CN103462890A - 降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法，注射用乳剂均质前用依地酸钙钠溶液清洗均质机。本发明通过大量的实验和长期的研究，得出高温高压的均质过程中，金属离子是甲氧基苯胺值的重要影响因素。通过均质前，用依地酸钙钠溶液清洗均质机，以钝化高压均质机的加压腔道中的金属离子，无需直接在注射用乳剂中加入金属离子螯合剂，实现显著降低甲氧基苯胺值的目的。本发明所述制备方法简单易行，不仅提高了注射用乳剂的品质，还大大提高了患者用药的安全性。

Description

降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法

技术领域

本发明涉及一种注射乳剂工艺研究领域，特别是涉及一种降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法。

背景技术

脂肪乳注射液能为需要接受静脉营养的病人提供能量来源和必需脂肪酸，用于需要接受胃肠外营养和/或必需脂肪酸缺乏的患者，是一种能量补充药。本品是静脉营养的组成部分之一，为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。30%脂肪乳注射液更适合输液量受限制和能量需求高度增加的病人。卵磷脂可辅助治疗动脉粥样硬化，脂肪肝，以及小儿湿疹，神经衰弱症。在药用辅料中作增溶剂、乳化剂及油脂类的抗氧化剂。适用因消化道疾患吸收障碍、新生婴儿、早产婴儿、手术前后、肿瘤、长期昏迷等不能进食或大面积烧伤等各种需要补充脂肪营养的病人。

然而，目前的乳剂生产过程中，由于原料大豆油、中链油在高温高压的均质过程中，原料油氧化产生较高的甲氧基苯胺（p-Anisidine），远远超过国家药典规定甲氧基苯胺值2.00%的标准。较高的甲氧基苯胺不仅影响乳剂的品质，且其主要作用于中枢神经系统，具有麻醉作用，对心、肝、肾均有损害。

发明内容

基于此，本发明的目的是提供一种降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法。

解决上述技术问题的具体技术方案如下：

一种降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法，包括清洗，所述清洗为：注射用乳剂均质前用依地酸钙钠溶液清洗均质机，所述依地酸钙钠溶液的浓度为2-8ppm。

在其中一些实施例中，所述依地酸钙钠溶液的浓度为3-5ppm。

在其中一些实施例中，所述依地酸钙钠溶液的浓度为4ppm。

在其中一些实施例中，所述清洗为：依次采用热水、碱性溶液、热水、依地酸钙钠溶液和热水清洗均质机的加压腔道。采用热水-碱性溶液-热水主要目的在于去除均质机内部腔道的油脂等其他物质。

在其中一些实施例中，所述热水、碱性溶液和依地酸钙钠溶液的温度为40-80℃。

在其中一些实施例中，所述碱性溶液为质量分数为1-2.5%的NaOH溶液。

本发明一种降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法具有以下优点和有益效果：

（1）本发明通过大量的实验和长期的研究，得出：高温高压的均质过程是生成甲氧基苯胺值的重要环节，而在该过程中，金属离子是甲氧基苯胺值的重要影响因素。本发明通过在注射乳剂均质前，用浓度为2-8ppm的依地酸钙钠溶液清洗均质机，以螯合高压均质机的加压腔道中的金属离子，而无需直接在注射用乳剂中加入金属离子螯合剂，从而避免了静脉注射液金属离子螯合剂（例：EDTA）含量超标，违反国家关于静脉注射液中辅料使用的规定的问题，也无需加入抗氧化剂即可实现抗氧化，同时实现了显著降低甲氧基苯胺值的目的。

（2）本发明所述制备方法简单易行，不仅提高了注射用乳剂的品质，还大大提高了患者用药的安全性。

具体实施方式

以下将结合具体实施例对本发明做进一步说明。

下述实施例中所述高压均质机为型号：APV-2000的德国APV高压均质机；

所述94%依地酸钙钠（Ethylenediamine-tetraacetic acid,dicalcium salt），购自美国sigma公司；

以中/长链脂肪乳注射液为注射用乳剂试验品种。

下述实施例中所述注射用乳剂的半成品指：均质前的注射用乳剂；注射用乳剂的成品指：经清洗后的均质机均质的注射用乳剂。

下述甲氧基苯胺值的测定方法为：

精密量取本品10ml，置250ml圆底烧瓶中，加入无水乙醇20ml，于60℃水浴真空旋转蒸发除去水份。自“加入无水乙醇20ml”起，依法重复操作三次除尽水分。残渣加20%异丙醇的异辛烷溶液溶解并移至25ml量瓶中，加上述溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。取供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），在350nm的波长处，以20%异丙醇的异辛烷溶液作空白，测得的吸光度为A_o。精密量取供试品溶液5ml至具塞试管中，再精密加入0.25%4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液（临用新配）1ml，加塞，振摇，避光放置10～30分钟（不超过30分钟）；另精密量取20％异丙醇的异辛烷溶液5ml代替供试品溶液，同法操作，制成试剂空白溶液。以试剂空白溶液作空白，在350nm波长处测得的吸光度为A。按下式计算，甲氧基苯胺值不得过2.2。

式中V为供试品的取样量，ml；

B为供试品中脂肪的标示量，g/ml；

1.2为加入4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液后的溶液稀释因子。

实施例1

一种降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法为：在进行生产前，做均质机的清洗工作，执行清洗时，均质机不需加压，具体步骤如下：

（1）将200kg50℃的热水加进入料罐中，清洗，排出（共计约10min）；

（2）将100kg70℃质量百分数为1-2.5%的NaOH溶液（弱碱性水溶液）加进入料罐中循环7min后，排出（约3min）；

（3）将200kg70℃的热水加进入料罐中，清洗，排出（共计约10min）；

（4）将100kg70℃的浓度为4ppm的依地酸钙钠溶液（纯度为94%依地酸钙钠溶液加水配制而成）加进入料罐中循环7min后，排出（约3min）；

（5）将300kg70℃的热水加进入料罐中清洗，排出（共计约13min）。

实施例2

一种降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法与实施例1基本相同，区别在于：实施例2步骤（4）采用浓度为2ppm的依地酸钙钠溶液。

实施例3

一种降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法与实施例1基本相同，区别在于：实施例3步骤（4）采用浓度为8ppm的依地酸钙钠溶液。

实施例4

一、实验目的

通过对比分析，评价实施例1、实施例2和实施例3所述方法对甲氧基苯胺值的降低效果；通过对比分析，评价依地酸钙钠对金属离子的螯合效果。

二、实验方法

实施例1-3所述方法对甲氧基苯胺值的降低效果：以实施例1-3所述方法清洗均质机后生产制得的注射用乳剂为实验组，以未添加依地酸钙钠溶液做清洗处理生产制得的注射用乳剂为对照组，测定成品和半成品乳剂中甲氧基苯胺值；

依地酸钙钠对金属离子的螯合效果：对照组：用50kg水循环清洗均质机1h，分别于10min、20min、30min和60min时取样测定电导率；实验组：用50kg浓度为4ppm的依地酸钙钠溶液循环清洗均质机1h，分别于10min、20min、30min和60min时取样测定电导率。

三、实验结果

结果参见表1，从表1中可看出，实验组注射用乳剂的成品和半成品的甲氧基苯胺值均显著低于对照组注射用乳剂的成品和半成品的甲氧基苯胺值；说明本实施例1-3所述方法可显著降低甲氧基苯胺值，且该值远远低于国家药典规定甲氧基苯胺值2.00%的标准。

从表2中可看出，随着时间的增加，对照组的电导率不断增加，说明在均质机的加压腔道壁上的金属离子会不断产生；而通过比较可知，实验组的电导率明显低于对照组的电导率，表明采用含有依地酸钙钠溶液清洗均质机的加压腔道，腔道中的金属离子可被螯合清除，即依地酸钙钠溶液可显著降低腔道中的金属离子。

表1实验组和对照组中注射用乳剂成品和半成品的甲氧基苯胺值对比表

表2实验组和对照组水的电导率对比表

注射用水批号	10min电导率	20min电导率	30min电导率	60min电导率
					对照组	-10.745μs/cm	2.235μs/cm	7.222μs/cm	11.452μs/cm
实验组	-10.652μs/cm	-9.225μs/cm	-9.268μs/cm	-8.363μs/cm

实施例5金属离子对甲氧基苯胺值的影响

一、实验目的

通过比较分析，探究金属离子对甲氧基苯胺值的影响。

二、实验方法

以常规注射用乳剂的制备方法为对照组，以制备过程中添加生锈的铁钉为实验组，测定注射用乳剂成品和半成品的甲氧基苯胺值。

三、实验结果

结果参见表3，从表3中看出：添加生锈的铁钉的实验组中注射用乳剂成品和半成品的甲氧基苯胺值显著高于未添加生锈的铁钉的对照组中注射用乳剂成品和半成品的甲氧基苯胺值。说明金属离子是甲氧基苯胺值的重要影响因素。

表3实验组和对照组中注射用乳剂成品和半成品的甲氧基苯胺值对比表

实施例6采用EDTA降低甲氧基苯胺值

一、实验目的

评价直接将EDTA加入注射用乳剂中，对甲氧基苯胺值的降低效果。

二、实验方法

将EDTA直接加入注射用乳剂的成品中，测定甲氧基苯胺值。

三、实验结果

结果参见表4，从表4中看出：直接将EDTA添加至注射用乳剂中，可显著降低甲氧基苯胺值，但导致成品中EDTA的含量严重超标，而违反国家关于静脉注射液中辅料使用的规定。过量的辅料EDTA使用量会使人血管硬化，并会螯合血液中的金属离子，造成贫血的症状。

表4注射用乳剂成品中直接添加EDTA对甲氧基苯胺值的影响

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.一种降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法，包括清洗，其特征在于，所述清洗为：注射用乳剂均质前用依地酸钙钠溶液清洗均质机，所述依地酸钙钠溶液的浓度为2-8ppm。

2.根据权利要求1所述的降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法，其特征在于，所述依地酸钙钠溶液的浓度为3-5ppm。

3.根据权利要求1所述的降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法，其特征在于，所述依地酸钙钠溶液的浓度为4ppm。

4.根据权利要求1-3任一项所述的降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法，其特征在于，所述清洗为：依次采用热水、碱性溶液、热水、依地酸钙钠溶液和热水清洗均质机的加压腔道。

5.根据权利要求4所述的降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法，其特征在于，所述热水、碱性溶液和依地酸钙钠溶液的温度为40-80℃。

6.根据权利要求4所述的降低注射用乳剂中甲氧基苯胺值的方法，其特征在于，所述碱性溶液为质量分数为1-2.5%的NaOH溶液。