CN1919190A - 紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂及其制备方法。即用中药挥发油溶解紫杉醇并与乳化剂、渗透压调节剂、生育酚、pH调节剂、注射用水一起制得紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂。紫杉醇与中药挥发油复配,既降低了紫杉醇的不良反应,又解决了紫杉醇静脉给药的溶解问题,提高了疗效,提高了临床用药的安全性。该注射乳剂制备工艺简单易行,可适用于大量制备和工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂及其制备方法。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel,商品名Taxol)是从红豆杉属红豆杉科植物短叶紫杉(Taxus brevidolia,Pacific yew)中提取的高效抗癌药,它是一种复杂的二萜类化合物,分子式为C47H51NO14,相对分子质量为853.9。
紫杉醇具有良好的抗癌活性,可用于治疗卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、颈癌、黑色素瘤等,临床上逐渐成为治疗卵巢癌和乳癌的一线药物。随着紫杉醇药理学研究的深入,该药的临床应用范围越来越广泛,但因紫杉醇的毒副作用、水难溶性以及油难溶性等问题给临床用药带来极大的困难,存在一定的局限性。研究表明,紫杉醇临床毒副作用也较多,包括过敏反应,神经系统损伤,造血抑制、粘膜炎、心脏毒性等,再加上紫杉醇在水中的溶解度很小,几乎不溶于水(<0.004mg/ml),口服给药生物利用度差,只能通过静脉注射给药,但其溶解性给静脉注射给药带来一定的困难。
目前,国外及国内市售的紫杉醇注射液是用聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇的复合溶媒来制备注射剂的。复合溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时能释放组织胺,可能引起严重过敏反应。张诲茹等将紫杉醇、磷脂和胆盐溶解于有机溶剂中,用冷冻干燥法制成粉针剂(张海茹等.CN1148957,1997.),使用时直接加入5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液溶解后静脉滴注,但稀释时易有紫杉醇析出。总之,包括其它制剂如微乳、前体脂质体、局部给药等,因其在包封率、稳定性、副作用、生物利用度或给药方便性等方面存在一定的问题,不能完全代替紫杉醇Cremophor制剂。
发明内容
本发明提供一种紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂及其制备方法。即用中药挥发油溶解紫杉醇并与乳化剂、渗透压调节剂、生育酚、pH调节剂、注射用水一起制得紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂。该注射乳剂提高了疗效、降低了毒副作用,复合制剂在疗效上产生协同作用,克服了以往单一药物疗效低的不足。
本发明紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂是由下列组分组成:
组分 | 克/毫升%含量 |
紫杉醇中药挥发油乳化剂渗透压调节剂生育酚pH调节剂注射用水 | 0.01-21-400.5-100.1-100.005-1调节pH为4.5-9.5余量 |
其中中药挥发油包括但不限于莪术油、柴胡挥发油、荆棘油、大蒜挥发油、灵芝孢子油、薏苡仁油、榄香烯油、姜黄油、亚麻子油、月见草油、沙棘油、香叶油、青蒿油、香茅油、菌陈油、鱼腥草油、红花油、砂仁油、酸枣仁油、橙皮油、苍术油、蛇床子油、苦杏仁油、鸦胆子油、香叶天竺葵挥发油、苍耳子油、郁金油、桉叶油、肉桂油、芥茉油、香附油、艾叶油、芥穗油、青蒿油、当归油、藁本油、沉香油、葡萄籽油、肉豆蔻油、红景天叶油或冷杉油等,选用一种或一种以上的混合物。
乳化剂包括但不限于注射用大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆188(F68)、甘油单油酸酯或吐温-80等,选用一种或一种以上的混合物。
渗透压调节剂包括但不限于甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或氯化钠等,选用一种或一种以上的混合物,调节到与体液等渗。
生育酚用作为抗氧剂。
pH调节剂选自于氢氧化钠、碳酸钠、柠檬酸、盐酸或碳酸氢钠等,调节注射乳剂pH值为4.5-9.5。
本发明紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂的制备方法包括下列步骤:
(1).油相的制备 按配方量称取乳化剂,加入中药挥发油中,加热40-90℃,搅拌使乳化剂溶解,再加入紫杉醇及生育酚搅拌溶解,得油相。
(2).水相的制备 称取注射用水,加入渗透压调节剂,加热搅拌,加热温度为40-90℃,得水相。
(3).注射乳剂的制备 将油相和水相在40-90℃温度下混合,用剪切乳化器乳化或搅拌乳化5-300分钟,转速为300-8000转/分钟,得初乳,将初乳进一步乳化,定容,用PH调节剂调节其pH为4.5-9.5,过滤,分装,消毒,得紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂。
在步骤(1)油相的制备中先把乳化剂溶解在中药挥发油中,再加入紫杉醇,目的是为加快紫杉醇在油中的溶解速度。
在步骤(1)中把乳化剂溶解在中药挥发油中,也可以把乳化剂溶解在水相中。
在步骤(3)中进一步乳化是采用包括但不限于高压均质机乳化、机械搅拌乳化、超声乳化或胶体磨乳化,较佳为高压均质机乳化,压力为500-25000磅/平方英寸(psi)。
在步骤(3)中的过滤用装置,包括但不限于微孔滤膜、砂滤棒、垂溶漏斗或板框压滤器等,采用一种单独使用或一种以上共同使用。
在步骤(3)中的消毒是采用包括但不局限于流通蒸汽消毒、高压蒸汽消毒或微孔滤膜过滤除菌。较佳为高压蒸汽消毒(温度100-121℃,时间20-120分钟)。
本发明制备的紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂为白色或类白色乳状液体,有时有乳光,紫杉醇含量为0.1-20mg/ml,中药挥发油含量为0.01-0.4g/ml,平均粒径为100-500nm,pH为4.5-9.5,其它指标均符合注射乳剂要求。
本发明注射乳剂可方便地直接用于静脉注射。该注射乳剂具有抗肿瘤、抗HIV和抗乙肝病毒、增强机体免疫等功能,可用于肿瘤的预防和辅助治疗等。
本发明提供了一种高效低毒、稳定性好、载药量大的紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂。本发明是根据中药配伍理论将紫杉醇与中药挥发油进行复配,制备成紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂,一方面中药挥发油具有高效低毒的特点,许多中药挥发油也具有较强的抗肿瘤作用且毒副作用较低,如鸦胆子油、薏苡仁油、莪术油、姜黄油以及灵芝孢子油等,在疗效上产生协同作用,提高疗效,同时也降低了单一药物的不良反应,如灵芝孢子油不但具有抗肿瘤作用,而且还具有抑制组织胺的释放、治疗心血管系统疾病、增强肌体免疫功能等功效,与紫杉醇合用后可降低由紫杉醇引起的过敏反应与对心血管方面的毒副作用。既提高了疗效,又降低了毒副作用,同时也提高了临床用药的安全性。另一方面紫杉醇溶解在中药挥发油中制备成静脉注射乳剂,解决了紫杉醇静脉给药溶解性问题。
该注射乳剂具有良好的稳定性和水溶性,克服了以往各种剂型在载药量、包封率、稳定性、副作用、生物利用度与给药方便性等方面存在的一系列问题。这将为今后紫杉醇以及中药挥发油的进一步研究奠定了基础。同时由于乳剂的包裹也减小了紫杉醇、中药挥发油本身的刺激性,极大地减少了病人注射时的疼痛,使病人容易接受。且本发明注射乳剂制备工艺简单易行,可适用于大量制备和工业化生产。
具体实施方式
实施例1 制备紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml
称取灵芝孢子油200克,水浴加热至75℃,加入注射用大豆磷脂12克,搅拌使溶解,再加入紫杉醇0.5克,搅拌至溶解,加生育酚0.1克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水750毫升,加入甘油25克,加热75℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在75℃温度下混合,用剪切乳化器乳化8分钟(转速350转/分),得初乳,将初乳用高压均质机乳化(压力10000psi),定容,用氢氧化钠溶液调节其pH为8.5,用0.8μm微孔滤膜过滤,分装,115℃灭菌30分钟,即得紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为260.5nm。
实施例2 制备紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml
称取榄香烯油100克、姜黄油200克、亚麻子油30克、荆棘油20克,混匀,水浴加热至60℃,加入注射用蛋黄磷脂30克,搅拌使溶解,加入紫杉醇2.0克,搅拌至溶解,加生育酚1.5克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水500毫升,加入泊洛沙姆18820克、山梨醇30克、葡萄糖60克,加热60℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在60℃温度下混合,用剪切乳化器乳化15分钟(转速1000转/分),得初乳,将初乳用高压均质机乳化(压力3000psi),定容,用碳酸钠溶液调节其pH为6.5,用砂滤棒过滤,分装,121℃灭菌20分钟,即得紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为352.8nm。
实施例3 制备紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml
称取香叶天竺葵挥发油55克、青蒿油20克、柴胡挥发油5克、大蒜挥发油20克,混匀,水浴加热至50℃,加入注射用蛋黄磷脂50克,搅拌使溶解,加入紫杉醇15.0克,搅拌至溶解,加生育酚5克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水780毫升,加入吐温-8040克、氯化钠8克,加热50℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在50℃温度下混合,用剪切乳化器乳化50分钟(转速1500转/分),得初乳,将初乳用胶体磨乳化,定容,用盐酸溶液调节其pH为4.2,用垂溶漏斗过滤,分装,105℃灭菌100分钟,即得紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为484.4nm。
实施例4 制备紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml
称取莪术油10克、月见草油5克、沙棘油5.5克、香叶油14.5克、薏苡仁油5克、当归油5克,混匀,水浴加热至85℃,加入注射用蛋黄磷脂8克,搅拌使溶解,加入紫杉醇5.0克,搅拌至溶解,加生育酚8.5克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水870毫升,加入山梨醇60克,加热85℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在85℃温度下混合,用剪切乳化器乳化100分钟(转速3000转/分),得初乳,将初乳用超声乳化进一步乳化,定容,用柠檬酸溶液调节其pH为4.8,用板框压滤器过滤,分装,115℃灭菌30分钟,即得紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为344.0nm。
实施例5 制备紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml
称取苦杏仁油10克、葡萄籽油5克,混合均匀,水浴加热至75℃,加入注射用大豆磷脂20克,搅拌使溶解,加入紫杉醇1.0克,搅拌至溶解,加生育酚0.08克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水950毫升,加入甘油10克,加热75℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在75℃温度下混合,用搅拌乳化器乳化150分钟(转速6000转/分),得初乳,将初乳用机械搅拌乳化,定容,用碳酸钠溶液调节其pH为7.2,用0.65μm微孔滤膜过滤,分装,115℃灭菌30分钟,即得紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为358.7nm。
实施例6 制备紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml
称取香茅油5克、菌陈油7克、鱼腥草油14克、红花油27克、砂仁油54克、酸枣仁油2克、橙皮油7克,混合均匀,水浴加热至45℃,加入甘油单油酸酯9.2克,搅拌使溶解,加入紫杉醇0.2克,搅拌至溶解,加生育酚0.07克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水830毫升,加入甘油8.4克、吐温-804.8克,加热45℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在45℃温度下混合,用剪切乳化器乳化200分钟(转速6500转/分),得初乳,将初乳用高压均质机乳化(压力23000psi),定容,用盐酸调节其pH为4.8,用0.22μm微孔滤膜过滤并除菌,无菌分装,即得紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为199.3nm。
实施例7 制备紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml
称取苍耳子油40克、郁金油12克、桉叶油2克、肉桂油35克、芥茉油45克、香附油57克、艾叶油40克、芥穗油36克、青蒿油13克、藁本油50克、沉香油50克,混合均匀,水浴加热至87℃,加入注射用大豆磷脂72克,搅拌使溶解,加入紫杉醇18克,搅拌至溶解,加生育酚9.3克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水490毫升,加入葡萄糖10克有木糖醇10克,加热87℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在87℃温度下混合,用剪切乳化器乳化250分钟(转速7000转/分),得初乳,将初乳用高压均质机乳化(压力23000psi),定容,用碳酸钠溶液调节其pH为8.2,用1.2μm微孔滤膜过滤,分装,115℃灭菌30分钟,即得紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为212.8nm。
实施例8 制备紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml
称取肉豆蔻油10克、红景天叶油8克、冷杉油20克、苍术油80克、蛇床子油52克、鸦胆子油30克,混合均匀,水浴加热至60℃,加入注射用蛋黄磷脂50克,搅拌使溶解,加入紫杉醇7.5克,搅拌至溶解,加生育酚5.2克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水700毫升,加入甘油12克,加热60℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在60℃温度下混合,用剪切乳化器乳化295分钟(转速7800转/分),得初乳,将初乳用高压均质机乳化(压力20000psi),定容,用碳酸氢钠溶液调节其pH为5.5,用0.45μm微孔滤膜过滤,分装,105℃灭菌100分钟,即得紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为159.7nm。
Claims (12)
1.一种紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂,其特征在于它是由下列组分组成:
组分 克/毫升%含量
紫杉醇 0.01-2
中药挥发油 1-40
乳化剂 0.5-10
渗透压调节剂 0.1-10
生育酚 0.005-1
pH调节剂 调节pH为4.5-9.5
注射用水 余量。
2.如权利要求1所述的注射乳剂,其特征在于所述中药挥发油选自莪术油、柴胡挥发油、荆棘油、大蒜挥发油、灵芝孢子油、薏苡仁油、榄香烯油、姜黄油、亚麻子油、月见草油、沙棘油、香叶油、青蒿油、香茅油、菌陈油、鱼腥草油、红花油、砂仁油、酸枣仁油、橙皮油、苍术油、蛇床子油、苦杏仁油、肉豆蔻油、鸦胆子油、香叶天竺葵挥发油、苍耳子油、郁金油、桉叶油、肉桂油、芥茉油、香附油、艾叶油、芥穗油、青蒿油、当归油、藁本油、沉香油、葡萄籽油、肉豆蔻油、红景天叶油或冷杉油中的一种或一种以上的混合物。
3.如权利要求1所述的注射乳剂,其特征在于所述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆188、甘油单油酸酯或吐温-80中的一种或一种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的注射乳剂,其特征在于所述渗透压调节剂选自甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或氯化钠中的一种或一种以上的混合物,调节到与体液等渗。
5.如权利要求1所述的注射乳剂,其特征在于所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、柠檬酸、盐酸或碳酸氢钠。
6.权利要求1所述的紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂的制备方法,其特征在于所述的制备方法包括下列步骤:
(1)按权利要求1配方量,称取乳化剂,加入中药挥发油中,加热40-90℃,搅拌使乳化剂溶解,再加入紫杉醇和生育酚,搅拌溶解,得油相;
(2)称取注射用水,加入渗透压调节剂,加热搅拌,加热温度为40-90℃,得水相;
(3)将油相和水相在40-90℃温度下混合,用剪切乳化器乳化或搅拌乳化5-300分钟,转速为300-8000转/分,得初乳,将初乳进一步乳化,定容,用pH调节剂调节pH为4.5-9.5,过滤,分装,消毒,得紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于在步骤(1)中所述的乳化剂也可溶解在水相中。
8.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于在步骤(3)中所述的初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化、机械搅拌乳化、超声乳化或胶体磨乳化。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于所述的乳化进一步乳化是采用高压均质机乳化,压力为500-25000磅/平方英寸。
10.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于在步骤(3)中的过滤用装置,采用微孔滤膜、砂滤棒、垂溶漏斗或板框压滤器中的一种单独使用或一种以上共同使用。
11.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于在步骤(3)中的消毒采用流通蒸汽消毒、高压蒸汽消毒或微孔滤膜过滤除菌。
12.如权利要求11所述的制备方法,其特征在于所述消毒采用高压蒸汽消毒,温度100-121℃,时间20-120分钟。
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CNA2006100302384A CN1919190A (zh) | 2006-08-21 | 2006-08-21 | 紫杉醇与中药挥发油复合静脉注射乳剂及其制备方法 |
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2006
- 2006-08-21 CN CNA2006100302384A patent/CN1919190A/zh active Pending
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