮气保护的条件下，进行灌装，灭菌。
最终产品中的乳化剂含量（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）为10mg-20mg/ml。
通过如下方法测量甲氧基苯胺值：
精密量取本实施制备脂肪乳剂10ml置于分液漏斗中。
加2mol/L的盐酸1ml，并沿瓶壁加乙醇1ml，乙酸乙酯10ml，剧烈振摇。
静置分层，将上层油相转移至250ml的烧瓶中。下层水相再用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯10ml，合并油相，即乙酸乙酯液。
用旋转蒸发仪在60℃以下，优选40℃以下浓缩。
残留物加正己烷20ml使溶解并转移至分液漏斗中，用10ml乙腈萃取。
分取萃取乙腈液（溶解有主药及小分子醛），用旋转蒸发仪在60℃以下，优选40℃以下浓缩，萃取正己烷液1备用。
浓缩残渣加1ml乙醇溶解后，加1ml10%的亚硫酸氢钠溶液，放置10分钟，加10ml乙酸乙酯并转移至分液漏斗中,用水萃取2次，每次10ml，弃去乙酸乙酯，合并水层，加2mol/L的盐酸1ml振摇1分钟，用乙酸乙酯20ml萃取，分取乙酸乙酯液用水10ml洗涤，乙酸乙酯液合并至萃取正己烷液1中。
乙酸乙酯与正己烷的混合液在60℃以下，优选40℃以下浓缩。
浓缩残留物用异辛烷溶解并转移置25ml量瓶中用异辛烷稀释至刻度，作为供试品溶液。
取供试品溶液，以异辛烷作为空白，照紫外-可见分光光度法，在350nm波长处，测得吸光度值为A0。
精密量取供试品溶液10ml置棕色具塞试管中，精密加入0.25%的4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液（临用新配）2ml，加塞振摇，避光放置10分钟，另精密量取异辛烷10ml代替供试品溶液，同法操作，制成试剂空白溶液，以试剂空白溶液作为空白，在350nm波长处，测得吸光度值为A，按《脂肪乳注射液（C14-C24）质量标准》（征求意见稿）中的如下标准计算式计算甲氧基苯胺值。
计算公式：
式中：
V为供试品的取样量，单位ml；
B为供试品溶液中油相的标示量，单位g/ml；
1.2为：加入4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液后的溶液稀释因子。
测得本实施例所制备制备乳剂的甲氧基苯胺值均在1-3之间。
实施例2：
制备具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂的方法，步骤如下：
（1）按50mg-300mg/ml（油相的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油或改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油或莪术油中的一种或多种；取配方量的有效药效成分，例如鸦胆子油、丙泊酚、前列地尔、氟比洛芬酯、依托咪酯、丁酸氯维地平、尼莫地平、紫杉醇、酒石酸长春瑞滨、多西他赛或鱼油；混合，剪切，得油相溶液。
或按10mg-20mg/ml（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种；按50mg-300mg/ml（油相的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油或改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油、莪术油中的一种或多种；取配方量的有效药效成分；混合，剪切，得油相溶液。
（2）按100mg/ml（金属离子螯合剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）以下的标准，取依地酸钙钠、依地酸二钠、依地酸钠、依地酸中的一种或几种，与配方量注射用水和渗透压调节剂，混合，剪切，得水相溶液。
或按10mg-20mg/ml（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种；按100mg/ml（金属离子螯合剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）以下的标准，取依地酸钙钠、依地酸二钠、依地酸钠、依地酸中的一种或几种；与配方量注射用水和渗透压调节剂混合，剪切，得水相溶液。
（3）将油相溶液加入到水相溶液中，氮气保护，剪切制备初乳，调节PH值到4.0-8.5。
（4）将初乳加入到高压均质机中，均质，直至到达合适的乳粒粒径要求。
（5）在氮气保护的条件下，进行灌装，灭菌。
最终产品为鸦胆子油乳注射液、丙泊酚注射液、丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、前列地尔注射液、氟比洛芬酯注射液、依托咪酯脂肪乳注射液、依托咪酯中长链脂肪乳注射液、丁酸氯维地平脂肪乳注射液、尼莫地平脂肪乳注射液、紫杉醇注射液注射液、脂肪乳注射液、酒石酸长春瑞滨脂肪乳注射液、多西他赛脂肪乳注射液、鱼油脂肪乳注射液等。其中，乳化剂含量（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）为10mg-20mg/ml。
通过如下方法测量甲氧基苯胺值：
精密量取本实施制备脂肪乳剂10ml置于分液漏斗中。
加2mol/L的盐酸1ml，并沿瓶壁加乙醇1ml，乙酸乙酯10ml，剧烈振摇。
静置分层，将上层油相转移至250ml的烧瓶中。下层水相再用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯10ml，合并油相，即乙酸乙酯液。
用旋转蒸发仪在60℃以下，优选40℃以下浓缩。
残留物加正己烷20ml使溶解并转移至分液漏斗中，用10ml乙腈萃取。
分取萃取乙腈液（溶解有主药及小分子醛），用旋转蒸发仪在60℃以下，优选40℃以下浓缩，萃取正己烷液1备用。
浓缩残渣加1ml乙醇溶解后，加1ml10%的亚硫酸氢钠溶液，放置10分钟，加10ml乙酸乙酯并转移至分液漏斗中,用水萃取2次，每次10ml，弃去乙酸乙酯，合并水层，加2mol/L的盐酸1ml振摇1分钟，用乙酸乙酯20ml萃取，分取乙酸乙酯液用水10ml洗涤，乙酸乙酯液合并至萃取正己烷液1中。
乙酸乙酯与正己烷的混合液在60℃以下，优选40℃以下浓缩。
浓缩残留物用异辛烷溶解并转移置25ml量瓶中用异辛烷稀释至刻度，作为供试品溶液。
取供试品溶液，以异辛烷作为空白，照紫外-可见分光光度法，在350nm波长处，测得吸光度值为A0。
精密量取供试品溶液10ml置棕色具塞试管中，精密加入0.25%的4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液（临用新配）2ml，加塞振摇，避光放置10分钟，另精密量取异辛烷10ml代替供试品溶液，同法操作，制成试剂空白溶液，以试剂空白溶液作为空白，在350nm波长处，测得吸光度值为A，按《脂肪乳注射液（C14-C24）质量标准》（征求意见稿）中的如下标准计算式计算甲氧基苯胺值。
计算公式：
式中：
V为供试品的取样量，单位ml；
B为供试品溶液中油相的标示量，单位g/ml；
1.2为：加入4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液后的溶液稀释因子。
测得本实施例所制备制备乳剂的甲氧基苯胺值均在1-3之间。
实施例3：
（1）按50mg-300mg/ml（油相的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油或改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油、莪术油中的一种或多种，剪切，得油相溶液。
或按10mg-20mg/ml（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种；按50mg-300mg/ml（油相的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油或改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油、莪术油中的一种或多种；混合，剪切，得油相溶液。
（2）按100mg/ml（金属离子螯合剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）以下的标准，取依地酸钙钠、依地酸二钠、依地酸钠、依地酸中的一种或几种，与配方量注射用水和渗透压调节剂，混合，剪切，得水相溶液。
或按10mg-20mg/ml（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种；按100mg/ml（金属离子螯合剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）以下的标准，取依地酸钙钠、依地酸二钠、依地酸钠、依地酸中的一种或几种；与配方量注射用水和渗透压调节剂混合，剪切，得水相溶液。
（3）将油相溶液加入到水相溶液中，氮气保护，剪切制备初乳，调节PH值到4.0-8.5。
（4）初乳中加入有效药效成分，高压均质机中均质化，直至到达合适的乳粒粒径要求。
（5）在氮气保护的条件下，进行灌装，灭菌。
最终产品中的乳化剂含量（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）为10mg-20mg/ml。
通过如下方法测量甲氧基苯胺值：
精密量取本实施制备脂肪乳剂10ml置于分液漏斗中。
加2mol/L的盐酸1ml，并沿瓶壁加乙醇1ml，乙酸乙酯10ml，剧烈振摇。
静置分层，将上层油相转移至250ml的烧瓶中。下层水相再用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯10ml，合并油相，即乙酸乙酯液。
用旋转蒸发仪在60℃以下，优选40℃以下浓缩。
残留物加正己烷20ml使溶解并转移至分液漏斗中，用10ml乙腈萃取。
分取萃取乙腈液（溶解有主药及小分子醛），用旋转蒸发仪在60℃以下，优选40℃以下浓缩，萃取正己烷液1备用。
浓缩残渣加1ml乙醇溶解后，加1ml10%的亚硫酸氢钠溶液，放置10分钟，加10ml乙酸乙酯并转移至分液漏斗中,用水萃取2次，每次10ml，弃去乙酸乙酯，合并水层，加2mol/L的盐酸1ml振摇1分钟，用乙酸乙酯20ml萃取，分取乙酸乙酯液用水10ml洗涤，乙酸乙酯液合并至萃取正己烷液1中。
乙酸乙酯与正己烷的混合液在60℃以下，优选40℃以下浓缩。
浓缩残留物用异辛烷溶解并转移置25ml量瓶中用异辛烷稀释至刻度，作为供试品溶液。
取供试品溶液，以异辛烷作为空白，照紫外-可见分光光度法，在350nm波长处，测得吸光度值为A0。
精密量取供试品溶液10ml置棕色具塞试管中，精密加入0.25%的4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液（临用新配）2ml，加塞振摇，避光放置10分钟，另精密量取异辛烷10ml代替供试品溶液，同法操作，制成试剂空白溶液，以试剂空白溶液作为空白，在350nm波长处，测得吸光度值为A，按《脂肪乳注射液（C14-C24）质量标准》（征求意见稿）中的如下标准计算式计算甲氧基苯胺值。
计算公式：
式中：
V为供试品的取样量，单位ml；
B为供试品溶液中油相的标示量，单位g/ml；
1.2为：加入4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液后的溶液稀释因子。
测得本实施例所制备制备乳剂的甲氧基苯胺值均在1-3之间。
对比例1：
按现有技术制备脂肪乳剂既无抗氧化剂又无金属离子螯合剂的脂肪乳剂。
（1）按50mg-300mg/ml（油相的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油或改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油、莪术油中的一种或多种，剪切，得油相溶液。
或按10mg-20mg/ml（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种；按50mg-300mg/ml（油相的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油或改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油、莪术油中的一种或多种；混合，剪切，得油相溶液。
（2）取配方量注射用水和渗透压调节剂，混合，剪切，得水相溶液。
或按10mg-20mg/ml（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种；与配方量注射用水和渗透压调节剂混合，剪切，得水相溶液。
（3）将油相溶液加入到水相溶液中，剪切制备初乳，调节PH值到4.0-8.5。
（4）将初乳加入到高压均质机中，均质，直至到达合适的乳粒粒径要求。
（5）在氮气保护的条件下，进行灌装，灭菌。
最终产品中的乳化剂含量（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）为10mg-20mg/ml。
通过如下方法测量甲氧基苯胺值：
精密量取本实施制备脂肪乳剂10ml置于分液漏斗中。
加2mol/L的盐酸1ml，并沿瓶壁加乙醇1ml，乙酸乙酯10ml，剧烈振摇。
静置分层，将上层油相转移至250ml的烧瓶中。下层水相再用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯10ml，合并油相，即乙酸乙酯液。
用旋转蒸发仪在60℃以下，优选40℃以下浓缩。
残留物加正己烷20ml使溶解并转移至分液漏斗中，用10ml乙腈萃取。
分取萃取乙腈液（溶解有主药及小分子醛），用旋转蒸发仪在60℃以下，优选40℃以下浓缩，萃取正己烷液1备用。
浓缩残渣加1ml乙醇溶解后，加1ml10%的亚硫酸氢钠溶液，放置10分钟，加10ml乙酸乙酯并转移至分液漏斗中,用水萃取2次，每次10ml，弃去乙酸乙酯，合并水层，加2mol/L的盐酸1ml振摇1分钟，用乙酸乙酯20ml萃取，分取乙酸乙酯液用水10ml洗涤，乙酸乙酯液合并至萃取正己烷液1中。
乙酸乙酯与正己烷的混合液在60℃以下，优选40℃以下浓缩。
浓缩残留物用异辛烷溶解并转移置25ml量瓶中用异辛烷稀释至刻度，作为供试品溶液。
取供试品溶液，以异辛烷作为空白，照紫外-可见分光光度法，在350nm波长处，测得吸光度值为A0。
精密量取供试品溶液10ml置棕色具塞试管中，精密加入0.25%的4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液（临用新配）2ml，加塞振摇，避光放置10分钟，另精密量取异辛烷10ml代替供试品溶液，同法操作，制成试剂空白溶液，以试剂空白溶液作为空白，在350nm波长处，测得吸光度值为A，按《脂肪乳注射液（C14-C24）质量标准》（征求意见稿）中的如下标准计算式计算甲氧基苯胺值。
计算公式：
式中：
V为供试品的取样量，单位ml；
B为供试品溶液中油相的标示量，单位g/ml；
1.2为：加入4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液后的溶液稀释因子。
测得本实施例所制备制备乳剂的甲氧基苯胺值均在5-10之间。
对比例2：
按现有技术制备有抗氧化剂但无金属离子螯合剂的脂肪乳剂。
（制备过程中严格氮气条件但不添加抗氧剂，制备过程中严格氮气条件且添加抗氧剂维生素E和制备过程中严格氮气条件且添加抗氧剂亚硫酸钠三种对比例）
A:下述步骤均在严格氮气保护的条件下进行。
（1）按50mg-300mg/ml（油相的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油或改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油、莪术油中的一种或多种，剪切，得油相溶液。
或按10mg-20mg/ml（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种；按50mg-300mg/ml（油相的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油或改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油、莪术油中的一种或多种；混合，剪切，得油相溶液。
（2）取配方量注射用水和渗透压调节剂，混合，剪切，得水相溶液。
或按10mg-20mg/ml（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种；与配方量注射用水和渗透压调节剂混合，剪切，得水相溶液。
（3）将油相溶液加入到水相溶液中，剪切制备初乳，调节PH值到4.0-8.5。
（4）将初乳加入到高压均质机中，均质，直至到达合适的乳粒粒径要求。
（5）在氮气保护的条件下，进行灌装，灭菌。
最终产品中的乳化剂含量（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）为10mg-20mg/ml。
B:下述步骤均在严格氮气保护的条件下进行。
（1）按50mg-300mg/ml（油相的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油或改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油、莪术油中的一种或多种，加入维生素E，剪切，得油相溶液。
或按10mg-20mg/ml（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种；按50mg-300mg/ml（油相的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油或改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油、莪术油中的一种或多种；加入维生素E，混合，剪切，得油相溶液。
（2）取配方量注射用水和渗透压调节剂，混合，剪切，得水相溶液。
或按10mg-20mg/ml（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种；与配方量注射用水和渗透压调节剂混合，剪切，得水相溶液。
（3）将油相溶液加入到水相溶液中，剪切制备初乳，调节PH值到4.0-8.5。
（4）将初乳加入到高压均质机中，均质，直至到达合适的乳粒粒径要求。
（5）在氮气保护的条件下，进行灌装，灭菌。
最终产品中的乳化剂含量（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）为10mg-20mg/ml。
C:下述步骤均在严格氮气保护的条件下进行。
（1）按50mg-300mg/ml（油相的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油或改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油、莪术油中的一种或多种，剪切，得油相溶液。
或按10mg-20mg/ml（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种；按50mg-300mg/ml（油相的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油或改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油、莪术油中的一种或多种；混合，剪切，得油相溶液。
（2）取配方量注射用水和渗透压调节剂，加入亚硫酸钠，混合，剪切，得水相溶液。
或按10mg-20mg/ml（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）的含量标准，取大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种；与配方量注射用水和渗透压调节剂混合，加入亚硫酸钠，剪切，得水相溶液。
（3）将油相溶液加入到水相溶液中，剪切制备初乳，调节PH值到4.0-8.5。
（4）将初乳加入到高压均质机中，均质，直至到达合适的乳粒粒径要求。
（5）在氮气保护的条件下，进行灌装，灭菌。
最终产品中的乳化剂含量（乳化剂的质量与脂肪乳剂体积的比值）为10mg-20mg/ml。
通过如下方法测量甲氧基苯胺值：
精密量取本实施制备脂肪乳剂10ml置于分液漏斗中。
加2mol/L的盐酸1ml，并沿瓶壁加乙醇1ml，乙酸乙酯10ml，剧烈振摇。
静置分层，将上层油相转移至250ml的烧瓶中。下层水相再用乙酸乙酯萃取两次，每次乙酸乙酯10ml，合并油相，即乙酸乙酯液。
用旋转蒸发仪在60℃以下，优选40℃以下浓缩。
残留物加正己烷20ml使溶解并转移至分液漏斗中，用10ml乙腈萃取。
分取萃取乙腈液（溶解有主药及小分子醛），用旋转蒸发仪在60℃以下，优选40℃以下浓缩，萃取正己烷液1备用。
浓缩残渣加1ml乙醇溶解后，加1ml10%的亚硫酸氢钠溶液，放置10分钟，加10ml乙酸乙酯并转移至分液漏斗中,用水萃取2次，每次10ml，弃去乙酸乙酯，合并水层，加2mol/L的盐酸1ml振摇1分钟，用乙酸乙酯20ml萃取，分取乙酸乙酯液用水10ml洗涤，乙酸乙酯液合并至萃取正己烷液1中。
乙酸乙酯与正己烷的混合液在60℃以下，优选40℃以下浓缩。
浓缩残留物用异辛烷溶解并转移置25ml量瓶中用异辛烷稀释至刻度，作为供试品溶液。
取供试品溶液，以异辛烷作为空白，照紫外-可见分光光度法，在350nm波长处，测得吸光度值为A0。
精密量取供试品溶液10ml置棕色具塞试管中，精密加入0.25%的4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液（临用新配）2ml，加塞振摇，避光放置10分钟，另精密量取异辛烷10ml代替供试品溶液，同法操作，制成试剂空白溶液，以试剂空白溶液作为空白，在350nm波长处，测得吸光度值为A，按《脂肪乳注射液（C14-C24）质量标准》（征求意见稿）中的如下标准计算式计算甲氧基苯胺值。
计算公式：
式中：
V为供试品的取样量，单位ml；
B为供试品溶液中油相的标示量，单位g/ml；
1.2为：加入4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液后的溶液稀释因子。
测得本实施例所制备制备乳剂的甲氧基苯胺值均在5-10之间。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的构思和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (10)
1.一种具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂，含有油性成分、水、乳化剂和渗透压调节剂，其特征在于，该脂肪乳剂中含金属离子螯合剂但不含抗氧化剂。
2.一种具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂，其特征在于，该脂肪乳剂主要由油性成分、水、乳化剂、渗透压调节剂和金属离子螯合剂构成。
3.根据权利要求2所述脂肪乳剂，其特征在于，该脂肪乳剂由油性成分、水、乳化剂、渗透压调节剂和金属离子螯合剂构成。
4.一种具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂，其特征在于，该脂肪乳剂主要由油性成分、水、乳化剂、渗透压调节剂和金属离子螯合剂以及相应的药效成分构成。
5.根据权利要求4所述脂肪乳剂，其特征在于，该脂肪乳剂由油性成分、水、乳化剂、渗透压调节剂和金属离子螯合剂以及相应的药效成分构成。
6.根据权利要求1-5任一项所述脂肪乳剂，其特征在于，所述金属离子螯合剂为依地酸钙钠、依地酸二钠、依地酸钠或依地酸中的一种或几种，含量为100mg/ml以下。
7.根据权利要求6所述脂肪乳剂，其特征在于，所述油性成分为注射用大豆油、中链甘油三酸酯、红花油、薏苡油、分级油、改性油、橄榄油、棕榈酸酯、椰子油、芝麻油、鱼油、鸦胆子油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、茶油或莪术油中的一种或多种，含量为50mg-300mg/ml；
所述乳化剂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、吐温-80、聚乙二醇、胆固醇、油酸、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、阿拉伯胶、皂甙及琼脂中的一种或多种，含量为10mg-20mg/ml；
所述脂肪乳剂为鸦胆子油乳注射液、丙泊酚注射液、丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、前列地尔注射液、氟比洛芬酯注射液、依托咪酯脂肪乳注射液、依托咪酯中长链脂肪乳注射液、丁酸氯维地平脂肪乳注射液、尼莫地平脂肪乳注射液、紫杉醇脂肪乳注射液、脂肪乳注射液、酒石酸长春瑞滨脂肪乳注射液、多西他赛脂肪乳注射液或鱼油脂肪乳注射液。
8.一种制备具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂的方法，步骤如下：
（1）将油性成分剪切或将油性成分与乳化剂的混合液剪切，得油相溶液；
（2）将注射用水、金属离子螯合剂和渗透压调节剂的混合液剪切，或将注射用水、金属离子螯合剂、乳化剂和渗透压调节剂的混合液剪切，得水相溶液；
（3）将油相溶液加入到水相溶液中，氮气保护，剪切制备初乳，调节PH值到4.0-8.5；
（4）将初乳加入到高压均质机中，均质，直至到达合适的乳粒粒径要求；
（5）在氮气保护的条件下，进行灌装，灭菌。
9.一种制备具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂的方法，步骤如下：
（1）将油性成分与有效药效成分的混合液剪切或将油性成分与有效药效成分和乳化剂的混合液剪切，得油相溶液；
（2）将注射用水、金属离子螯合剂和渗透压调节剂的混合液剪切，或将注射用水、金属离子螯合剂、乳化剂和渗透压调节剂的混合液剪切，得水相溶液；
（3）将油相溶液加入到水相溶液中，氮气保护，剪切制备初乳，调节PH值到4.0-8.5；
（4）将初乳加入到高压均质机中，均质，直至到达合适的乳粒粒径要求；
（5）在氮气保护的条件下，进行灌装，灭菌。
10.一种制备具备低甲氧基苯胺值的脂肪乳剂的方法，步骤如下：
（1）将油性成分剪切或将油性成分与乳化剂的混合液剪切，得油相溶液；
（2）将注射用水、金属离子螯合剂和渗透压调节剂的混合液剪切，或将注射用水、金属离子螯合剂、乳化剂和渗透压调节剂的混合液剪切，得水相溶液；
（3）将油相溶液加入到水相溶液中，氮气保护，剪切制备初乳，调节PH值到4.0-8.5；
（4）初乳中加入有效药效成分，高压均质机中均质化，直至到达合适的乳粒粒径要求；
（5）在氮气保护的条件下，进行灌装，灭菌。
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