CN101006997A - 复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂和制备方法 - Google Patents
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Abstract
复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂,由下述原料按重量比组成:紫杉醇或多西他赛∶植物油∶增溶剂∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=0.5~10∶10~100∶10~100∶10~20∶20~25∶700~950;其制备方法:通过高速匀浆机搅拌或超声波振荡形成初乳,经高压均质机制备成复方紫杉醇脂肪乳剂。该制剂是水包油型脂肪乳剂,将主药紫杉醇或多西他赛包裹在水包油微球的复合油相中,该复合油相对紫杉醇或多西他赛具有较大的溶解度,可使油相中的紫杉醇或多西他赛处于溶解状态,避免了乳剂经稀释后容易沉淀的现象,同时复合油相成分具有协同抗癌作用,并且减轻了注射刺激性反应,以及溶血、过敏副反应,具有靶向作用,提高了药效。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂和制备方法,该制剂具有良好的抗癌作用,属药品技术领域。
背景技术
紫杉醇是自植物红豆杉提取得到的一种化学物质,英文名为Paclitaxel,化学名称为:5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2’R,3’S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯。多西他赛是紫杉醇的衍生物,又称为多西紫杉醇,英文名为Docetaxel.化学名为{2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR*,βs*),11α,12α,12aα,12bα]}-β-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-α-羰基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3,4]苯并[1,2-b]氧杂丁环-9-基]酯。紫杉醇类物质具有独特的作用机制,通过诱导和促进微管蛋白聚合、装配及稳定微管作用,阻止肿瘤细胞生长,对卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、非小细胞性肺癌及前列腺癌疗效显著。自1993年在美国上市以来,迅速为临床接受,成为目前,也是历史上全世界范围内最为畅销的抗肿瘤药物。紫衫醇几乎不溶于水,为此,自80年代起,人们即致力于改善其水溶性,通过结构改造制备紫杉醇的水溶性前体药物,并使其在生理条件下能够释放出,以达到抗癌的目的,但这些前体药物因稳定性不够,一直未能商品化。所以,目前临床用制剂,如Taxolx「美国」、Anzataxg(澳大利亚)以及国产的紫素⑥、泰素⑧等,均为紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)-无水乙醇(50∶50)油溶液。处方中的cremophor EL对紫杉醇有良好的增溶作用,但会引起体内组胺释放,发生过敏反应,并且会与常用的聚氯乙烯塑料输液器相互作用,浸提出其中的增塑剂邻苯二甲酸类物质(DEHP),引起毒性。所以,必须改用玻璃或聚乙烯输液器LI.预服抗组胺药并加强监控,有诸多不便。为此,寻找新的增溶系统或增溶方法,制备不含cremophor EL的静脉注射剂,成为紫杉醇制剂研究中的一个热点。多西他赛疗效及安全性均较紫杉醇有较大的提高,但是仍然难溶于水,注射剂采用吐温80和乙醇助溶,制剂存在的隐患较大,注射剂采用吐温80和乙醇助溶,制剂存在的隐患较大,容易出现过敏、溶血现象,临床副反应较大。
紫杉醇与多西紫杉醇均属于细胞毒药,对人体免疫系统具有较大的伤害性,由此带来很多临床安全性问题。因此,在提高紫杉醇或多西他赛疗效的同时,如何保护人体免疫系统,增加药物疗效,降低药物毒性成为医学药学界研究热点。以往在中国抗癌临床治疗过程中,有许多中西医治疗相结合,对癌症成功治愈的例子。这种治疗的方法主要是采用细胞毒药与中药相结合,利用中药提高人体免疫,辅助抗癌的作用,达到提高抗癌药物疗效,并降低毒性目的。因此,如果能够发现同紫杉醇与多西紫杉醇具有协同抗癌作用的、同时降低毒性的药物,将有助于紫杉醇和多西他赛的应用。
目前有关紫杉醇的注射制剂文献及专利报道较多,其中包括很多与本专利关联的乳剂和脂质体文献、专利。如中国专利03134714.2一种新的紫杉醇静脉注射用制剂描述了紫杉醇乳剂的处方及制备方法,但该技术使用了蓖麻油、吐温等表面活性剂,由于采用了蓖麻油助溶方案,有较大的毒副作用,同时没有与降低毒性增效相关的技术内容。中国专利200510084055.6一种含有多西他赛的脂肪乳剂和制备方法描述了多西紫杉醇乳剂制备方法,该专利在其乳剂制备方法中直接将多西紫杉醇溶于油相中,从以往的技术得知,多西紫杉醇在专利中所列的油,如大豆油、麻油、棉籽油等中溶解度较小,如大豆油仅溶解0.1mg/ml等等,因此,油中的药物可能处于游离状态,将对注射乳剂可能构成安全性影响,另外,该专利未涉及与其他活性成分共用以提高药效、降低毒性的技术内容。世界专利WO2005065676与WO2005065677,即名称为含有溶解或分散紫杉醇或多西他赛脂肪乳剂专利,描述了以溶解或分散状态溶于油中的紫杉醇和多西他赛的脂肪乳剂的制备方法,该专利公开了将紫杉醇或多西他赛部分溶于和分散在油中,在乳化剂作用下,进而制备成脂肪乳剂的技术,所使用的油为大豆油、麻油、棉籽油等,该专利也存在上述问题,同时也未涉及及与其他活性成分共同用药的技术内容。文献Journal ofControlled Release58(1999)271-278中Pei Kan报道了采用三丁酸甘油酯和三辛酸甘油酯作为油相,在乳化剂磷脂和吐温80的作用下,制备成脂肪乳剂,可达到0.75mg/ml的浓度,取得较好的效果,但该技术需要加入表面活性剂吐温80,可能会因此产生过敏、溶血现象,该文献也未涉及与其他活性成分共同用药的技术内容,该文献中给出了紫杉醇在大豆油中仅溶0.18mg/ml,在棉籽油溶0.23mg/ml的数据。中国专利200410068134.3一种紫杉醇静脉注射用乳剂及制备方法描述了紫杉醇乳剂的制备方法,该专利直接将紫杉醇溶于植物油中,由于紫杉醇在油中较低的溶解度,紫杉醇应该大多悬浮在油中,处于游离状态,制备成乳剂后,临床应用时稀释后很容易形成沉淀,该专利未涉及联合用药的技术。
发明内容
本发明针对上述存在的问题,提供了一种复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂和制备方法,提供了一种能够溶解紫杉醇及其衍生物多西他赛复合油相的关键技术,这种复合油相采用对紫杉醇和多西他赛溶解度较大的增溶脂溶性成分植物挥发油或三丁酸甘油酯或三辛酸甘油脂同植物油混合,以此形成复合油相。本发明研究发现,紫杉醇及其衍生物多西他赛很难溶于含有中长链脂肪酸植物油中,但在植物挥发油莪术油、茴香油及三丁酸甘油酯和三辛酸甘油脂中溶解较好,当以脂肪酸成分为主的植物油与脂溶性成分莪术油、或茴香油、或三丁酸甘油酯或三辛酸甘油脂混合后,对紫杉醇或多西他赛仍有较大的溶解度。这为制备成功注射用紫杉醇或多西他赛脂肪乳剂创造了条件。本发明中,这种复合油相可以是鸦胆子油与莪术油混合物,可以是鸦胆子油同茴香油混合物,可以是鸦胆子油与三丁酸甘油酯的混合物,可以是鸦胆子油与三辛酸甘油脂的混合物;可以是薏苡油与莪术油混合物,可以是薏苡油同茴香油混合物,可以是薏苡油与三丁酸甘油酯的混合物,可以是薏苡油与三辛酸甘油脂的混合物;可以是大豆油与莪术油混合物,可以是大豆油同茴香油混合物,可以是大豆油与三丁酸甘油酯的混合物;卵磷脂可以是蛋黄卵磷脂,可以是大豆卵磷脂;本发明提供了使用上述油相制备复方紫杉醇或其衍生物多西他赛脂肪乳剂的方法,该种制剂是一种水包油型(O/W)脂肪乳剂,制备过程是采用复合油相将主药紫杉醇或多西紫杉醇溶解,进而制备成脂肪乳剂。所采用的复合油相主要含有具有协同抗癌作用的植物油成分或三丁酸甘油脂,由于选择的植物油具有较好的抗癌、减毒、增效作用,因此,本发明乳剂在提高抗癌作用的同时,降低了主药的毒性,提高人体免疫力。另外由于主药包裹在水包油微球油相中,从而减轻了注射刺激性反应,以及溶血、过敏副反应,并具有靶向作用,提高了药效。
本发明所使用的植物油鸦胆子油、薏苡油和莪术油、茴香油、以及三丁酸甘油酯,已有大量文献报道,具有较强的抗癌作用。鸦胆子油是自苦木科植物鸦胆子果实提取的油,主要含大量油酸以及鸦胆子素,对多种癌症具有抗癌作用,对多种癌细胞耐药性具有逆转作用,同时对其他抗癌药物具有增效作用;薏苡油是植物薏苡提取的油,主要含不饱和脂肪酸类物质,大量临床试验已证实具有较好的抗癌作用;莪术油是自植物莪术或提取的植物挥发油,主要含萜类物质莪术醇、榄香烯、吉马酮等,对多种癌症具有抗癌作用;茴香油是自植物八角茴香提取的植物挥发油,主要含有茴香烯,具有升高白细胞,提高免疫作用;三丁酸甘油酯具有促进肿瘤细胞凋亡作用。上述植物油和增溶剂组成的复合油相同紫杉醇或多西他赛制成复方脂肪亚微乳剂后,将具有协同效应,提高抗癌效果,降低毒副作用。
本发明复方紫杉醇或其衍生物多西他赛脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
紫杉醇或多西他赛∶植物油∶增溶剂∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=0.5~10∶10~100∶10~100∶10~20∶20~25∶700~950;
所述的植物油是鸦胆子油、薏苡油或大豆油;所述的增溶剂是莪术油、茴香油或三丁酸甘油酯;所述的卵磷脂是大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂;由植物油和增溶剂混溶形成复合油相;通过高速匀浆机搅拌,或超声波振荡形成初乳,经高压均质机制备成紫杉醇脂肪乳剂。
所述的增溶剂是三辛酸甘油脂,植物油选择鸦胆子油或薏苡油。
本发明复方紫杉醇或其衍生物多西他赛脂肪乳剂是由下述原料按优选值重量比组成:
紫杉醇或多西他赛∶植物油∶增溶剂∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=1~5∶30~60∶30~60∶12~18∶20~25∶800~900;
本发明复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂的制备方法为:
选择符合中国药典规定的紫杉醇或多西他赛,按上述重量比分别取植物油、增溶剂放入高速匀浆机中混溶,形成复合油相;按上述重量比取紫杉醇或多西他赛加入至上述复合油相中,加热溶解;按上述重量比分别取卵磷脂、甘油和60℃注射用水,将卵磷脂分散到适量的注射用水中,向上述复合油相加入已分散卵磷脂的注射用水及按上述重量比所取的甘油,高速均质2~5分钟,再加入剩余的60℃注射用水,以15000~20000rpm均质3~5分钟形成初乳;然后,使用高压均质机,在40~100MPa的压力下,通N2保护,经过4~6次循环,形成均一的乳剂,制备好的乳剂首先使用0.45μm的微孔滤膜加压过滤,分装后采用热压灭菌进行灭菌,热压灭菌条件是121℃,15分钟,或115℃,30分钟,或100℃流通蒸汽30分钟;也可以采用微波灭菌,灭菌方法是分装密封后,微波2450MHz频率灭菌30秒。
所述的复合油相是鸦胆子油与莪术油混合物,或是鸦胆子油同茴香油混合物,或是鸦胆子油与三丁酸甘油酯的混合物,或是鸦胆子油与三辛酸甘油脂的混合物;或是薏苡油与莪术油混合物,或是薏苡油同茴香油混合物,或是薏苡油与三丁酸甘油酯的混合物,或是薏苡油与三辛酸甘油脂的混合物;或是大豆油与莪术油混合物,或是大豆油同茴香油混合物,或是大豆油与三丁酸甘油酯的混合物。
所述制备初乳的方法可以采用超声波振荡方法。
本发明得到的制剂特征是含有紫杉醇或多西他赛和具有抗癌作用油类成分的水包油型脂肪乳剂,水包油微球粒径通常在1μm以下,含紫杉醇或多西他塞0.5~10mg/ml。
本发明紫杉醇脂肪乳剂的含量测定方法主要采用高效液相色谱法,方法是取紫杉醇乳注射液适量,真空减压干燥,甲醇定容至规定浓度后作为供试品溶液,进样1μl,色谱条件:C18柱,流动相甲醇∶水=75∶25(重量比),检测波长231nm。本发明紫杉醇脂肪乳剂粒径测定方法,取本品0.1ml,加纯化水(预先用孔径为0.22μml滤膜过滤)稀释成5000倍,混匀,做为供试液,采用动态激光光散射粒径测定仪测定。
本发明的优点效果如下:
紫杉醇或多西他赛难溶于水,也不溶于一般含脂肪酸为主的植物油,针对这种情况,本发明提供了一种能够溶解紫杉醇及其衍生物多西他赛复合油相的关键技术,这种复合油相采用对紫杉醇和多西他赛溶解度较大的助溶脂溶性成分如植物挥发油或三丁酸甘油酯或三辛酸甘油脂同植物油混合,形成复合油相。该复合油相对紫杉醇和多西他赛具有较大的溶解度,可使处方量的主药完全溶于油相中,因此具备了制备含紫杉醇类药物脂肪乳剂的条件。油相和水相制备后,在天然卵磷酯作用下,使用甘油做为等渗调节,可以制备形成脂肪亚微乳剂。紫杉醇类药物处于水包油脂微球的油相中,水相中不含有紫杉醇及其他抗癌油相成分,该乳剂稀释后不会产生沉淀,这区别于以往的技术。该制剂主药可以经油相向水相释放药物,具有缓释和靶向作用。该制剂不含有毒助溶成分,如吐温-80、蓖麻油等,对血管刺激性将大大减轻;同时,由于外水相中不含紫杉醇成分,将有效降低由于药物引起的静脉炎,过敏的可能性,增强患者的顺应性。另外,脂肪乳由于靶向性作用,可降低外靶区的药物浓度,减少全身副反应的发生。
本发明的复合油相除了具有溶解紫杉醇及衍生物多西他赛作用以外,本身或具有抗癌作用,或具有提高免疫、生白作用,或具有增效作用。可以同主药紫杉醇组成复方,共同发挥抗癌作用,同紫杉醇和多西他赛药物单独用药相比,提高了疗效的同时,降低了毒副反应。
具体实施方式
实施例1
本发明复方紫杉醇脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
紫杉醇∶鸦胆子油∶莪术油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=0.5∶10∶10∶10∶25∶950;
按上述重量比称量紫杉醇0.5g,加入到10g注射级鸦胆子油与10g莪术油复合油中,加热使溶解;将10g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到200g注射用水中;在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm,混合均质5分钟,加入750g约60℃注射用水,25g甘油,以20000rpm,均质5分钟,形成初乳,将初乳加入到高压乳均机(意大利ATS公司)中,通N2保护,初压力为20~30MPa,循环2分钟,然后升至80~100Mpa,循环6次,放出均质乳。在百级净化车间中,采用微孔滤膜设备,过0.45μm滤膜,分装,热压灭菌。经液相色谱测定,含紫杉醇0.45mg/ml,粒径50~200nm乳粒大于98%。
实施例2
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
紫杉醇∶鸦胆子油∶三丁酸甘油酯∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=2∶25∶50∶10∶25∶850;
按上述重量比取紫杉醇2g,加入到25g注射级鸦胆子油与50g三丁酸甘油酯复合油中,加热使溶解;其余同实施例1。经液相色谱测定,含紫杉醇2mg/ml,粒径50~3000nm,乳粒大于95%。
实施例3
本发明紫杉醇脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
紫杉醇∶鸦胆子油∶茴香油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=5∶50∶50∶12∶20∶900;
其余同实施例1。经液相色谱测定,含紫杉醇4.3mg/ml,粒径50~1000nm,乳粒大于83%。
实施例4
本发明紫杉醇脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
紫杉醇∶薏苡油∶茴香油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=6∶50∶100∶18∶25∶900;
其余同实施例1。经液相色谱测定,含紫杉醇5.3mg/ml,粒径50~1000nm乳粒大于73%。
实施例5
本发明紫杉醇脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
紫杉醇∶鸦胆子油∶三辛酸甘油脂∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=3∶30∶50∶15∶25∶900;
其余同实施例1。经液相色谱测定,含紫杉醇2.7mg/ml,粒径50~1000nm乳粒大于89%。
实施例6
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶鸦胆子油∶莪术油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=0.5∶10∶20∶10∶25∶900;
按上述重量比称量多西他赛0.5g,加入到10g注射级鸦胆子油与20g莪术油复合油中,加热使溶解;将10g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)和分散到100g注射用水中;在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm,混合均质5分钟,加入800g约60℃注射用水,25g甘油,以20000rpm,均质5分钟,形成初乳,然后,使用高压均质机,在100MP的压力下,通N2保护,经过6次循环,形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定,含多西他赛0.45mg/ml。粒径50~200nm乳粒大于95%。
实施例7
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶鸦胆子油∶莪术油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=2∶50∶25∶15∶25∶850;其他同实施例6。
实施例8
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶鸦胆子油∶莪术油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=5∶50∶75∶15∶25∶900;
其余同实施例6。经液相色谱测定,含多西他赛4.8mg/ml,粒径200~1000nm乳粒大于90%。
实施例9
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶鸦胆子油∶三丁酸甘油酯∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=2∶25∶30∶18∶25∶900;
其余同实施例6。经液相色谱测定,含多西他赛1.8mg/ml,粒径50~200nm乳粒大于94%。
实施例10
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶鸦胆子油∶三丁酸甘油酯∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=5∶50∶50∶10∶25∶850;
其余同实施例6。经液相色谱测定,含多西他赛4.8mg/ml,粒径50~200nm乳粒大于94%。
实施例11
本发明紫杉醇脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶鸦胆子油∶三丁酸甘油酯∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=10∶100∶100∶20∶25∶750;
其余同实施例6。经液相色谱测定,含多西他赛8.7mg/ml,粒径50~200nm乳粒大于90%。
实施例12
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶鸦胆子油∶茴香油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=1∶50∶50∶12∶23∶850;
其余同实施例6。经液相色谱测定,含多西他赛0.96mg/ml,粒径50~200nm乳粒大于89%。
实施例13
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶鸦胆子油∶茴香油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=4∶60∶80∶12∶23∶800;
其余同实施例6。经液相色谱测定,含多西他赛3.8mg/ml,粒径50~200nm乳粒大于93%。
实施例14
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶薏苡油∶茴香油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=3∶60∶80∶12∶23∶800;
其余同实施例6。经液相色谱测定,含多西他赛2.7mg/ml,粒径50~200nm乳粒大于91%。
实施例15
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶薏苡油∶莪术油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=1.5∶50∶50∶12∶20∶850;
其余同实施例6。经液相色谱测定,含多西他赛1.5mg/ml,粒径50~200nm乳粒大于90%。
实施例16
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶薏苡油∶三丁酸甘油酯∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=8∶100∶100∶18∶25∶800;
其余同实施例6。经液相色谱测定,含多西他赛7.5mg/ml,粒径50~200nm乳粒大于95%。
实施例18
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶薏苡油∶三辛酸甘油酯∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=6∶50∶100∶16∶25∶800;
其余同实施例6。经液相色谱测定,含多西他赛5.5mg/ml,粒径50~200nm乳粒大于94%。
实施例19
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶鸦胆子油∶三辛酸甘油酯∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=4∶60∶80∶18∶25∶800;
其余同实施例6。经液相色谱测定,含多西他赛3.5mg/ml,粒径50~200nm乳粒大于90%。
实施例20
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶大豆油∶茴香油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=3∶50∶60∶12∶23∶850;
其余同实施例6。经液相色谱测定,含多西他赛2.6mg/ml,粒径50~200nm乳粒大于90%。
实施例21
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶大豆油∶莪术油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=4∶60∶80∶12∶23∶800;
其余同实施例6。经液相色谱测定,含多西他赛3.8mg/ml,粒径50~200nm乳粒大于93%。
实施例22
本发明脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
多西他赛∶大豆油∶三丁酸甘油酯∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=10∶100∶100∶15∶23∶800;
其余同实施例6。经液相色谱测定,含多西他赛9.3mg/ml,粒径50~200nm乳粒大于95%。
实施例23
按实施例6,可将蛋黄卵磷脂替换为大豆卵磷脂,其他同实施例6。
实施例24
按实施例6,高压均质机压力在60MP,其他同实施例6。
实施例25
按实施例6,高压均质机压力在40MP,其他同实施例6。
实施例26
按实施例1,经0.45μm过滤得到脂肪乳剂,灌封后,在100℃流通蒸汽下灭菌30分钟,得到注射用紫杉醇脂肪乳剂。
实施例27
其它同实施例1,经0.45μm过滤得到脂肪乳剂,灌封后,使用2450MHz微波灭菌30秒,即得。
实施例28
其它同实施例1,蛋黄卵磷酯改为大豆卵磷酯,制备了紫杉醇脂肪乳剂,经测定,为均一的白色乳剂,含紫杉醇3.8mg/ml,粒径小于200nm(0.2μm)占95%。
实施例29
其它同实施例1,将高速匀浆机改为超声波振荡5分钟。
实施例30
其它同实施例1,高压均质机循环4次。
实施例31
其它同实施例1,初乳均质匀浆机转速20000rpm。
实施例32
按本发明实施例2制备的复方紫杉醇脂肪乳剂刺激性试验:
1、选成年健康家兔24只,雌雄兼用,体重2.0~2.5kg,随机分组,第一组给生理盐水,第二组为紫杉醇注射液,第三组为复方紫杉醇脂肪乳注射液。经耳缘静脉给药,20ml/只,1ml/分恒速推入,药后两小时处死动物,取注射部位,10%福尔多林液固定,石腊包埋,H.E.染色,普通显微镜下观察注射部位血管,毛细血管对药物的反应。
2、选成年家兔24只,雌雄兼用,体重2.0~2.5kg,随机分组,第一组为生理盐水,第二组为紫杉醇注射液,第三组为复方紫杉醇脂肪乳注射液。每日经耳缘静脉给药一次,20ml/只,1ml/分恒速推入,连续给药一周,第七天药后2小时处死动物,取注射部位,10%福尔马林液固定,石腊包埋,H.E.染色,普通显微镜观察注射部位血管,毛细血管对药物的反应。
结果,复方紫杉醇脂肪乳注射液8例中有1例嗜中性白细胞向血管壁附着及浸润,而紫杉醇注射液8例中有5例嗜中性白细胞向血管壁附着及浸润,两者均有不同程度的间质浮肿。
紫杉醇注射液8例中有6例都存在混合血栓。复方紫杉醇乳注射液8例中只有1例较轻微透明血栓。二者均有不同程度的静脉内皮肿胀、毛细管周围炎性反应,但复方紫杉醇乳注射液显著轻于注射液。
实施例33
急性过敏试验:
取豚鼠12只,随机分成2组,雌雄各半。受试药物为上市的多西他赛注射液和按实施例10制备的复方多西他赛脂肪乳剂,分别按照4mg/kg剂量实施肌内注射,注射量为0.5ml,隔日注射,连续3次,观察豚鼠行为及出现的毒副作用。
结果,多西他赛注射液组出现3级过敏反应,如多次抓鼻,颤抖,喷嚏,竖毛,抽搐,呼吸困难,1例出现大小便失禁,两只死亡;复方多西他赛组出现1级过敏反应症状,出现竖毛,喷嚏现象,没有死亡现象。因此,复方多西他赛脂肪乳剂组较多西他赛注射液组过敏反应轻。
实施例34
体内抗肿瘤试验:
将处于生长旺盛期的小鼠Lewis肺癌组织制成稀薄悬液,接种于小鼠右侧腋部皮下,约4.5-5×106细胞/支,接种24小时随机分笼,腹腔静脉给药。给药方案为:多西他赛组,按实施例10制备的复方多西他赛乳剂组,空白对照组,连续给药7天;停药后48小时处死动物,称体重、瘤重,计算各组平均瘤重,按下公式求出肿瘤生长抑制率并进行T检验。
肿瘤生长抑制率=空白对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重/空白平均瘤重×100%,结果见表1。
表1.多西他赛抑瘤影响试验结果
样品组别 | 剂量mg/kg | 动物数(只) | 动物体重(始/终) | 瘤重X±SD(g) | 抑制率% |
空白组 | 10 | 19.8/25.1 | 2.53±0.32 | ||
多西他赛 | 10 | 10 | 20.1/18.8 | 0.96±0.23 | 62 |
复方脂肪乳 | 10 | 10 | 19.8/25.7 | 0.66±0.18 | 74 |
结论:复方多西他赛乳剂组抑瘤率显著优于多西他赛注射液组,动物状态好于多西他赛注射液组,动物体重复方多西他赛乳剂组影响较小,而多西他赛注射液组影响较大。
Claims (9)
1、一种复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂,其特征是由下述原料按重量比组成:
紫杉醇或多西他赛∶植物油∶增溶剂∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=0.5~10∶10~100∶10~100∶10~20∶20~25∶700~950;
植物油为鸦胆子油、薏苡油或大豆油;增溶剂为莪术油、茴香油或三丁酸甘油酯;卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
2、按权利要求1所述的复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂,其特征是所述的增溶剂是三辛酸甘油脂,植物油选择鸦胆子油或薏苡油。
3、按权利要求1所述的复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂,其特征是由下述原料按重量比组成:
紫杉醇或多西他赛∶植物油∶增溶剂∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=1~5∶30~60∶30~60∶12~18∶20~25∶800~900。
4、一种复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂的制备方法,其特征是由下述原料按重量比组成:
紫杉醇或多西他赛∶植物油∶增溶剂∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=0.5~10∶10~100∶10~100∶10~20∶20~25∶700~950;
所述紫杉醇或多西他赛为紫杉醇或多西他赛;植物油为鸦胆子油、薏苡油或大豆油;增溶剂为莪术油、茴香油或三丁酸甘油酯;卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂;由植物油和增溶剂混溶组成复合油相,紫杉醇或多西他赛溶解在此油相中;甘油与水组成水相;卵磷脂为乳化剂;
其制备方法为:
按上述重量比分别取植物油、增溶剂放入高速匀浆机中混溶,形成复合油相;按上述重量比取紫杉醇或多西他赛加入至上述复合油相中,加热溶解;按上述重量比分别取卵磷脂、甘油和60℃注射用水,将卵磷脂分散到适量的注射用水中,向上述油相加入已分散卵磷脂的注射用水及按上述重量比所取的甘油,高速均质2~5分钟,再加入剩余的60℃注射用水,以15000~20000rpm均质3~5分钟形成初乳;然后,使用高压均质机,在40~100MPa的压力下,通N2保护,经过4~6次循环,形成均一的乳剂,制备好的乳剂首先使用0.45μm的微孔滤膜加压过滤,分装后采用热压灭菌进行灭菌,热压灭菌条件是121℃,15分钟。
5、按权利要求4所述的复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂的制备方法,其特征是所述的增溶剂是三辛酸甘油脂,植物油选择鸦胆子油或薏苡油。
6、按权利要求4所述的复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂的制备方法,其特征是:灭菌方法采用湿热灭菌法,灭菌条件为115℃,30分钟。
7、按权利要求4所述的复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂的制备方法,其特征是:灭菌方法采用湿热灭菌法,灭菌条件为100℃流通蒸汽,30分钟。
8、按权利要求4所述的复方紫杉醇脂肪乳剂的制备方法,其特征是:灭菌的方法采用微波灭菌的方法,即紫杉醇脂肪乳剂过滤后,充N2,灌装,在2450MHZ频率下,灭菌30秒,即得。
9、按权利要求4所述的复方紫杉醇及衍生物多西他赛脂肪乳剂的制备方法,其特征是:制备初乳的方法采用超声波振荡方法。
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