CN106310287B - 新利司他药用组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于治疗肥胖和II型糖尿病的药物组合物领域，确切而言涉及新利司他片的药物组合及其制备方法。该药用组合物和制备方法制得的新利司他片具有良好的溶出效果，制备方法简单适合工业化生产。

Description

新利司他药用组合物及其制备方法
背景技术
新利司他，英文名称Cetilistat，其他中文别名为西替利斯他，赛利司他，西替利斯塔，是一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位作用，形成共价键使酶失活，失活的酶不能将食物中的脂肪水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，从而使脂肪不能被身体吸收，达到减少热量摄入，控制体重的效果。该药最大优点是不作用于神经系统，不影响胃肠道的其他酶活性，不抑制食欲，无需限制饮食。用药后24小时即可出现排便带油的现象，即排除未被消化的脂肪。
临床研究结果证明，新利司他除了具有良好的安全性及耐受性外，疗效显著，服用新利司他，每日3次，每次60mg，用药12周后，体重降低3.3kg；每日3次，每次120mg，用药12周后，体重降低3.5kg；每日3次，每次240mg，用药12周后，体重降低4.1kg；高血脂症患者的血胆固醇水平、糖化血红蛋白和低密度脂蛋白胆固醇水平都明显降低。
目前，新利司他的上市剂型为片剂，规格120mg/片，原研厂家为日本武田制药公司，其申请的专利EP1897558披露了新利司他片和包衣片的制备方法。制备方法为使用流化床制粒方法将新利司他和相应的辅料制粒后，加入润滑剂和崩解剂混合均匀，压片，包衣(制备包衣片)，处方组分包括主药新利司他、甘露醇或乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和其他各种黏合剂、润滑剂，着色剂等。
国际专利WO2010123047披露了大量能够和新利司他合用的药学上可接受的赋型剂，利用这些赋型剂制备新利司他的糖衣片、薄膜衣片、粉针、颗粒、胶囊(包括软胶囊)和片剂等等固体制剂。但是该专利没有对具体的固体制剂、具体的赋型剂，具体的处方组成进行说明。
新利司他属于低溶解度高渗透性药物，是一种极难溶于水的药物，其释放溶出是体内吸收的限速步骤。新利司他由于其溶解度原因，不利于药物从制剂中溶出，在专利EP1897558报道中制备新利司他片需要选择粒径为1～100μm，优选20～50μm的新利司他微粒制备新利司他片。
为了解决药物的难溶问题，提高药物的溶出度，需要对药物进行特殊处理，比如微粉化处理。但是微粉化同时也造就了另外一个影响溶解性的问题，就是微粉化的药物与流体(水)组合时，它们倾向于凝结成块并且导致在流体中分散的不均匀性。差的分散甚至可能导致微粉重新凝结成块，而不是在流体中分散。在专利EP1897558报道中，通过流化床制粒法制备新利司他片，由于药物的粉末粒径较小，制粒过程中主药容易产生粘连。
技术领域
本发明属于治疗肥胖和II型糖尿病的药物组合物领域，确切而言涉及新利司他片的药物组合及其制备方法。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种新利司他的药用组合物及其制备方法，该药用组合物制备的新利司他片具有良好的溶出效果，制备方法简单，适合工业化生产。
本发明的目的在于提供一种含新利司他的药用组合物如下：活性成分新利司他、泊洛沙姆或聚乙二醇任选其一、甘露醇或乳糖任选其一、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮任选其一、微晶纤维素、氧化铁黄、硬脂酸镁。其中聚乙二醇优选聚乙二醇6000，泊洛沙姆优选泊洛沙姆188和泊洛沙姆407。
其中，泊洛沙姆或聚乙二醇为固体分散剂，微晶纤维素、甘露醇或乳糖为稀释剂，交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮为崩解剂，氧化铁黄为着色剂，硬脂酸镁为润滑剂。
本发明的目的在于提供一种含新利司他的药用组合物如下：
处方组成 每片用量/mg
新利司他 120
泊洛沙姆或聚乙二醇 48～120
甘露醇或乳糖 60～120
微晶纤维素 15～30
交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮 12～36
氧化铁黄 0.2～0.6
硬脂酸镁 3～6
本发明的目的在于提供一种含新利司他片的制备方法如下：
将处方量新利司他和聚乙二醇或泊洛沙姆混合均匀后，加热熔融后，搅拌均匀，加入1/3～1/2处方量的甘露醇或乳糖，搅拌均匀，冷却，取出，过筛制粒得到含新利司他颗粒；将新利司他颗粒、剩余的甘露醇或乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮、氧化铁黄、硬脂酸镁混匀后，直接压片，即得。
上述制备方法中，加热熔融温度为50～80℃，优选60～75℃。
作为上述制备方法的一种更优选方案，制备新利司他颗粒优选过20～40目筛。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)由于聚乙二醇6000熔点为55～63℃，泊洛沙姆的熔点范围为52～57℃，新利司他熔点为74.7℃,在此温度下由于固体分散剂的熔融作用，新利司他呈熔融分散状态，以超细微粒分散在分散剂中，冷却后，药物新利司他均匀地分散凝固在固体分散剂中，呈高分散状态；在溶出介质中水溶性固体分散剂迅速溶解，高分散的药物从分散剂中迅速而完全释放，采用该药用组合物和制备方法制得的片剂具有较好的溶出效果，在体外溶出试验中得到证实。
2)本发明提供的方法制备工艺简单，制备得到的新利司他颗粒和辅料混合均匀后，通过简单的直接压片工艺即可制备新利司他片。制备的新利司他片和新利司他原料药相比，杂质没有增加。
具体实施方式
以下通过实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明，但并不限制本发明。
实施例1
1)处方组成
处方组成 500片/g
新利司他 60
聚乙二醇6000 24
甘露醇 36
微晶纤维素 7.5
交联羧甲基纤维素钠 11
氧化铁黄 0.2
硬脂酸镁 2.3
2)制备方法
称取60g新利司他，24g聚乙二醇6000，混合均匀，加入到容器中，恒温70℃加热熔融，搅拌均匀，撤去加热，加入12g甘露醇，搅拌均匀，冷却到室温，取出，过30目筛，得到含新利司他颗粒；将新利司他颗粒和剩余的甘露醇、处方量的微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠、氧化铁黄、硬脂酸镁一起混匀后，直接上机压片，即得。
实施例2
1)处方组成
处方组成 500片/g
新利司他 60
聚乙二醇6000 48
甘露醇 30
微晶纤维素 7.5
交联羧甲基纤维素钠 11
氧化铁黄 0.2
硬脂酸镁 2.3
2)制备方法
称取60g新利司他，48g聚乙二醇6000，混合均匀，加入到容器中，恒温65℃加热熔融，搅拌均匀，撤去加热，加入15g甘露醇，搅拌均匀，冷却到室温，取出，过30目筛，得到含新利司他颗粒；将新利司他颗粒和剩余的甘露醇、处方量的微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠、氧化铁黄、硬脂酸镁一起混匀后，直接上机压片，即得。
实施例3
1)处方组成
处方组成 500片/g
新利司他 60
聚乙二醇6000 48
甘露醇 30
微晶纤维素 7.5
交联聚维酮 8
氧化铁黄 0.2
硬脂酸镁 2.3
2)制备方法
称取60g新利司他，48g聚乙二醇6000，混合均匀，加入到容器中，恒温65℃加热熔融，搅拌均匀，撤去加热，加入15g甘露醇，搅拌均匀，冷却到室温，取出，过30目筛，得到含新利司他颗粒；将新利司他颗粒和剩余的甘露醇、处方量的微晶纤维素，交联聚维酮、氧化铁黄、硬脂酸镁一起混匀后，直接上机压片，即得。
实施例4
1)处方组成
处方组成 300片/g
新利司他 36
聚乙二醇6000 14.4
乳糖 18
微晶纤维素 9
交联羧甲基纤维素钠 6.6
氧化铁黄 0.1
硬脂酸镁 1.4
2)制备方法
称取36g新利司他，14.4g聚乙二醇6000，混合均匀，加入到容器中，恒温65℃加热熔融，搅拌均匀，撤去加热，加入9g乳糖，搅拌均匀，冷却到室温，取出，过30目筛，得到含新利司他颗粒；将新利司他颗粒和剩余的乳糖、处方量的微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠、氧化铁黄、硬脂酸镁一起混匀后，直接上机压片，即得。
实施例5
1)处方组成
处方组成 200片/g
新利司他 24
聚乙二醇6000 24
甘露醇 12
微晶纤维素 3
交联羧甲基纤维素钠 6.4
氧化铁黄 0.1
硬脂酸镁 1.0
2)制备方法
称取24g新利司他，24g聚乙二醇6000，混合均匀，加入到容器中，恒温65℃加热熔融，搅拌均匀，撤去加热，加入6g甘露醇，搅拌均匀，冷却到室温，取出，过40目筛，得到含新利司他颗粒；新利司他颗粒和剩余的甘露醇、处方量的微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠、氧化铁黄、硬脂酸镁一起混匀后，直接上机压片，即得。
实施例6
1)处方组成
处方组成 500片/g
新利司他 60
聚乙二醇6000 36
甘露醇 60
微晶纤维素 7.5
交联羧甲基纤维素钠 8
氧化铁黄 0.2
硬脂酸镁 2.3
2)制备方法
称取60g新利司他，36g聚乙二醇6000，混合均匀，加入到容器中，恒温65℃加热熔融，搅拌均匀，撤去加热，加入30g甘露醇，搅拌均匀，冷却到室温，取出，过40目筛，得到含新利司他颗粒；将新利司他颗粒和剩余的甘露醇、处方量的微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠、氧化铁黄、硬脂酸镁一起混匀后，直接上机压片，即得。
实施例7
1)处方组成
处方组成 300片/g
新利司他 36
泊洛沙姆407 28.8
甘露醇 18
微晶纤维素 4.5
交联羧甲基纤维素钠 6.6
氧化铁黄 0.1
硬脂酸镁 1.4
2)制备方法
称取36g新利司他，28.8g泊洛沙姆407，混合均匀，加入到容器中，恒温60℃加热熔融，搅拌均匀，撤去加热，加入9g甘露醇，搅拌均匀，冷却到室温，取出，过30目筛，得到含新利司他颗粒；将新利司他颗粒和剩余的甘露醇、处方量的微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠、氧化铁黄、硬脂酸镁一起混匀后，直接上机压片，即得。
实施例8
1)处方组成
处方组成 300片/g
新利司他 36
泊洛沙姆188 19.8
甘露醇 18
微晶纤维素 4.5
交联聚维酮 6.0
氧化铁黄 0.1
硬脂酸镁 1.4
2)制备方法
称取36g新利司他，19.8g泊洛沙姆188，混合均匀，加入到容器中，恒温60℃加热熔融，搅拌均匀，撤去加热，加入9g甘露醇，搅拌均匀，冷却到室温，取出，过30目筛，得到含新利司他颗粒；将新利司他颗粒和剩余的甘露醇、处方量的微晶纤维素，交联聚维酮、氧化铁黄、硬脂酸镁一起混匀后，直接上机压片，即得。
实施例9
新利司他片的有关物质测定
测定条件：色谱柱采用UltimateXB C18色谱柱(150mm×4.6mm，5μm)；以乙腈-乙酸(100：0.1)的混合溶液为流动相，流速1.0ml/min；检测波长221nm；柱温30℃，进样量10μL。
测定法：取新利司他片20片，研细，取适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含1.0mg新利司他的溶液，过滤，取续滤液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一法计算。
实施例10
新利司他原料药的有关物质测定
测定条件：同实施例9的色谱条件
测定法：取新利司他，研细，取适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含1.0mg新利司他的溶液，过滤，取续滤液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一法计算。
实施例9和实施例10的测定结果如下：
实施例11
新利司他片的体外溶出度测定
按照溶出度测定法[《中国药典》2010年版(二部)附录X C第二法]测定，以pH6.0缓冲液(含3.0％十二烷基硫酸钠、0.5％氯化钠，用磷酸调节pH值至6.0)900ml为溶出介质，转速75rpm，依法操作，于45分钟取溶出液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取新利司他适量，用介质配制成约150μg/ml的对照溶液，供试品溶液和对照溶液按照色谱条件测定，记录色谱图，按照外标法计算溶出度。
实施例 1 2 3 4 5 6 7 8
溶出度(％) 85.8 91.7 94.8 90.5 97.3 82.3 86.7 92.5

Claims (1)

1.一种含新利司他的药用组合物，其特征在于处方组成如下：
其中聚乙二醇选自聚乙二醇6000，泊洛沙姆选自泊洛沙姆188或泊洛沙姆407；制备工艺为，将处方量新利司他和聚乙二醇或泊洛沙姆混合均匀后，加热熔融，搅拌均匀，加入1/3～1/2处方量的甘露醇或乳糖，搅拌均匀，冷却，取出，过筛制粒得到含新利司他颗粒；将新利司他颗粒、剩余的甘露醇或乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮、氧化铁黄、硬脂酸镁混匀后，直接压片，即得。
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