CN111888331B - 一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂及其制备方法 - Google Patents

一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂及其制备方法，原料包括：0.1~2g/100 mL榄香烯、0.05~0.3g/100mL卡巴他赛、2~20g/100mL油、1~3g/100mL磷脂、0.3~4g/100mL聚乙二醇衍生物，2~10 g/100mL渗透压调节剂，余量为水。制备方法为：（1）将油、磷脂、聚乙二醇衍生物、榄香烯和卡巴他赛熔融得到油相；（2）将渗透压调节剂和水混合得到水相；（3）将油相加入水相中，剪切，高压均质，调节pH，分装。本发明将榄香烯与卡巴他赛同时包封于柔性乳剂中，显著改善了药物的药动学行为，提高药物抗耐药效果和进入细胞的渗透性，增强了疗效并且显著提高了药物的安全性。

Description

一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及肿瘤化疗药物技术领域，尤其是涉及一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂及其制备方法。
背景技术
紫杉烷类如紫杉醇、多西他赛作为肿瘤化疗药物中的重要组成部分，已成为肿瘤化学治疗中的一线药物。然而，随着紫杉烷药物的广泛应用，肿瘤对紫杉烷类耐药的矛盾日益突出。许多威胁生命的疾病如癌症的进程受多种机制的影响，由于这种复杂性，用单一药物治疗获得的成功是有限的，因此常常使用药物组合来对抗癌症，增强疗效。
卡巴他赛，一种新型的半合成紫衫烷类化合物，分子式为C45H57NO14，分子量为835.94，几乎不溶于水，溶于乙醇。临床前动物研究表明卡巴他赛具有广谱的抗肿瘤活性，包括前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌等，可以克服多西他赛耐药和透过血脑屏障。与其它紫杉醇类药物相比，由于卡巴他赛C7和C10位上的甲氧基基团的引入，使其对P-糖蛋白的亲和力低，其发生药物耐受性的机率低，可用于治疗多药耐药性肿瘤。
榄香烯是疗效较好、副作用小的抗癌天然活性成分，从温莪术中提取分离得到，榄香烯包括α、β、γ、δ等多种榄香烯异构体。研究发现榄香烯可以对多种癌细胞产生抑杀作用，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤细胞的浸润和远处转移，抑制肿瘤血管生成，提高机体抗肿瘤免疫反应。
发明人在以前的研究发现，榄香烯和卡巴他赛对耐药肺腺癌、耐药乳腺癌、耐药结肠癌有显著的协同增效作用。发明人在以前的专利CN 109260156 A中发明了一种卡巴他赛-榄香烯复合脂质体，显著提高了对多种肿瘤的抗耐药效果和疗效，降低了药物的毒副作用，但其仍具有较大的刺激性；且现有技术中的卡巴他赛-榄香烯复合制剂均未考虑药物进入细胞的渗透性问题及耐药问题。由于紫杉烷类耐药在临床上很普遍，耐药后治疗非常困难。因此，能有效治疗紫杉烷类耐药且安全性很好的榄香烯卡巴他赛复方制剂，在临床上具有非常重要的意义。
发明内容
本发明是为了克服现有技术中的卡巴他赛-榄香烯复合制剂具有较大的刺激性，临床应用时存在安全性问题，且均未考虑药物进入细胞的渗透性及耐药性的问题，提供一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂及其制备方法，将榄香烯与卡巴他赛同时包封于柔性乳剂中，可以使两种药物协同作用于肿瘤细胞，在加用一定量榄香烯并改良成柔性乳剂的情况下，显著改善了药物的药动学行为，提高药物抗耐药效果和进入细胞的渗透性，增强了疗效，减少了卡巴他赛的用量，减少了卡巴他赛毒副作用和榄香烯的刺激性，显著提高了药物的安全性。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，原料包括：0.1～2g/100mL榄香烯、0.05～0.3g/100mL卡巴他赛、2～20g/100mL油、1～3g/100mL磷脂、0.3～4g/100mL聚乙二醇衍生物，2～10g/100mL渗透压调节剂，余量为水。
作为优选，榄香烯为α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯的一种或几种。
作为优选，油选自大豆油、中链甘油三酯、棕榈油、椰子油、鱼油、氢化油和动物油的一种或几种。
作为优选，磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂、合成磷脂中的一种或几种。
作为优选，聚乙二醇衍生物选自维生素E聚乙二醇琥珀酸酯或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇。
作为优选，pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、氨基酸、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐中的一种或几种。
作为优选，渗透压调节剂选自甘油、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、麦牙糖、甘露醇中的一种或几种。
作为优选，原料包括：0.5g/100mL榄香烯、0.1g/100mL卡巴他赛、5g/100mL油、2.5g/100mL磷脂、1g/100mL聚乙二醇衍生物、2.6g/100mL甘油，余量为水。
本发明还提供了一种上述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的制备方法，包括如下步骤：(1)油相制备：按比例将油、磷脂、聚乙二醇衍生物、榄香烯和卡巴他赛于70～100℃熔融得到油相；
(2)水相制备：将渗透压调节剂和水混合，在50～70℃条件下保温溶解得到水相；
(3)混合均质：将油相加入水相中，高速剪切，加水定容后进行高压均质，冷却，在均质前/后加入pH调节剂调节体系pH至4.5～7.0，分装得到所述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂。作为优选，步骤(3)中加入的pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、氨基酸、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐中的一种或几种。。
作为优选，步骤(3)中的剪切速率为10000～20000r/min，剪切时间20～40min；高压均质条件为：压力10000～30000psi，均质次数2～6次。
本发明进一步发明了榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，显著减少了榄香烯的用量(榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂中榄香烯的用量是榄香烯卡巴他赛复合脂质体中的1/6至1/120)，且进一步提高了药效，显著减少了刺激性，显著提高了安全性。本发明将榄香烯与卡巴他赛根据分子配伍理论制备复方柔性乳剂，以增强疗效，提高抗耐药作用，显著降低毒性和刺激性。榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂对紫杉醇耐药肺腺癌等恶性肿瘤具有较好的药效，与现有的金港榄香烯乳状注射液、卡巴他赛注射液、卡巴他赛柔性乳剂相比，有显著优势。将榄香烯与卡巴他赛同时包封于柔性乳剂中，可以使两种药物协同作用于肿瘤细胞，在加用一定量榄香烯并改良成柔性乳剂的情况下，显著改善了药物的药动学行为，提高药物进入细胞的渗透性，明显减少了卡巴他赛的用量，将其用量减少到了25％，增强了疗效，显著减少了卡巴他赛毒副作用，显著减少了榄香烯的刺激性，显著提高了安全性，避免了聚山梨酯80等过敏性辅料和乙醇等刺激性溶剂的副作用，对紫杉醇耐药的肺腺癌具有显著的临床转化应用前景。
由于肿瘤耐药的主要原因有P-gP泵外排、细胞膜改变等，因此如何提高药物进入细胞的浓度、防止P-gP泵外排、改变耐药肿瘤细胞膜的流动性是一个很重要的问题，而本发明采用的聚乙二醇衍生物可以竞争性抑制底物结合，改变膜的流动性，抑制P-gP的ATP酶，提高药物进入细胞的渗透性，提高药物的抗耐药效果。
本发明复方柔性乳剂中的榄香烯可以通过抑制P-糖蛋白表达及转运增加药物的累积，这是由于P糖蛋白可以使细胞内药物泵出细胞外，降低细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性；通过影响外分泌体介导RNAS进行细胞间信息传递进一步影响细胞的生物学通路；通过下调线粒体的膜电位，诱导肿瘤细胞的凋亡；诱导细胞渗透性的改变，增强药物在细胞内的富集。
紫杉醇与P糖蛋白具有很强的亲和力，从而容易耐药，本发明复方柔性乳剂中的卡巴他赛与紫杉醇相比，对P糖蛋白的亲和力更低，通过屏障的能力也强于紫杉醇，具有较好的抗紫杉醇耐药作用，从而可用于治疗紫杉烷耐药肿瘤。
榄香烯和卡巴他赛两者联用，并制成复方柔性乳剂，可以多靶点、多途径发挥协同作用，从而发挥联合增效和抗耐药作用。同时，在保证疗效的情况下，可以大大减少卡巴他赛用量，由于榄香烯较安全而卡巴他赛毒性大，所以该复方柔性乳剂在显著增强疗效和抗耐药效果的同时可以显著降低毒性。同时，将榄香烯包封在油中，进一步减少了药物的刺激性。
因此，本发明具有如下有益效果：
(1)粒径适中，粒径分布均匀，稳定性好，有效期超过2年，十分便于临床使用；
(2)工艺简单，可重复性强，适合大规模生产；
(3)将榄香烯与卡巴他赛同时包封于柔性乳剂中，可以使两种药物协同作用于肿瘤细胞，在加用一定量榄香烯并改良成柔性乳剂的情况下，提高了药物的抗耐药效果和细胞渗透性，明显减少了卡巴他赛的用量，增强了疗效的同时，减少了卡巴他赛毒副作用，显著提高了药物安全性。
附图说明
图1是本发明实施例1中榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的强度粒径和强度分布图。
图2是本发明实施例1中榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的Zeta电位图。
图3是本发明实施例1中榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂中β-榄香烯和卡巴他赛的释放曲线。
图4是本发明实施例1中榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂与市售金港榄香烯乳状注射液中β-榄香烯的血浆药时曲线。
图5是本发明实施例1中榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂与卡巴他赛注射液中卡巴他赛的血浆药时曲线。
图6是榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂与各对照制剂的相对肿瘤增殖率变化曲线。
图7是榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂与各对照制剂的抑瘤率测试结果。
图8是榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂与各对照制剂治疗后的肿瘤组织图(其中，a组，5％葡萄糖；b组，空白注射乳；c组，注射用紫杉醇；d组，卡巴他赛注射液；e组，金港榄香烯乳状注射液；f组，榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂；g组，卡巴他赛柔性乳剂)。
具体实施方式
下面结合附图与具体实施方式对本发明做进一步的描述。
实施例1：
一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，以100mL计，原料包括：0.5g榄香烯，0.1g卡巴他赛，5g中链甘油三酯，2.5g大豆磷脂，1g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，2.6g甘油，余量为水。
上述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)油相制备：按比例将中链甘油三酯、大豆磷脂、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、榄香烯和卡巴他赛于80℃水浴熔融得到油相；
(2)水相制备：将甘油和水混合，在60℃条件下保温溶解得到水相；
(3)混合均质：将油相加入水相中，60℃水浴15000r/min剪切30min，加入0.1mol/L氢氧化钠/0.1mol/L盐酸调节体系pH至6.0，加水定容至100mL，再15000psi均质4次，冷却至室温，分装得到所述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂。
实施例2：
一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，以100mL计，原料包括：0.1g榄香烯，0.1g卡巴他赛，5g中链甘油三酯，2.5g大豆磷脂，1g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，2.6g甘油，余量为水。
上述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)油相制备：按比例将中链甘油三酯、大豆磷脂、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、榄香烯和卡巴他赛于80℃水浴熔融得到油相；
(2)水相制备：将甘油和水混合，在60℃条件下保温溶解得到水相；
(3)混合均质：将油相加入水相中，60℃水浴15000r/min剪切30min，加入0.1mol/L盐酸调节体系pH至4.5，加水定容至100mL，再25000psi均质2次，冷却至室温，分装得到所述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂。
实施例3：
一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，以100mL计，原料包括：2g榄香烯，0.1g卡巴他赛，5g中链甘油三酯，2.5g大豆磷脂，1g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，2.6g甘油，余量为水。
上述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)油相制备：按比例将中链甘油三酯、大豆磷脂、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、榄香烯和卡巴他赛于70℃水浴熔融得到油相；
(2)水相制备：将甘油和水混合，在60℃条件下保温溶解得到水相；
(3)混合均质：将油相加入水相中，60℃水浴15000r/min剪切30min，加入0.1mol/L氢氧化钠/0.1mol/L盐酸调节体系pH至6.0，加水定容至100mL，再20000psi均质6次，冷却至室温，分装得到所述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂。
实施例4：
一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，以100mL计，原料包括：0.5g榄香烯，0.1g卡巴他赛，20g中链甘油三酯，1g大豆磷脂，1g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，2.6g甘油，余量为水。
上述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)油相制备：按比例将中链甘油三酯、大豆磷脂、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、榄香烯和卡巴他赛于95℃水浴熔融得到油相；
(2)水相制备：将甘油和水混合，在80℃条件下保温溶解得到水相；
(3)混合均质：将油相加入水相中，80℃水浴15000r/min剪切30min，加入0.1mol/L氢氧化钠/0.1mol/L盐酸调节体系pH至6.0，加水定容至100mL，再30000psi均质4次，冷却至室温，分装得到所述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂。
实施例5：
一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，以100mL计，原料包括：0.5g榄香烯，0.1g卡巴他赛，5g中链甘油三酯，2.5g大豆磷脂，1g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，10g海藻糖，余量为水。
上述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)油相制备：按比例将中链甘油三酯、大豆磷脂、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、榄香烯和卡巴他赛于60℃水浴熔融得到油相；
(2)水相制备：将海藻糖和水混合，在60℃条件下保温溶解得到水相；
(3)混合均质：将油相加入水相中，60℃水浴12000r/min剪切10min，加入0.1mol/L氢氧化钠调节体系pH至7.0，加水定容至100mL，再10000psi均质4次，冷却至室温，分装得到所述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂。
实施例6：
一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，以100mL计，原料包括：1.5g榄香烯，0.1g卡巴他赛，6.5g中链甘油三酯，1g大豆磷脂，1g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，2.6g甘油，余量为水。
上述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)油相制备：按比例将中链甘油三酯、大豆磷脂、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、榄香烯和卡巴他赛于80℃水浴熔融得到油相；
(2)水相制备：将甘油和水混合，在60℃条件下保温溶解得到水相；
(3)混合均质：将油相加入水相中，60℃水浴15000r/min剪切30min，加入0.1mol/L氢氧化钠/0.1mol/L盐酸调节体系pH至6.0，加水定容至100mL，再20000psi均质4次，冷却至室温，分装得到所述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，为半透明乳状液体。
实施例7：
一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，以100mL计，原料包括：0.5g榄香烯，0.3g卡巴他赛，20g中链甘油三酯，3g大豆磷脂，4g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，2g甘油，余量为水。
上述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)油相制备：按比例将中链甘油三酯、大豆磷脂、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、榄香烯和卡巴他赛于80℃水浴熔融得到油相；
(2)水相制备：将甘油和水混合，在60℃条件下保温溶解得到水相；
(3)混合均质：将油相加入水相中，60℃水浴15000r/min剪切30min，加水定容至100mL，再20000psi均质4次，冷却至室温，加入0.1mol/L氢氧化钠/0.1mol/L盐酸调节体系pH至6.0，分装得到所述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂。
实施例8：
一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，以100mL计，原料包括：0.1g榄香烯，0.05g卡巴他赛，2g中链甘油三酯，3g大豆磷脂，0.3g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，2.6g甘油，余量为水。
上述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)油相制备：按比例将中链甘油三酯、大豆磷脂、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、榄香烯和卡巴他赛于80℃水浴熔融得到油相；
(2)水相制备：将甘油和水混合，在60℃条件下保温溶解得到水相；
(3)混合均质：将油相加入水相中，60℃水浴15000r/min剪切30min，加水定容至100mL，再20000psi均质4次，冷却至室温，加入0.1mol/L氢氧化钠/0.1mol/L盐酸调节体系pH至6.0，分装得到所述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂。
实施例9：
一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，以100mL计，原料包括：0.5g榄香烯，0.1g卡巴他赛，5g中链甘油三酯，2.5g大豆磷脂，0.6g PEG-DSPE(2000)，2.6g甘油，余量为水。
上述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)油相制备：按比例将中链甘油三酯、大豆磷脂、PEG-DSPE(2000)、榄香烯和卡巴他赛于80℃水浴熔融得到油相；
(2)水相制备：将甘油和水混合，在60℃条件下保温溶解得到水相；
(3)混合均质：将油相加入水相中，60℃水浴15000r/min剪切30min，加水定容至100mL，再20000psi均质4次，冷却至室温，加入0.1mol/L氢氧化钠/0.1mol/L盐酸调节体系pH至6.0，分装得到所述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂。
对比例1：
一种卡巴他赛柔性乳剂，以100mL计，原料包括：0.1g卡巴他赛，5g中链甘油三酯，2.5g大豆磷脂，1g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，2.6g甘油，余量为水。
上述卡巴他赛柔性乳剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)油相制备：按比例将中链甘油三酯、大豆磷脂、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和卡巴他赛于80℃水浴熔融得到油相；
(2)水相制备：将甘油和水混合，在60℃条件下保温溶解得到水相；
(3)混合均质：将油相加入水相中，60℃水浴15000r/min剪切30min，加入0.1mol/L氢氧化钠/0.1mol/L盐酸调节体系pH至6.0，加水定容至100mL，再15000psi均质4次，冷却至室温，分装得到所述卡巴他赛柔性乳剂。
一、榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂性能测试：
对上述实施例中制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的强度粒径、强度分布和多分散指数(PI值)进行测试，结果如图1和表1所示。从图1和表1中可以看出，本发明制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂尤其是实施例1制备的制剂粒径适中、粒径分布均匀，渗透性强。对实施例1中制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的Zeta电位值进行测试，结果如图2所示，从图2中可以看出，本发明制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的Zeta电位绝对值大于25mV，反映制剂物理稳定性较好。
表1：榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂性能测试结果
项目 平均强度粒径(nm) 平均强度分布(nm) 平均PI值
实施例1 102.39±3.69 50.11±2.97 0.24±0.02
实施例2 92.54±2.27 59.30±0.80 0.41±0.02
实施例3 107.02±0.85 63.07±0.23 0.35±0.01
实施例4 193.09±1.67 45.53±6.53 0.05±0.02
实施例5 99.48±0.58 55.78±1.39 0.31±0.02
实施例6 103.97±1.63 35.27±0.31 0.12±0.00
实施例7 83.10±1.64 35.87±2.96 0.19±0.02
实施例8 75.17±1.93 46.90±0.46 0.39±0.01
实施例9 109.90±0.70 48.17±1.07 0.19±0.01
二、榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂释放度检测：
将10mL实施例1中制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂放入透析袋(截留分子量300KD)中，置于100mL透析液中，37℃下300r/min搅拌，分别在0、0.5、1、2、4、6、8、10和24h取样2mL，每次取样后添加新的等体积透析液。检测透析液中卡巴他赛和β-榄香烯的含量，结果如图3所示；计算β-榄香烯和卡巴他赛的累积释放率，每一批样品的释放度平行检测三次。
榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂中β-榄香烯的释放度在0.5h为3.34％±0.34％，在24h为70.34％±2.12％，释放曲线符合Weibull方程：
F＝74.324*{1-Exp[-((t-0.160)^1.002)/8.187]}，r＝0.9996。
榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂中卡巴他赛的释放度在0.5h为14.80％±2.16％，在24h为97.34％±1.98％，释放曲线符合Weibull方程：
F＝103.603*{1-Exp[-((t-0.19)^0.668)/2.883]}，r＝0.9999。
从图3和上述计算结果可以看出，榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂无突释效应，具有明显的缓释效果。
三、榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂加速稳定性测试：
将实施例1中制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂放入各种不同温度的恒温箱中，定时取出，时间分别为95℃(0、1、2、3、4、5、6h)、80℃(0、2、4、6、8、24、48h)、60℃(0、24、48、72、96、120h)。取出后检测含量，求出各温度下不同时间药物的含量；根据Arrhenius定律计算出K值，由K25℃求出分解10％所需的时间t0.9即有效期。
同法检测榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂中β-榄香烯的加速稳定性，将榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂放入各种不同温度的恒温箱中，定时取出，时间分别为100℃(0、2、4、6、8h)、95℃(0、2、4、6、8h)、90℃(0、2、4、6、8h)，取出后检测含量。
结果发现，复方柔性乳剂中卡巴他赛稳定性直线方程：
lgK＝-5319.668/T+12.511。
将25℃(T＝298K)代入直线方程，得室温反应速度常数K25℃＝4.56841×10-6/h，代入公式t0.9＝0.1054/K25℃＝2.6年，即复方乳剂中卡巴他赛在25℃的有效期预测超过2年。
稳定性实验结果发现，复方乳剂中β-榄香烯含量对热很稳定，在100℃高温下数小时内没有降解。复方柔性乳剂中榄香烯含量与卡巴他赛相比要更稳定，因此，复方乳剂药物含量的有效期以卡巴他赛的有效期计算，在25℃下预测超过2年。
四、榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂离心稳定性测试：
将实施例1中制得的复方柔性乳剂于4～8℃储存4月后，取1mL置于离心管中，于20℃15000*g离心15min检测离心稳定性，发现性状均无变化，无分层、无沉淀，说明制剂的物理稳定性很好。
五、榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的药动学测试：
取32只大鼠，每只大鼠体重200～300g，雄性，分为4组给药，每组8只，将样品分别从尾静脉缓慢静注给药一次，给药后按不同时间点(0h、0.083h、0.17h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h)采血，用抗凝管收集，离心4000r/min，10min，取血浆，-20℃保存备测，检测大鼠血浆中β-榄香烯和卡巴他赛的含量。
每组8只大鼠，分组与给药剂量如下：
(1)实施例1中制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂。iv，给药剂量：卡巴他赛25mg/kg，榄香烯125mg/kg。
(2)市售金港榄香烯乳状注射液(大连华立金港药业有限公司，每支含88mg榄香烯)。iv，给药剂量100mg/kg。
(3)对比例1中制得的卡巴他赛柔性乳剂。iv，给药剂量25mg/kg。
(4)卡巴他赛注射液(每支含60mg卡巴他赛，1.5mL聚山梨酯80，0.78g乙醇)。iv，给药剂量25mg/kg。
采用药动学软件DAS 3.2.8的非房室模型统计矩参数法计算药动学参数，结果如图4、图5及表2～3所示。
表2：榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂中β-榄香烯的药动学参数
参数 单位 (2)组 (1)组
AUC(0-t) mg/L*h 50.98±7.12 326.09±50.47
AUC(0-∞) mg/L*h 51.51±7.32 327.04±50.88
R_AUC(t/∞) ％ 99.01±0.53 99.73±0.12
AUMC(0-t) h*h*mg/L 16.05±3.51 141.85±35.04
AUMC(0-∞) h*h*mg/L 17.42±3.97 145.27±36.58
MRT(0-t) h 0.31±0.03 0.43±0.05
MRT(0-∞) h 0.34±0.04 0.44±0.05
VRT(0-t) h^2 0.12±0.02 0.22±0.05
VRT(0-∞) h^2 0.18±0.04 0.25±0.06
λz 1/h 2.12±0.50 1.83±0.20
C_last mg/L 1.02±0.45 1.66±0.76
t1/2z h 0.35±0.09 0.38±0.05
Tmax h 0.08±0 0.08±0
Vz L/kg 0.97±0.24 0.22±0.03
CLz L/h/kg 1.98±0.33 0.39±0.07
Cmax mg/L 115.29±14.02 594.49±70.45
C0 mg/L 159.72±29.60 786.27±177.43
(其中，AUC(0-t)为一定时间内的药时曲线下面积，AUC(0-∞)为无穷时间的药时曲线下面积；R_AUC(t/∞)为AUCt/AUC∞的比值；AUMC为药物与时间乘积对时间t的积分；MRT为平均滞留时间；VRT为为平均滞留时间的方差；λz为末端消除速率常数；C_last为尾点预测浓度；t1/2z为半衰期。Tmax为达峰时间；Vz为表观分布容积；CLz为清除率；Cmax为最大浓度；C0为静注给药时0时预测浓度)
从表2可知，市售金港榄香烯乳状注射液的AUC(0-t)为50.98±7.12mg/L*h，MRT(0-t)为0.31±0.03h，t1/2z为0.35±0.09h，Cmax为115.29±14.02mg/L。本发明制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的AUC(0-t)为326.09±50.47mg/L*h，MRT(0-t)为0.43±0.05h，t1/2z为0.38±0.05h，Cmax为594.49±70.45mg/L。按等剂量换算后，本发明制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的AUC(0-t)和Cmax分别是金港榄香烯乳状注射液的5.12倍和4.13倍。
采用SPSS18.0软件，将AUC(0-t)和Cmax对数转换后统计分析发现(榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的AUC(0-t)和Cmax换算成100mg/kg计算)，本发明制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂中β-榄香烯的AUC(0-t)与金港榄香烯乳状注射液的比较，t＝19.39，P<0.001，差异具有高度统计学意义。榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂中β-榄香烯的Cmax与金港榄香烯乳状注射液的比较，t＝21.44，P<0.001，差异有高度统计学意义。
与市售金港榄香烯乳状注射液相比，本发明制得的复方乳剂中榄香烯包裹在更多的油中，其在血液中释放更慢，透过正常血管也更慢，导致药物清除率降低，Cmax高3～4倍，血浆浓度更高，AUC更大，从而提高了生物利用度。结果表明，本发明中制得的复方柔性乳剂使榄香烯的生物利用度明显提高，提高了榄香烯在血液中的浓度，从而有利于增加肿瘤组织的分布，有利于增加榄香烯的抗肿瘤作用。也说明可以减少榄香烯的用量而达到与金港榄香烯乳状注射液的血浆浓度，从而通过减少药物用量来降低副作用，提高安全性，具有较好的临床价值。
表3：榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂中卡巴他赛的药动学参数
参数 单位 (4)组 (3)组 (1)组
AUC(0-t) mg/L*h 16.73±1.90 97.01±8.44 86.28±9.38
AUC(0-∞) mg/L*h 17.88±2.34 99.77±9.22 89.48±9.83
R_AUC(t/∞) ％ 93.75±1.86 97.26±0.73 96.45±1.90
AUMC(0-t) h*h*mg/L 13.45±2.45 88.91±11.99 77.81±13.24
AUMC(0-∞) h*h*mg/L 18.24±4.42 103.20±16.56 92.43±14.85
MRT(0-t) h 0.80±0.06 0.91±0.06 0.90±0.07
MRT(0-∞) h 1.01±0.13 1.03±0.08 1.03±0.06
VRT(0-t) h^2 0.53±0.04 0.76±0.06 0.69±0.13
VRT(0-∞) h^2 1.22±0.27 1.25±0.20 1.18±0.12
λz 1/h 0.92±0.10 0.88±0.08 0.92±0.05
C_last mg/L 1.02±0.32 2.37±0.63 2.93±1.64
t1/2z h 0.76±0.08 0.80±0.07 0.75±0.04
Tmax h 0.08±0 0.08±0 0.08±0
Vz L/kg 1.55±0.10 0.29±0.02 0.31±0.03
CLz L/h/kg 1.42±0.2 0.25±0.02 0.28±0.03
Cmax mg/L 19.08±0.89 101.09±6.52 86.29±7.60
C0 mg/L 23.85±1.09 130.19±9.45 102.53±15.83
由表3可知，卡巴他赛注射液的AUC(0-t)为16.73±1.90mg/L*h，MRT(0-t)为0.80±0.06h，t1/2z为0.76±0.08h，Cmax为19.08±0.89mg/L。对比例1中的卡巴他赛柔性乳剂的AUC(0-t)为97.01±8.44mg/L*h，MRT(0-t)为0.91±0.06h，t1/2z为0.80±0.07h，Cmax为101.09±6.52mg/L，对比例1中卡巴他赛柔性乳剂的AUC(0-t)和Cmax分别是卡巴他赛注射液的5.80倍和5.30倍。本发明中制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的AUC(0-t)为86.28±9.38mg/L*h，MRT(0-t)为0.90±0.07h，t1/2z为0.75±0.04h，Cmax为86.29±7.60mg/L，本发明中的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的AUC(0-t)和Cmax分别是卡巴他赛注射液的5.16倍和4.52倍。
统计分析发现，对比例1中的卡巴他赛柔性乳剂的AUC(0-t)与卡巴他赛注射液的比较，t＝32.15，P<0.001，差异有高度统计学意义；卡巴他赛柔性乳剂的Cmax与卡巴他赛注射液的比较，t＝51.93，P<0.001，差异有高度统计学意义。本发明实施例1中制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂中卡巴他赛的AUC(0-t)与卡巴他赛注射液的比较，t＝24.38，P<0.001，差异有高度统计学意义；榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂中卡巴他赛的Cmax与卡巴他赛注射液的比较，t＝36.77，P<0.001，差异有高度统计学意义。实施例1中制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂中卡巴他赛的AUC(0-t)与对比例1中的卡巴他赛柔性乳剂的比较，t＝-2.22，P<0.05，差异有统计学意义；榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂中卡巴他赛的Cmax与卡巴他赛柔性乳剂的比较，t＝-3.84，P<0.001，差异有高度统计学意义。
卡巴他赛注射液给药后，通常与血浆蛋白结合，然后释放入各组织。与卡巴他赛注射液相比，本发明中制得的复方乳剂中卡巴他赛包裹在较大量的油中，其在血液中释放更慢，透过正常血管也更慢，其在血浆中释放出的游离卡巴他赛可以再与血浆蛋白结合，再分布于各组织，从而导致卡巴他赛清除率降低，Cmax高3～4倍，血浆浓度更高，AUC更大，从而提高了生物利用度。也说明可以减少卡巴他赛的用量而达到与卡巴他赛注射液同样的血浆浓度，从而通过减少卡巴他赛用量来降低副作用，提高安全性，具有较好的临床价值。
从药动学结果还发现，本发明中制得的复方柔性乳剂中卡巴他赛的清除率要慢于榄香烯的清除率，这可能与榄香烯的渗透性强在体内释放快有关。对于被动靶向制剂来说，一般可以通过提高AUC、延长半衰期、提高药物的组织分布，从而提高药物暴露量来达到增强疗效的目的。更重要的是，由于卡巴他赛的毒性大，制成柔性乳剂后通过可以减少卡巴他赛用量但又能保持与卡巴他赛注射液相似的血浆浓度，从而通过减少卡巴他赛用量来降低毒副作用，提高安全性，对于临床用药来说具有较大的价值。从上述实验结果可以看出，复方柔性乳剂中的卡巴他赛的AUC值相对于对照组卡巴他赛注射液有明显的提高，有利于药物进一步分布于肿瘤组织，有利于减少药物的毒副作用。
六、榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的药效学测试：
将77只荷瘤裸鼠随机分为7组，每组11只，通过尾静脉缓慢给药，每两天测量一次肿瘤体积，计算肿瘤的相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率，19天后，取肿瘤组织称重，计算抑瘤率。
动物分组与剂量如下，均为尾静脉给药：
a组，溶剂组，5％葡萄糖，隔天一次，给药剂量0.2mL/20g；
b组，空白注射乳(除无榄香烯和卡巴他赛外，其他成份与榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂相同)，每天一次，给药剂量0.2mL/20g；
c组，市售注射用紫杉醇(北京协和药厂，每支含紫杉醇30mg)，隔天一次，给药剂量10mg/kg；
d组，卡巴他赛注射液(每支含60mg卡巴他赛，1.5mL聚山梨酯80，0.78g乙醇)，隔天一次，给药剂量2.5mg/kg；
e组，市售金港榄香烯乳状注射液(大连华立金港药业有限公司，每支含88mg榄香烯)，每天一次，给药剂量：25mg/kg；
f组，本发明实施例1中制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，隔天一次，给药剂量：0.625mg/kg(按卡巴他赛用量计算)；
g组，本发明对比例1中制得的卡巴他赛柔性乳剂，隔天一次，给药剂量：2.5mg/kg。
各组荷瘤裸鼠的相对肿瘤增殖率见图6，抑瘤率见图7，肿瘤组织见图8。
结果表明，本发明中的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂在卡巴他赛用量0.625mg/kg、榄香烯用量3.125mg/kg的情况下比卡巴他赛注射液2.5mg/kg疗效有显著提高。榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂在卡巴他赛用量0.625mg/kg、榄香烯用量3.125mg/kg的情况下比卡巴他赛柔性乳剂2.5mg/kg疗效更好。说明本发明制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂对紫杉醇耐药肺腺癌等恶性肿瘤有较好的药效，两种药物可以协同作用于肿瘤细胞，显著延缓了肿瘤的生长，在很低剂量下肿瘤抑制率即达到58.87％。且本发明中的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的毒副作用明显降低，动物实验过程中，没有发现复方柔性乳剂有刺激性，裸鼠状态良好。
七、榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的急性毒性测试：
将各组药物按设计剂量给药1次，记录小鼠中毒症状及死亡情况，死亡动物进行尸检。观察期：14天。
具体分组和和剂量：
卡巴他赛注射液(每支含60mg卡巴他赛，1.5mL聚山梨酯80，0.78g乙醇)给药剂量为24、19.2、15.36、12.29、9.83mg/kg，每个剂量10只小鼠。榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂按最大给药体积40mg/kg给药，20只小鼠。
小鼠静脉注射卡巴他赛注射液后，各剂量组动物出现抽搐，不停的窜动跳跃至死亡，且给药剂量越高，症状越明显，死亡时间越短。卡巴他赛注射液组尸检结果：死亡动物尸检均未发现脏器明显异常。卡巴他赛注射液的LD50为15.942(14.654～17.345)mg/kg。
小鼠静脉注射本发明中制得的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂后12h之内，动物未见异常。给药24h内未见动物死亡，给药第14天后未见动物死亡。未见其他明显异常。榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂最大耐受剂量为40mg/kg。由于榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂药物浓度为能提供的药物最高浓度，所以以上剂量不是榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的安全高限，实际安全范围更高。结果显示榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的安全性很好，与卡巴他赛注射液相比安全性有显著的提高。

Claims (7)

1.一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，其特征是，原料包括：0.1～0.5g/100mL榄香烯、0.1～0.3g/100mL卡巴他赛、2～20g/100mL油、1～3g/100mL磷脂、0.3～4g/100mL聚乙二醇衍生物，2～10g/100mL渗透压调节剂，余量为水；所述油选自中链甘油三酯、大豆油、棕榈油、椰子油、鱼油和氢化油的一种或几种；所述聚乙二醇衍生物选自维生素E聚乙二醇琥珀酸酯或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，其特征是，所述榄香烯为α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，其特征是，所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂、合成磷脂中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂，其特征是，所述渗透压调节剂选自甘油、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇中的一种或几种。
5.一种如权利要求1～4任意一项所述的榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
(1)油相制备：按比例将油、磷脂、聚乙二醇衍生物、榄香烯和卡巴他赛于70～100℃熔融得到油相；
(2)水相制备：将渗透压调节剂和水混合，在50～70℃条件下保温溶解得到水相；
(3)混合均质：将油相加入水相中，高速剪切，加水定容后进行高压均质，冷却，在均质前/后加入pH调节剂调节体系pH至4.5～7.0，分装得到所述榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂。
6.根据权利要求5所述的一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的制备方法，其特征是，步骤(3)中加入的pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、氨基酸、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述的一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂的制备方法，其特征是，步骤(3)中的剪切速率为10000～20000r/min，剪切时间20～40min；高压均质条件为：压力10000～30000psi，均质次数2～6次。
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