CN109481431A - 一种卡巴他赛和榄香烯分子配伍药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种卡巴他赛和榄香烯分子配伍药物组合物及其应用，所述卡巴他赛和榄香烯的质量比为1：10～15000；该组合物可应用于治疗乳腺癌、肺腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌，尤其对于治疗紫杉烷类耐药乳腺癌、紫杉烷类耐药肺腺癌和紫杉烷类耐药结肠癌的疗效特别好；将该分子配伍药物组合物应用于制备治疗紫杉烷类耐药肿瘤药物中，具有显著的抗紫杉醇耐药作用，同时还可以显著降低毒性，极大的缓解了肿瘤患者的痛苦，本发明的药物组合物提供了耐药肿瘤治疗的新策略，对于耐药肿瘤治疗具有重要的意义和广泛的应用前景。

Description

一种卡巴他赛和榄香烯分子配伍药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物组合物领域，具体涉及一种卡巴他赛和榄香烯分子配伍药物组合物及其在耐药肿瘤中的应用。
背景技术
许多威胁生命的疾病如癌症的进程受多种机制的影响，由于这种复杂性，用单一药物治疗获得的成功是有限的，因此，常常使用药物组合来对抗癌症，增强疗效。如杨蕾等研究发现人参稀有皂苷组分-紫杉醇多组分体系，通过促进紫杉醇诱导细胞凋亡抑制肺癌A549细胞的增殖和生长，减少了紫杉醇的用量，达到降低紫杉醇的毒性，增强抗肺癌的效果(杨蕾等，人参稀有皂苷组分联合紫杉醇治疗A549肺癌的实验研究，中国中药杂志，2018，43(7)：1446-1452.)。又如Celator公司开发的vyxeos阿糖胞苷和柔红霉素的组合物脂质体可以显著增强疗效。
卡巴他赛是一种新型半合成紫杉烷类化合物，已上市的卡巴他赛注射液(Jevtana)与泼尼松联合用药，用于治疗接受过多西他赛治疗方案的转移性激素难治性前列腺癌患者，临床前研究中对多西他赛敏感及不敏感的肿瘤模型均显示出广谱的抗肿瘤活性。卡巴他赛注射液在目前适应症为多烯紫杉醇治疗期间或之后病情已发生恶化的转移性激素难治性前列腺癌患者。
榄香烯是疗效较好、副作用小的抗癌天然活性成分，从温莪术中提取分离得到，榄香烯包括α、β、γ、δ等多种榄香烯异构体及不同比例异构体的混合物。现有技术已经发现榄香烯可以对多种癌细胞产生抑杀作用，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤细胞的浸润和远处转移，抑制肿瘤血管生成，提高机体抗肿瘤免疫反应。
现有技术中公开了卡巴他赛和榄香烯均有一定的抗癌作用，但其分别单独作用于肿瘤上的疗效有限，卡巴他赛还有较大的毒副作用，尤其是对于耐药肿瘤的效果还不够理想，故其适用范围较小，在性能上还有待提高。
发明内容
本发明目的在于提供一种卡巴他赛和榄香烯的分子配伍药物组合物，该组合物作用于耐药肿瘤上，可以大大提高抗耐药效果和疗效，可以减少卡巴他赛的用量从而显著降低毒副作用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种卡巴他赛和榄香烯分子配伍药物组合物，所述卡巴他赛和榄香烯的质量比为1：10～15000。
本发明组合物中的榄香烯可以抑制P-糖蛋白表达及转运增加药物的累积，这是由于P糖蛋白可以使细胞内药物泵出细胞外，降低细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性；通过影响外分泌体介导RNAS进行细胞间信息传递进一步影响细胞的生物学通路；通过下调线粒体的膜电位，诱导肿瘤细胞的凋亡；诱导细胞渗透性的改变，增强药物在细胞内的富集。
紫杉醇与P糖蛋白具有很强的亲和力，从而容易耐药，本发明组合物中的卡巴他赛与紫杉醇相比，对P糖蛋白的亲和力低，通过屏障的能力也强于紫杉醇，具有较好的抗紫杉醇耐药作用，从而可用于治疗耐药性肿瘤。
榄香烯和卡巴他赛两者联用，多靶点、多途径发挥协同作用，从而发挥联合增效和抗耐药作用，同时，在保证疗效的情况下，可以增大榄香烯用量同时减少卡巴他赛用量，由于榄香烯较安全而卡巴他赛毒性大，所以该药物组合物在显著增强疗效和抗耐药效果的同时可以显著降低毒性。
本发明将卡巴他赛与榄香烯根据分子配伍理论制备药物组合物，通过在一定浓度范围内，采用肿瘤细胞的IC50值和联合指数评估卡巴他赛和榄香烯分子配伍药物组合物的疗效和抗耐药效果来确定药物的治疗有效比例，发现了所述组合物在特定比例下可以增强疗效，提高抗耐药作用。
本发明的药物组合物，与以相同的比例分别单独给予卡巴他赛和榄香烯的结果相比，给予受试者所述组合物后，可提供更好的抗肿瘤活性及病人的受益率；所述药物组合物对相关细胞或肿瘤细胞具有所需的细胞毒性、细胞停滞或生物效应。
所述榄香烯为α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯各种榄香烯异构体中的任意一种或几种不同比例的混合物。
所述药物组合物在制备治疗紫杉烷类耐药肿瘤药物中的应用。
本发明通过大量实验证明了所述药物组合物对于治疗紫杉烷类耐药肿瘤有极好的疗效，这是由于榄香烯和卡巴他赛共同作用，可以多靶点、多途径协同，通过抑制P-糖蛋白表达及转运增加药物的累积，影响外分泌体、下调线粒体的膜电位，诱导肿瘤细胞凋亡，诱导细胞渗透性的改变，增强药物在细胞内的富集，降低与P糖蛋白的亲和力，增强通过屏障的能力，从而具有较好的抗紫杉醇耐药作用，可用于治疗耐药性肿瘤。
所述的药物组合物在制备治疗紫杉烷类耐药乳腺癌药物中的应用，所述卡巴他赛和榄香烯的质量比为1：500～10000，优选为1：8000～10000。
在优选质量比条件下，所得到的药物组合物对于抗耐药乳腺癌疗效与卡巴他赛相比，增加倍数高达80倍以上，说明该药物组合物在此质量范围内具有显著的协同抗耐药乳腺癌作用；在保证疗效的情况下，可以增大榄香烯用量同时减少卡巴他赛用量，所以该药物组合物在显著增强抗耐药效果的同时可以显著降低毒性。
所述的药物组合物在制备治疗紫杉烷类耐药肺腺癌药物中的应用，所述卡巴他赛和榄香烯的质量比为1：450～10000，优选为1：7000～10000。
在优选质量比条件下，抗耐药肺腺癌细胞疗效与卡巴他赛相比，增加倍数高达35倍以上，说明该药物组合物在此质量范围内具有显著的协同抗耐药肺腺癌作用；在保证疗效的情况下，可以增大榄香烯用量同时减少卡巴他赛用量，所以该药物组合物在显著增强抗耐药效果的同时可以显著降低毒性。
所述的药物组合物在制备治疗紫杉烷类耐药结肠癌药物中的应用，所述卡巴他赛和榄香烯的质量比为1：250～5000，优选为1：4000～5000。
在优选质量比条件下，抗耐药结肠癌细胞疗效增加倍数与卡巴他赛相比，高达20倍以上，说明该药物组合物在此质量范围内具有显著的协同抗耐药结肠癌作用；在保证疗效的情况下，可以增大榄香烯用量同时减少卡巴他赛用量，所以该药物组合物在显著增强抗耐药效果的同时可以显著降低毒性。
所述的药物组合物在制备治疗乳腺癌、肺腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌药物中的应用。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)本发明制得的卡巴他赛和榄香烯分子配伍药物组合物显著提高了对多种肿瘤的抗耐药效果和疗效，尤其是对于抗耐药乳腺癌疗效增加倍数高达80.9倍，对于抗耐药肺腺癌细胞疗效增加倍数高达35.3倍，对于抗耐药结肠癌细胞疗效增加倍数高达21.1倍，这说明组合物具有显著的抗紫杉醇耐药作用；
(2)本发明在保证疗效的情况下，通过增大榄香烯用量同时减少卡巴他赛用量，使该药物组合物在显著增强抗耐药效果的同时可以显著降低毒性，极大的缓解了肿瘤患者的痛苦，本发明的药物组合物提供了耐药肿瘤治疗的新策略，对于耐药肿瘤治疗具有重要的意义和广泛的应用前景。
附图说明
图1为卡巴他赛与榄香烯不同摩尔比例(IC50对应浓度的比例)耐药乳腺癌抑制率；
图2为卡巴他赛与榄香烯不同摩尔比例(IC50对应浓度的比例)耐药肺腺癌抑制率；
图3为卡巴他赛与榄香烯不同摩尔比例(IC50对应浓度的比例)耐药结肠癌抑制率。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
(1)试验准备：
<1>试验细胞株的培养
将冻存细胞从液氮罐中取出复苏，将细胞消化、计数，用培养基稀释成悬液，置于37℃，5％CO2培养箱中培养。
<2>药物母液的配制
分别取卡巴他赛原料药与榄香烯原料药，用DMSO溶解，再各自取适量体积用培养基稀释配成不同比例的混合物。
(2)试验过程
<1>将细胞消化、计数，配制肿瘤细胞悬液MCF-7，MCF-7/T(紫杉醇耐药MCF-7细胞)，A549，A549/T(紫杉醇耐药A549细胞)，HCT-8，HCT-8/T(紫杉醇耐药HCT-8细胞)，MGC-803，PC-3，在96孔细胞培养板中的每个孔中加入100μl细胞悬液；
<2>96孔细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；用培养基稀释药物至所需工作液浓度，每孔加入100μl相应的含药培养基，同时设立阴性对照组；96孔细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；
<3>将96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，按下述步骤测定OD值：每孔加入20μl MTT(5mg/ml)，在培养箱继续培养4小时；弃上清，每孔加入150μl DMSO，摇床10分钟轻轻地混匀；λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值，并按照以下公式计算细胞抑制率。
细胞抑制率(％)＝(阴性对照组OD值-实验组OD值)/阴性对照组OD值×100％
按上述方法，计算IC50值，结果如下：
表1卡巴他赛、紫杉醇、榄香烯的IC50与耐药指数
药物 MCF-7 MCF-7/T A549 A549/T HCT-8 HCT-8/T MGC-803 PC-3
紫杉醇IC<sub>50</sub>(nM) 37.297 1930.027 25.131 1121.433 26.190 1078.214 22.904 38.381
耐药指数 / 51.7 / 44.6 / 41.2 / /
卡巴他赛IC<sub>50</sub>(nM) 55.032 155.311 25.771 174.501 38.518 301.965 15.355 78.144
耐药指数 / 2.8 / 6.8 / 7.8 / /
榄香烯IC<sub>50</sub>(μM) 834.769 1345.540 757.343 1384.027 927.306 1323.381 714.715 1127.37
耐药指数 / 1.6 / 1.8 / 1.4 / /
从上表可以看出，耐紫杉醇的细胞株对于紫杉醇有严重耐药，耐药指数达40～50倍，耐紫杉醇的细胞株对于卡巴他赛耐药指数显著降低，略有耐药，而榄香烯对耐紫杉醇的细胞株基本不耐药。
实施例2
按实施例1方法，采用Compusyn软件计算卡巴他赛和榄香烯组合物CI值(联合药物指数，Combination Index)，按实施例1方法，对于MCF-7、MCF-7/T、A549、A549/T、HCT-8、HCT-8/T、MGC-803、PC-3的细胞株，IC50对应浓度的比例为1:1(卡巴他赛：榄香烯)时，细胞抑制率大于20％的CI结果如下：
表2 IC50对应浓度的比例为1:1(卡巴他赛：榄香烯)的CI值
从上表可以看出，卡巴他赛和榄香烯在IC50对应浓度的比例为1:1时，CI值大部分小于1，说明卡巴他赛和榄香烯联合用药时对于各细胞株有明显的协同增效作用。
实施例3
按实施例1方法，对于MCF-7、MCF-7/T、A549、A549/T、HCT-8、HCT-8/T、MGC-803、PC-3的细胞株，IC50对应浓度的比例为0.5:1(卡巴他赛：榄香烯)时，细胞抑制率大于20％的CI结果如下：
表3 IC50对应浓度的比例为0.5:1(卡巴他赛：榄香烯)的CI值
从上表可以看出，卡巴他赛和榄香烯在IC50对应浓度的比例为0.5:1时，CI值大部分小于1，说明卡巴他赛和榄香烯联合用药时对于各细胞株有明显的协同增效作用。
实施例4
按实施例1方法，对于MCF-7、MCF-7/T、A549、A549/T、HCT-8、HCT-8/T、MGC-803、PC-3的细胞株，IC50对应浓度的比例为0.25:1(卡巴他赛：榄香烯)时，细胞抑制率大于20％的CI结果如下：
表4 IC50对应浓度的比例为0.25:1(卡巴他赛：榄香烯)的CI值
从上表可以看出，卡巴他赛和榄香烯在IC50对应浓度的比例为0.25:1时，CI值大部分小于1，说明卡巴他赛和榄香烯联合用药时对于各细胞株有明显的协同增效作用。
实施例5
按实施例1方法，对于MCF-7、MCF-7/T、A549、A549/T、HCT-8、HCT-8/T、MGC-803、PC-3的细胞株，IC50对应浓度的比例为1:0.5(卡巴他赛：榄香烯)时，细胞抑制率大于20％的CI结果如下：
表5 IC50对应浓度的比例为1:0.5(卡巴他赛：榄香烯)的CI值
从上表可以看出，卡巴他赛和榄香烯在IC50对应浓度的比例为1:0.5时，CI值接近于或略大于1，说明卡巴他赛和榄香烯在该比例联合用药时对于各细胞株存在药效叠加作用。
实施例6
按实施例1方法，对于MCF-7、MCF-7/T、A549、A549/T、HCT-8、HCT-8/T、MGC-803、PC-3的细胞株，IC50对应浓度的比例为1:0.25(卡巴他赛：榄香烯)时，细胞抑制率大于20％的CI结果如下：
表6 IC50对应浓度的比例为1:0.25(卡巴他赛：榄香烯)的CI值
从上表可以看出，卡巴他赛和榄香烯在IC50对应浓度的比例为1:0.5时，CI值接近于或略大于1，说明卡巴他赛和榄香烯在该比例联合用药时对于各细胞株存在药效叠加作用。
实施例7
按实施例1方法，计算卡巴他赛和榄香烯组合物不同比例对于不同肿瘤细胞的IC50值，结果如下：
表7卡巴他赛与榄香烯不同摩尔比例组合物的卡巴他赛IC50比较
从上表可以看出，上述比例的卡巴他赛与榄香烯组合物，以0.25:1(IC50对应浓度的比例)时卡巴他赛IC50值最小。
表8卡巴他赛与榄香烯不同摩尔比例组合物的对应榄香烯IC50比较
从上表可以看出，上述比例的卡巴他赛与榄香烯组合物，在0.25:1(IC50对应浓度的比例)时榄香烯用量较大，说明榄香烯用量大时卡巴他赛用量可以减少。
实施例8
按实施例1方法，卡巴他赛和榄香烯组合物不同比例，对于不同肿瘤细胞，与卡巴他赛和紫杉醇的疗效进行比较，结果如下：
表9不同比例卡巴他赛和榄香烯组合物的疗效比较
从上表可以看出，不同比例的卡巴他赛与榄香烯的组合物，对于不同肿瘤细胞，与卡巴他赛相比，疗效相当或提高了数倍。对于不耐药的肿瘤细胞，与紫杉醇相比，疗效相当或提高了数倍；对于耐药的肿瘤细胞，其IC50值与紫杉醇相比，疗效显著提高；当榄香烯的浓度大于等于IC50浓度时，抗耐药效果显著提高，
对于三种耐药肿瘤细胞，比例在1:0.25(IC50对应浓度的比例)时，对于耐药乳腺癌细胞达12.5倍，对于耐药肺腺癌细胞达6.4倍，对于耐药结肠癌细胞达3.4倍，对应于MCF-7/T、A549/T、HCT-8/T的卡巴他赛和榄香烯的质量比分别为1：529，1：483，1：268。
对于三种耐药肿瘤细胞，比例在1:1(IC50对应浓度的比例)时，对于耐药乳腺癌细胞达40.5倍，对于耐药肺腺癌细胞达18.3倍，对于耐药结肠癌细胞达9.4倍，对应于MCF-7/T、A549/T、HCT-8/T的卡巴他赛和榄香烯的质量比分别为1：2115，1：1932，1：1071。
对于三种耐药肿瘤细胞，比例在0.25:1(IC50对应浓度的比例)时疗效增加最多，对于耐药乳腺癌细胞达80.9倍，对于耐药肺腺癌细胞达35.3倍，对于耐药结肠癌细胞达21.1倍，对应于MCF-7/T、A549/T、HCT-8/T的卡巴他赛和榄香烯的质量比分别为1：8462，1：7726，1：4286。
图1、图2、图3分别为不同比例(IC50对应浓度比)的卡巴他赛与榄香烯药物组合物对耐药乳腺癌、耐药肺腺癌、耐药结肠癌的抑制率曲线图，由图可以进一步说明，榄香烯在IC50浓度以上时，有显著的协同卡巴他赛的抗耐药效果，用量越大抗耐药效果越好。

Claims (10)

1.一种卡巴他赛和榄香烯分子配伍药物组合物，其特征在于，所述卡巴他赛和榄香烯的质量比为1：10～15000。
2.如权利要求1所述的卡巴他赛和榄香烯分子配伍药物组合物，其特征在于，所述榄香烯为α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯中的任意一种或几种不同比例的混合物。
3.如权利要求1所述的卡巴他赛和榄香烯分子配伍药物组合物在制备治疗紫杉烷类耐药肿瘤药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述耐药肿瘤为耐药乳腺癌，所述卡巴他赛和榄香烯的质量比为1：500～10000。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述卡巴他赛和榄香烯的优选质量比为1：8000～10000。
6.如权利要求3所述的应用，所述耐药肿瘤为耐药肺腺癌，所述卡巴他赛和榄香烯质量比为1：450～10000。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述卡巴他赛和榄香烯的优选质量比为1：7000～10000。
8.如权利要求3所述的应用，所述耐药肿瘤为耐药结肠癌，所述卡巴他赛和榄香烯的质量比为1：250～5000。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述卡巴他赛和榄香烯的优选质量比为1：4000～5000。
10.如权利要求1所述的组合物在制备治疗乳腺癌、肺腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌药物中的应用。
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