CN104622880B - 一种抗肿瘤药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤药物组合物，其活性成分包括D‑鼠李糖β常春藤甙和阿霉素。本发明中D‑鼠李糖β常春藤甙可以与阿霉素形成协同抗乳腺癌的效果，对阿霉素的抗乳腺癌作用起到增效的效果，对于减少阿霉素临床使用剂量，保护患者心脏，扩大阿霉素使用指针有着重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种抗肿瘤药物组合物，更进一步的，是将D-鼠李糖β常春藤甙和抗生素类抗肿瘤药形成药物组合物，用于制备强效的抗肿瘤药物。
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在我国，乳腺癌的发病率和死亡总人数均位于女性恶性肿瘤的前列。乳腺癌在以手术为主的联合化疗、放疗、内分泌治疗的综合治疗策略下，疗效取得了显著进步,但是由于化疗失败而导致的乳腺癌复发、转移等恶性进展仍然是临床亟需解决的问题。
阿霉素是经典的蒽环类抗乳腺癌药物，其作用机制是直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成，属周期非特异性药物，阿霉素结构如下式所示：
阿霉素以及其异构体表阿霉素对乳腺癌疗效确切，迄今为止仍然是抗乳腺癌治疗最有效最常用的药物。含蒽环类药物的化疗方案无论在一线辅助化疗还是在乳腺癌复发转移的抢救治疗中都比不含蒽环类药物的化疗方案更有效。另外，有研究表明蒽环类药物对Her-2阳性的乳腺癌有效。然而，阿霉素有累积的心脏毒性，因而终身剂量限制为450-550mg/m2，在与一些对心脏有副作用的药物(如曲妥珠单抗)联合使用时，也会受到安全性的限制，这些因素严重制约了阿霉素(蒽环类)的疗效和应用。
长期以来，从具有抗肿瘤作用的天然植物中提取的化合物中寻找新的抗肿瘤药物是一个相对经济而又极富潜力的途径。目前临床常用的合成化学类抗肿瘤药物中绝大多数都是以天然抗肿瘤活性成分为先导化合物的，紫杉醇、鬼臼乙叉甙、羟喜树碱、长春酰胺、人参皂苷Rh2、丹参酮ⅡA等等都是成功的范例。过去的几十年中，我国在该领域取得了丰富的成果。
文献Cytotoxic and antibacterial triterpenoids derivatives fromClematis ganpiniana.(Q.Ding et al.Journal of Ethnopharmacology.126(2009)382–385)首次公开了从铁线莲中提取纯化得到D-鼠李糖β常春藤甙。文献The apoptoticeffect of D Rhamnoseβ-Hederin,a novel oleanane-type triterpenoid saponin onbreast cancer cells(Lin Cheng et al.PLOS ONE.2014,Volume 9,Issue 3)对D-鼠李糖β常春藤甙对乳腺癌细胞系的杀伤作用和机制做了深入研究。目前尚无D-鼠李糖β常春藤甙与其它抗肿瘤活性成分联用的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种抗肿瘤药物组合物，更进一步的，是将D-鼠李糖β常春藤甙和抗生素类抗肿瘤药，特别是阿霉素，形成药物组合物，用于制备强效的抗肿瘤药物。
实现本发明的主要技术方案是：
一种抗肿瘤药物组合物，其活性成分包括D-鼠李糖β常春藤甙和抗生素类抗肿瘤药。
优选的，上述抗生素类抗肿瘤药为阿霉素。
本发明所述的药物组合物，优阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙的重量比为1:0.5-2，更优选为1:1。
本发明所述的药物组合物适用于急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤及软组织肉瘤、肺癌、膀胱癌、睾丸肿瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、头颈部癌、胰腺癌、子宫内膜癌、脑瘤及多发性骨髓瘤等，特别适用于乳腺癌的治疗。
本发明还提供了D-鼠李糖β常春藤甙作为抗肿瘤增效剂在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。
本发明研究发现D鼠李糖β常春藤甙是通过细胞色素C/Apaf1-Caspase 9-Caspase3的 途径增加乳腺癌细胞凋亡。
进一步使用D-鼠李糖β常春藤甙与阿霉素联合使用处理乳腺癌细胞株MDA-MB-231和MCF7，结果发现在较低作用浓度，D-鼠李糖β常春藤甙对阿霉素的杀伤乳腺癌细胞效能呈现明显的增效作用。在进一步的研究中，发现D鼠李糖β常春藤甙是通过细胞色素C/Apaf1-Caspase 9(而非Caspase 8)-Caspase 3的途径增加乳腺癌细胞凋亡的，这与蒽环类固有的Caspase 8途径是不同的。
阿霉素是乳腺癌辅助治疗的基石，但是阿霉素对于心脏有着特异性的毒性，临床应用有总量限制，一些心功能不好的患者无法使用，与其他有心脏毒性的药物也无法联合使用。目前有针对阿霉素心脏毒性的心脏保护药，如右丙亚胺，但是还没有与阿霉素有着协同抗乳腺癌作用的药物和通过增效来减量的方案。D-鼠李糖β常春藤甙通过体内体外研究证明可以与阿霉素形成协同抗乳腺癌的效果，可以对阿霉素的乳腺癌临床应用提供更多的选择和保障。可以对阿霉素的抗乳腺癌作用起到增效的效果。对于减少阿霉素临床使用剂量，保护患者心脏，扩大阿霉素使用指针有着重要的意义。
附图说明
图1为阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙作用于乳腺癌细胞MDA-MB-231或MCF-7的合用指数。
图2为阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙联合使用对乳腺癌细胞MDA-MB-231的杀伤作用。
图3为阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙联合使用对乳腺癌细胞MCF-7的杀伤作用。
图4为阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙联合使用诱导乳腺癌细胞MDA-MB-231或MCF-7细胞凋亡的作用。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
下面结合具体实施例对本发明进一步说明。
在本实施例中，D-鼠李糖β常春藤甙(3β-[(α-L-arabinopyranosyl)-oxy]olean-12-en- 28-oic acid)参照文献Cytotoxic and antibacterial triterpenoidsderivatives from Clematis ganpiniana.(Q.Ding et al.Journal ofEthnopharmacology.126(2009)382–385)公开的方法提取、纯化制备得到。
实施例1
本发明考察了阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙作用于乳腺癌细胞MDA-MB-231或MCF-7的合用指数(CI)公式CI＝ICA,B/ICA+ICB,A/ICB。ICA和ICB代表药物A和B浓度,测定一组单药使用时的细胞抑制率,而ICA,B和ICB,A是相应的需要达到相同效应时的合用浓度(参考文献Bun SS,Elias R,Baghdikian B,Ciccolini J,Ollivier E,Balansard G.Alpha-hederinpotentiates 5-FU antitumor activity in human colon adenocarcinomacells.Phytother Res2008；22:1299-302.)。两种药物的合用指数CI为小于1的数值时，表明两种药物具有协同作用，数值等于1时表明两者药物效果为简单相加作用，为大于1的数值时，表明两种药物表现拮抗作用。将D-鼠李糖β常春藤甙与阿霉素联合使用处理乳腺癌细胞株(三次独立实验，mean±SD。Fa表示细胞毒性指数，Fa0.2组为IC20对应的药物剂量浓度，Fa0.5组为IC50对应的药物剂量浓度，Fa0.7组为IC70对应的药物剂量浓度。结果如图1所示，结果表明两药物在低浓度时协同作用明显，显示了D-鼠李糖β常春藤甙对于阿霉素具有显著的增效作用。
实施例2
本发明分别考察了阿霉素以及阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙的组合物对乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7的杀伤作用。分为阿霉素组(Dox)，阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙组合物的低剂量组(Dox+H1)(D-鼠李糖β常春藤甙为0.1μg/mL)、中剂量组(Dox+H2)(D-鼠李糖β常春藤甙为1μg/mL)和高剂量组(Dox+H3)(D-鼠李糖β常春藤甙为10μg/mL)，四个组中阿霉素的剂量呈逐渐增加。将乳腺癌细胞MDA-MB-231或MCF-7分别暴露在上述4个组的阿霉素或阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙的组合物中，未加药细胞作为阴性对照组，培养72小时，MTT法检测，考察阿霉素单一用药和阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙联合使用对细胞的杀伤作用，结果如图2和图3所示，图2为对乳腺癌细胞MDA-MB-231的杀伤作用，图3为对乳腺癌细胞MCF-7的杀伤作用。结果表明较低作用浓度下，D-鼠李糖β常春藤甙对阿霉素的杀伤乳腺癌细胞效能呈现明显的增效作用。
本发明同时考察了阿霉素与D-鼠李糖β常春藤甙对乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7的单一的杀伤作用(单药处理24,48和72小时，三次独立实验，mean±SD)。结果如表1所示。
表1.阿霉素和D-鼠李糖β常春藤甙对乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7的IC50
实施例3
本发明分别考察了阿霉素(2.0μg/ml)、D-鼠李糖β常春藤甙(2.0μg/ml)以及阿霉素(2.0μg/ml)+D-鼠李糖β常春藤甙(2.0μg/ml)诱导细胞凋亡的作用(24小时)。采用流式细胞仪测定凋亡率。(三次独立实验，mean±SD，*:rate(Dox+Her)>rate Dox+rate Her.)。结果如图4所示，结果表明，阿霉素联合D-鼠李糖β常春藤甙在诱导乳腺癌细胞凋亡的过程中有协同效应。D-鼠李糖β常春藤甙组诱导细胞凋亡是通过细胞色素C/Apaf1-Caspase 9(而非Caspase 8)-Caspase 3的途径增加乳腺癌细胞凋亡的，这与蒽环类固有的Caspase 8途径可能形成不同途径的增效作用。(The apoptotic effect of D Rhamnoseβ-Hederin,anovel oleanane-type triterpenoid saponin on breast cancer cells(Lin Cheng etal.PLOS ONE.2014,Volume9,Issue 3)。
Claims (3)
1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于其活性成分包括 D-鼠李糖β常春藤甙和阿霉素，所述D-鼠李糖β常春藤甙的体外细胞杀伤剂量为1μg/mL，阿霉素与 D-鼠李糖β常春藤甙的重量比为1:0.5-2。
2.如权利要求 1 所述的药物组合物，其特征在于所述阿霉素与 D-鼠李糖β常春藤甙的重量比为1:1。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述肿瘤为乳腺癌。
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| D-鼠李糖β常春藤甙通过抑制PI3K／AKT 信号通路诱导乳腺癌细胞株MCF-7、MDA-MB-231 凋亡;成琳 等;《南京医科大学学报（自然科学版）》;20140430;第34卷(第4期);摘要，讨论 * |
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