CN104606135A

CN104606135A - 一种含多西他赛的组合物及其制备方法

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Publication number: CN104606135A
Application number: CN201510032781.7A
Authority: CN
Inventors: 钟己未; 高山; 李宏; 岳昌林
Original assignee: JIANGSU JIUXU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: JIANGSU JIUXU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-01-22
Filing date: 2015-01-22
Publication date: 2015-05-13

Abstract

本发明涉及抗癌药物技术领域，公开了一种含多西他赛的组合物及其制备方法。所述组合物包括1.2重量份的多西他赛、30-120重量份的中链油、6-30重量份的甘油、6-30重量份的卵磷脂、大于0重量份且不大于48重量份的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，以及370-557重量份的注射用水。选用了聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂作为增溶剂，该增溶剂对该组合物的稳定性起到了良好的作用，并且明显降低了乳粒的粒径，避免了高温灭菌步骤，进而提高了多西他赛制剂的稳定性和用药安全性。

Description

一种含多西他赛的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及抗癌药物技术领域，特别涉及一种含多西他赛的组合物及其制备方法。

背景技术

多西他赛，又称多西紫杉醇，英文名称为Docetaxel，化学名称为2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α,(αR′,βS′),11α,12α,12aα,12bα)-β-1,1-二甲基乙氧基羰基氨基-α-羰基苯丙酸12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸五烯并3,4苯并1,2-b氧杂丁环-9-基酯。

现有的多西他赛剂型，主要是水针形式，具体采用乙醇作为溶剂制成注射液，其中乙醇具有明显刺激性，临床表现为严重的过敏反应，可能对人体产生过敏或刺激。因此，发展了多西他赛的脂肪乳剂，多西他赛的脂肪乳剂采用油包覆药物的形式，因此其粒径通常较大，需要采用热压灭菌的方式，特别是当采用121摄氏度长时间灭菌的过度灭菌法时，由于多西他赛的原料药大部分会降解，进而产生大量的杂质，因此降低了药品的稳定性和用药安全性。

发明内容

为了提高多西他赛制剂的稳定性和用药安全性，本发明人进行了深入研究，优选了含多西他赛的组合物的组分，获得了一种含多西他赛的组合物。

本发明的实施方式首先提供一种含多西他赛的组合物，所述组合物包括1.2重量份的多西他赛、30-120重量份的中链油、6-30重量份的甘油、6-30重量份的卵磷脂、大于0重量份且不大于48重量份的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，以及370-557重量份的注射用水。

在本发明技术方案中，由于对组合物中的各种组分及其含量进行了优化，且选用了聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂作为增溶剂，该增溶剂对该组合物的稳定性起到了良好的作用，并且明显降低了乳粒的粒径，因此，无需采用过度灭菌法对多西他赛制剂进行灭菌，仅需通过0.22微米的微滤膜过滤即可达到除菌的效果，避免了高温对多西他赛造成的降解，进而提高了多西他赛制剂的稳定性和用药安全性，并且对于多西他赛脂肪乳剂实现可生产化具有一定的应用价值。

在本发明技术方案中，上述含多西他赛的组合物中各组分的含量在上述范围内时，均可制得性能良好的制剂。当聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂(HS-15)的含量较小时，会有少量多西他赛析出，当HS-15的含量较大时，组合物粘稠，使得过滤时间增长。在本发明的技术方案中，中链油是指中链甘油三酸酯。

经过进一步优化，发明人发现，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂(HS-15)的重量份优选为9-27重量份。例如，HS-15的重量份为9重量份、12重量份、15重量份、18重量份、21重量份、24重量份或27重量份。

优选的，所述组合物还包括大于0重量份且不大于0.6重量份的依地酸钙钠。依地酸钙钠作为抗氧剂，能明显控制样品在放置过程中甲氧基苯胺值的升高，进一步提高药品的安全性。例如依地酸钙钠的重量份为0.012重量份、0.03重量份、0.06重量份、0.1重量份、0.6重量份。

经过进一步优化，发明人发现，包括1.2重量份的多西他赛、50-70重量份的中链油、12-15重量份的甘油、6-12重量份的卵磷脂、9-27重量份的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、0.012-0.06重量份的依地酸钙钠，以及475-522重量份的注射用水的所述组合物为较优的实施方式。

经过进一步优化，发明人发现，当所述组合物中包括1.2重量份的多西他赛、60重量份的中链油、13.5重量份的甘油、9.0重量份的卵磷脂、18重量份的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、0.03重量份的依地酸钙钠，以及498重量份的注射用水时，作为本发明最优选的实施方式。

优选的，所述含多西他赛的组合物为多西他赛脂肪乳剂。

本发明实施方式还提供一种制备上述含多西他赛的组合物的方法，所述制备方法包括：

量取pH值为3.0-4.0的370-557重量份的注射用水，加入6-30重量份的甘油，搅拌混匀，放置在60-70℃水浴中加热，再加入6-30重量份的卵磷脂，在水浴条件下进行高速剪切5分钟，得到水相溶液；

称取多西他赛1.2重量份，加入30-120重量份的中链油，在氮气保护下，在65-75℃的水浴加热下搅拌使多西他赛完全溶解，再加入不大于48重量份的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，充分混匀，得到油相溶液；

在氮气保护下，在高速剪切水相溶液的同时，将油相溶液缓慢加入水相中，油相加完后继续剪切10分钟，得到初乳；

将所述初乳进行高压均质，得到均质液，再将均质液经0.22μm滤膜过滤、灌封得到多西他赛的脂肪乳剂。

可见，在该制备方法中由于上述组合物制得的初乳的粒径较小，可以直接采用0.22μm滤膜过滤，而无需采用过度灭菌法，因此，可以大大降低多西他赛的降解，进而提高了多西他赛脂肪乳剂的用药安全性。

在该制备方法中，高速剪切的转速为1300转/分钟(r/min)。在灌封时也需要在氮气保护下进行。

在该制备方法中，所述得到水相溶液的步骤具体包括：量取pH值为3.0-4.0的370-557重量份的注射用水，加入6-30重量份的甘油和不大于0.6重量份的依地酸钙钠，搅拌混匀，放置在60-70℃水浴中加热，再加入6-30重量份的卵磷脂，在水浴条件下进行高速剪切5分钟，得到水相溶液。

优选的，在前述任一种制备方法中，所述pH值为3.0-4.0的370-557重量份的注射用水通过5％的柠檬酸溶液调节得到。

优选的，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂的重量份为9-27重量份。

优选的，所述多西他赛为1.2重量份，所述中链油为50-70重量份，所述甘油为12-15重量份，所述卵磷脂为6-12重量份，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂为9-27重量份，所述依地酸钙钠为0.012-0.06重量份，所述注射用水为475-522重量份。

优选的，所述多西他赛为1.2重量份，所述中链油为60重量份，所述甘油为13.5重量份，所述卵磷脂为9.0重量份，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂为18重量份，所述依地酸钙钠为0.03重量份，所述注射用水为498重量份。

本发明还涉及上述含多西他赛的组合物在乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、食管癌、头颈部癌和前列腺癌中的应用。

具体实施方式

为了降低含多西他赛的组合物的用药风险，本发明实施例提供了一种含多西他赛的组合物及其制备方法，在该技术方案中，采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂作为增溶剂，既可以提高脂肪乳剂的稳定性，并且大大降低了乳粒的粒径，因此可以采用微滤膜过滤除菌，防止了加热对多西他赛的降解，大大提高了用药的安全性。为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下举实施例对本发明的含多西他赛的组合物及其制备方法作进一步详细说明，但本发明并不限于所列举的实施例。

在此首先说明，组合物中的各组分的重量份可以采用重量分数的形式表示，一种组分的重量分数即该组分在该组合物中的重量百分比。

实施例1 多西他赛在不同油中的溶解情况

选取大豆油和本发明所使用的中链油(即中链甘油三酸酯，以下简称中链油)分别在常温下溶解多西他赛，放置后观察多西他赛的溶解情况，其中，大豆油或中链油与多西他赛的重量比如表1所示，观察结果也在表1中列出。

表1

由表1的比较结果可知，多西他赛在中链油中的溶解性较佳，在1g中链油中可以溶解20mg的多西他赛，而在1g大豆油中仅可以溶解10mg多西他赛，因此，本发明的组合物中选取中链油作为油相的主要成分。

实施例2卵磷脂用量的筛选

采用以下方法制备含多西他赛的均质液：

水相溶液的制备：取一定量的注射用水，用5％柠檬酸溶液调pH值至3.0-4.0，量取上述注射用水251-257ml(为制成300ml均质液而从中选取注射用水的用量)，加入甘油6.7g，搅拌混匀，放置60-70℃水浴中加热，再加入表2中用量(6-12g)的卵磷脂，在水浴条件下进行高速剪切(1300r/min)5分钟，得到水相溶液；

油相溶液的制备：称取多西他赛0.6g，加入30g中链油，在氮气保护下，65-75℃的水浴加热下拌使多西他赛完全溶解，充分混匀，得到油相溶液；

初乳的制备：在氮气保护下，在高速剪切水相的同时，将油相缓慢加入，加毕，继续剪切10分钟，得到初乳；

高压均质：将初乳高压均质10次，得到均质液。

分别对得到的均质液采用Mastersizer 2000型激光粒度仪进行粒径测定，测试结果在表2中列出。

表2

通过表2的数据可知，加入9-12重量份的卵磷脂比加入6-7.2重量份的卵磷脂的样品的平均粒径要小些，而加入9重量份和12重量份的卵磷脂差异无明显区别，最终选择卵磷脂的最佳用量为9重量份，即1.5％的重量分数。

实施例3 甘油用量的筛选

采用以下方法制备含多西他赛的均质液：

水相溶液的制备：取一定量的注射用水，用5％柠檬酸溶液调pH值至3.0-4.0，量取上述注射用水253-254ml(为制成300ml均质液而从中选取注射用水的用量)，加入表3中用量(6.0-7.5g)的甘油，搅拌混匀，放置60-70℃水浴中加热，再加入4.5g的卵磷脂，在水浴条件下进行高速剪切(1300r/min)5分钟，得到水相溶液；

高压均质：将初乳高压均质10次，得到均质液。

分别对得到的均质液采用Mastersizer 2000型激光粒度仪进行粒径测定，采用STY-1渗透压测定仪进行渗透压测定，测试结果在表3中列出。

表3

通过表3的实验数据表明，甘油用量的不同对乳粒无明显差异，但从渗透压方面来看，重量份为13.5份(重量百分比为2.25％)的甘油用量与人体渗透压最接近。因此，选择甘油的最佳用量为13.5重量份。

实施例4抗氧剂依地酸钙钠的用量筛选

采用以下方法制备含多西他赛的均质液：

水相溶液的制备：取一定量的注射用水，用5％柠檬酸溶液调pH值至3.0-4.0，量取上述注射用水254ml，加入6.7g的甘油和表4中用量(0-0.03g)的依地酸钙钠，搅拌混匀，放置60-70℃水浴中加热，再加入4.5g的卵磷脂，在水浴条件下进行高速剪切(1300r/min)5分钟，得到水相溶液；

高压均质：将初乳高压均质10次，得到均质液。

分别对得到的均质液在未做加速试验时、在高温加速5天后、在高温加速10天后的样品采用Mastersizer 2000型激光粒度仪进行粒径测定，采用岛津UV-1700紫外可见分光光度计进行甲氧基苯胺值的测定，测试结果在表4中列出。其中高温加速是指将样品放置在60℃烘箱中加速降解试验。

表4

由上述数据可知，重量份为0-0.6(重量百分比为0-0.1％)的依地酸钙钠制备的样品在平均粒径方面无明显差异，但其甲氧基苯胺值经过高温(60℃)加速5天至10天后差异较明显，未加入依地酸钙钠的样品和重量份为0.12的依地酸钙钠的样品的甲氧基苯胺值明显增大，而重量份为0.3和重量份为0.6的依地酸钙钠的样品甲氧基苯胺值无明显差异。故依地酸钙钠用量选择0.3重量份(重量百分比为0.05％)。

实施例5增溶剂聚乙醇十二羟基硬脂酸锂(HS-15)的用量筛选

采用以下方法制备多西他赛的脂肪乳剂：

水相溶液的制备：取一定量的注射用水，用5％柠檬酸溶液调pH值至3.0-4.0，量取上述注射用水489-516ml(为制成600ml均质液而从中选取注射用水的用量)，加入13.5g的甘油和0.03g的依地酸钙钠，搅拌混匀，放置60-70℃水浴中加热，再加入9.0g的卵磷脂，在水浴条件下进行高速剪切(1300r/min)5分钟，得到水相溶液；

油相溶液的制备：称取多西他赛1.2g，加入60g中链油，在氮气保护下，65-75℃的水浴加热下拌使多西他赛完全溶解，再加入表5中用量(0-27g)的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂(HS-15)，充分混匀，得到油相溶液；

高压均质：将初乳高压均质10次，得到均质液，再将均质液经0.22μm滤膜过滤；

将过滤后的均质液在氮气保护的条件下灌封，得到多西他赛的脂肪乳剂。

分别对得到的脂肪乳剂采用Mastersizer 2000型激光粒度仪进行粒径测定，并将该脂肪乳剂放置一个月后观察是否有药析出，并在0.22μm滤膜过滤时，观察是否有残留及过滤快慢，测试结果在表5中列出。其中放置一个月是指将样品放置在0-25℃避光环境中放置一个月的试验。

表5

由表5中的数据可知，增溶剂HS-15的使用对该制剂的稳定性起到了良好作用，且乳粒粒径有明显降低，当其重量份达到18重量份(即重量百分比达到3.0％)时，平均粒径可降至99nm，可以用0.22μm滤膜过滤。当HS-15重量份再增加时，乳粒粒径无明显差异，但溶液要稠一些，过滤速度相对较慢，故选择18重量份的HS-15的用量。

比较例采用过度灭菌法制得的多西他赛脂肪乳剂

采用以下方法制备比较例的多西他赛的脂肪乳剂：

水相溶液的制备：取一定量的注射用水，用5％柠檬酸溶液调pH值至3.0-4.0，量取上述注射用水498ml，加入13.5g的甘油和0.03g的依地酸钙钠，搅拌混匀，放置60-70℃水浴中加热，再加入9.0g的卵磷脂，在水浴条件下进行高速剪切(1300r/min)5分钟，得到水相溶液；

油相溶液的制备：称取多西他赛1.2g，加入60g中链油，在氮气保护下，65-75℃的水浴加热下拌使多西他赛完全溶解，再加入18g的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂(HS-15)，充分混匀，得到油相溶液；

高压均质：将初乳高压均质10次，得到均质液，再将均质液在121℃下进行过度灭菌15分钟；

将过度灭菌后的均质液在氮气保护的条件下灌封，得到比较例的多西他赛的脂肪乳剂。

另外，采用实施例5中重量为18g的HS-15得到的多西他赛的脂肪乳剂作为实施例，与比较例制得的多西他赛脂肪乳剂进行比较，比较结果在表6中列出。

表6

通过表6的数据可知，采用过度灭菌明显提升多西他赛脂肪乳剂中杂质的含量，而采用实施例的方法可以保持多西他赛脂肪乳剂中的杂质在较低的水平。

其中，上述比较例和实施例的样品采用USP35多西他赛注射液标准的检测方法对多西他赛脂肪乳剂进行检测，具体检测方法如下：

色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×150mm，3.5μm)，以水为流动相A，以乙腈为流动相B，流速为1.2ml/min，检测波长为232nm，柱温45℃，按下表7进行梯度洗脱。取多西他赛对照品、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D，加0.1％醋酸乙腈-水＝8:2溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg多西他赛、1μg杂质A、杂质B、杂质C、杂质D的溶液，作为系统适用性试验溶液。取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，多西他赛与杂质A之间的分离度应不小于3.5。

表7

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	72	28
9.0	72	28
			39.0	28	72
39.1	0	100
			49.0	0	100
49.1	72	28
			60	72	28

样品溶液配制:精密量取本品适量，用0.1％醋酸乙腈溶液定量稀释制成每1ml中约含多西他赛0.2mg的溶液，摇匀并过滤，精密量取20μl滤液注入液相色谱仪，记录色谱图，并采用面积归一法计算多西他赛的含量。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims

1.一种含多西他赛的组合物，其特征在于，所述组合物包括1.2重量份的多西他赛、30-120重量份的中链油、6-30重量份的甘油、6-30重量份的卵磷脂、大于0重量份且不大于48重量份的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，以及370-557重量份的注射用水。

2.如权利要求1所述的含多西他赛的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂的重量份为9-27重量份。

3.如权利要求1所述的含多西他赛的组合物，其特征在于，所述组合物还包括大于0重量份且不大于0.6重量份的依地酸钙钠。

4.如权利要求3所述的含多西他赛的组合物，其特征在于，所述组合物包括1.2重量份的多西他赛、50-70重量份的中链油、12-15重量份的甘油、6-12重量份的卵磷脂、9-27重量份的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、0.012-0.06重量份的依地酸钙钠，以及475-522重量份的注射用水。

5.如权利要求4所述的含多西他赛的组合物，其特征在于，所述组合物包括1.2重量份的多西他赛、60重量份的中链油、13.5重量份的甘油、9.0重量份的卵磷脂、18重量份的聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、0.03重量份的依地酸钙钠，以及498重量份的注射用水。

6.如权利要求1-5中的任一项所述的含多西他赛的组合物，其特征在于，所述含多西他赛的组合物为多西他赛脂肪乳剂。

7.一种如权利要求6所述的含多西他赛的组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

将所述初乳进行高压均质，得到均质液，再将均质液经0.22um滤膜过滤、灌封得到多西他赛的脂肪乳剂。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述得到水相溶液的步骤具体包括：量取pH值为3.0-4.0的370-557重量份的注射用水，加入6-30重量份的甘油和不大于0.6重量份的依地酸钙钠，搅拌混匀，放置在60-70℃水浴中加热，再加入6-30重量份的卵磷脂，在水浴条件下进行高速剪切5分钟，得到水相溶液。

9.如权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述pH值为3.0-4.0的370-557重量份的注射用水通过5％的柠檬酸溶液调节得到。