CN104739764B - 一种脂肪乳注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种脂肪乳注射液，该脂肪乳注射液经包括了油相、水相、稳定剂和pH调节剂的原料制备而成，所述油相含有大豆油、中链甘油三酯、橄榄油和鱼油中的一种或几种；所述脂肪乳注射液中粒径≥0.1um的乳粒含量为80%以上，粒径≥1.0um的乳粒含量为0%。本发明还提供了制备脂肪乳注射液的方法。本发明很好减少了乳粒分布较宽的问题，增加了乳粒的均一性，提高了脂肪乳注射液的稳定性；减少了乳剂的不良反应，增加了用药安全。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂肪乳注射液及其制备方法。
背景技术
脂肪乳注射液至今已经发展到第三代，第一代为脂肪乳注射液（C14-24），第二代主要有中/长链脂肪乳注射液（C6-24）、鱼油脂肪乳注射液和长链脂肪乳注射液（OO），最新一代脂肪乳主要有结构脂肪乳注射液、多种油脂肪乳注射液和鱼油中/长链脂肪乳注射液。由第二代开始脂肪乳注射液中均添加了油酸钠。油酸钠在乳剂中主要起稳定剂的作用，增强了乳化能力。
乳剂的制备关键技术：利用一种油或者几种油混合经乳化均质后制成稳定的、平均粒径在200～500纳米、粒径大小一般在100～1000纳米之间的乳微粒子，重点在于制备工艺中如何保证乳粒的均一性和存放期的稳定性。
目前乳剂类注射液有以下两种方法制备（如专利申请号为200610097599.0和200810115380.8的专利申请公开的制备方法）：
①.油相制备：取大豆油、橄榄油、中链甘油三酯和鱼油中的一种或几种，加热至60～90℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；水相制备：取甘油和油酸钠加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～90℃即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，在一定压力下过两步高压均质机，均质几次即得乳剂。
②.油相制备：取大豆油、橄榄油、中链甘油三酯和鱼油中的一种或几种，加热至60～90℃，即得；水相制备：取甘油和油酸钠加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～90℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，在一定压力下过两步高压均质机，均质几次即得乳剂。
以上两种方法均是将油酸钠加入水相中再与油相混合后均质，该方法制得乳剂的乳粒分布较宽，小于0.1um的乳粒含量较多，这样乳剂的稳定性较差。乳剂的稳定性与乳滴的大小有密切关系，乳剂中乳滴大小是不均一的，小乳滴通常填充于大乳滴之间，使乳滴的聚集性增加，容易引起乳滴的合并，所以为了保证乳剂的稳定性，制备乳剂时尽可能地保持乳滴的均一性。乳剂的乳粒分布过宽，在与其他注射液混合后容易发生乳剂被破坏，乳粒增大，分层等各种问题。为更好的保证乳剂的稳定性，需尽量减少较小乳粒和较大乳粒的含量。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种脂肪乳注射液。本发明的另一技术方案是提供了该脂肪乳注射液的制备方法。
本发明提供了一种脂肪乳注射液，该脂肪乳注射液经包括了油相、水相、稳定剂和pH调节剂的原料制备而成，所述油相含有大豆油、中链甘油三酯、橄榄油和鱼油中的一种或几种；所述脂肪乳注射液中粒径≥0.1um的乳粒含量为80%以上，粒径≥1.0um的乳粒含量为0%。
其中，所述稳定剂为油酸钠，所述pH调节剂为氢氧化钠。
其中，所述脂肪乳注射液中的油含量为10～30%（g/L）。
其中，所述脂肪乳注射液中的油含量为10～20%（g/L）。
其中，所述脂肪乳注射液中粒径≥0.1um的乳粒含量为90%，粒径≥1.0um的乳粒；所述脂肪乳注射液中的油含量为20～30%（g/L），优选20%（g/L）。
本发明所述“脂肪乳注射液中的油含量”，是指总油质量（g）占脂肪乳注射液总体积（L）的百分比含量，其中，总油质量是注射液中大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、鱼油的总含量。
其中，所述脂肪乳注射液它是由下述方法制备得到的：
a、制备油相和水相；
b、将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过高压均质机；
c、再用高压均质机均质，得到均匀乳液；
d、灌装，充氮后加塞、压盖、灭菌，即得脂肪乳注射液；
其中，在b步骤均质后或c步骤均质后加入稳定剂；在a步骤制备水相时、在b步骤均质前或均质后，或者在c步骤均质后加入pH调节剂。
其中，所述脂肪乳注射液还含有甘油、卵磷脂或维生素E。
其中，所述的油相或水相中含有卵磷脂。
其中，步骤d所述的灭菌方法为：旋转灭菌柜中121℃保温12分钟。
其中，所述脂肪乳注射液为中/长链脂肪乳注射液、长链脂肪乳注射液（OO）、鱼油中/长链脂肪乳注射液、鱼油脂肪乳注射液或多种油脂肪乳注射液、中长链脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液、长链脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液、橄榄油脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液或鱼油中长链脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液或多种油脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液。
本发明还提供了一种制备脂肪乳注射液的方法，它包括如下步骤：
1）制备油相和水相；
2）将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过高压均质机；
3）再用高压均质机均质，得到均匀乳液；
4）灌装，充氮后加塞、压盖、灭菌，即得脂肪乳注射液；
其中，在步骤2）均质后或步骤3）均质后加入稳定剂；在步骤1）制备水相时、在步骤2）均质前或均质后，或者在步骤3）均质后加入pH调节剂。
其中，步骤2）所述的高压均质机优选两步高压均质机，均质条件为：均质压力为一级阀400～800bar，优选为600～800bar；二级阀为0～200bar；均质次数在2～4次，均质温度为50～65℃。
其中，步骤3）所述的高压均质机优选两步高压均质机，均质压力为：均质压力为一级阀120～200bar、二级阀为0～200bar，均质温度为50～65℃。
其中，所述两步高压均质机，即目前市售的常用均质机的一种，它带有两级均质阀，其中第一级为高压，第二级为低压。
其中，步骤1）中所述油相的制备方法为：取大豆油、橄榄油、中链甘油三酯和鱼油中的一种或几种，加热至60～85℃即得；所述的水相的制备方法为：取甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～85℃即得。
其中，所述的油相或水相中含有卵磷脂。
其中，步骤4）所述的灭菌方法为：旋转灭菌柜中121℃保温12分钟。
本发明制备脂肪乳注射液的方法，具体包括以下几种方法：
1.油相制备：取大豆油、橄榄油、中链甘油三酯和鱼油中的一种或几种，加热至60～85℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；水相制备：取甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～85℃即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀400～800bar、二级阀为0～200bar，均质次数在2～4次，均质温度为50～65℃，加入油酸钠溶液和适量氢氧化钠溶液，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀120～200bar、二级阀为0～200bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶/袋中，充氮后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
2.油相制备：取大豆油、橄榄油、中链甘油三酯和鱼油中的一种或几种，加热至60～85℃，即得；水相制备：取甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～85℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀400～800bar、二级阀为0～200bar，均质次数在2～4次，均质温度为50～65℃，加入油酸钠溶液和适量氢氧化钠溶液，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀120～200bar、二级阀为0～200bar得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶/袋中，充氮后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
3.油相制备：取大豆油、橄榄油、中链甘油三酯和鱼油中的一种或几种，加热至60～85℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；水相制备：取甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～85℃即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀400～800bar、二级阀为0～200bar，均质次数在2～4次，均质温度为50～65℃，再调节均质压力为一级阀120～200bar、二级阀为0～200bar均质1次。加入油酸钠溶液和适量氢氧化钠溶液，搅匀后将乳液灌装于输液瓶/袋中，充氮后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
本发明还提供了经所述的制备脂肪乳注射液的方法制备而成的脂肪乳注射液。
本发明很好减少了乳粒分布较宽的问题，增加了乳粒的均一性，提高了脂肪乳注射液的稳定性；减少了乳剂的不良反应，增加了用药安全。
附图说明
图1本发明脂肪乳注射液的第一种制备工艺流程图；
图2本发明脂肪乳注射液的第二种制备工艺流程图；
图3本发明脂肪乳注射液的第三种制备工艺流程图。
具体实施方式
实施例1本发明脂肪乳注射液的制备
油相制备：取大豆油、橄榄油、中链甘油三酯和鱼油中的一种或几种，加热至60～85℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；水相制备：取甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～85℃即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机完成较高压均质步骤，均质压力为一级阀400～800bar，二级阀为0～200bar，均质次数在4次以内，均质温度为50～65℃，加入油酸钠溶液和适量氢氧化钠溶液，混匀后再用两步高压均质机完成较低压均质步骤，均质1次，均质压力为一级阀120～200bar，二级阀为0～200bar。（具体工艺程序见图1，制备时全程充氮保护）
实施例2本发明脂肪乳注射液的制备
油相制备：取大豆油、橄榄油、中链甘油三酯和鱼油中的一种或几种，加热至60～85℃，即得；水相制备：取甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～85℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机完成较高压均质步骤，均质压力为一级阀400～800bar，二级阀为0～200bar，均质次数在4次以内，均质温度为50～65℃，加入油酸钠溶液和适量氢氧化钠溶液，混匀后再用两步高压均质机完成较高压均质步骤，均质1次，均质压力为一级阀120～200bar，二级阀为0～200bar。（具体工艺流程见图2，制备时全程充氮保护）
实施例3本发明脂肪乳注射液的制备
油相制备：取大豆油、橄榄油、中链甘油三酯和鱼油中的一种或几种，加热至60～85℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；水相制备：取甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～85℃即得；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀400～800bar、二级阀为0～200bar，均质次数在2～4次，均质温度为50～65℃，再调节均质压力为一级阀120～200bar、二级阀为0～200bar均质1次。加入油酸钠溶液和适量氢氧化钠溶液，搅匀后将乳液灌装于输液瓶/袋中，充氮后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。（具体工艺流程见图3，制备时全程充氮保护）
实施例4本发明中/长链脂肪乳注射液
实例1
取100g大豆油和100g中链甘油三酯，加热至70～80℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为120bar，均质3次，均质温度为50～55℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。本例油含量为20%（g/L）。
实例2
取100g大豆油和100g中链甘油三酯，加热至70～80℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为120bar，均质3次，均质温度为60～65℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。本例油含量为20%（g/L）。
实例3
取100g大豆油和100g中链甘油三酯，加热至70～80℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀800bar、二级阀为0bar，均质3次，均质温度为60～65℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。本例油含量为20%（g/L）。
实例4
取100g大豆油和100g中链甘油三酯，加热至70～80℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为120bar，均质2次，均质温度为55～60℃，调节均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar均质1次，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。本例油含量为20%（g/L）。
实例5
取50g大豆油和50g中链甘油三酯，加热至70～80℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀400bar、二级阀为50bar，均质2次，均质温度为50～55℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀120bar、二级阀为50bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。本例油含量为10%（g/L）。
对照例1
取100g大豆油和100g中链甘油三酯，加热至70～80℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油和0.3g油酸钠加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后，加适量氢氧化钠溶液，加注射用水至配制量，制备油含量为20%(g/L)的注射液，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为120bar，均质3次，均质温度为50～55℃，再调节均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar均质一次，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
对照例2
取50g大豆油和50g中链甘油三酯，加热至70～80℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油和0.3g油酸钠加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后，加适量氢氧化钠溶液，制备油含量为10%(g/L)的注射液，加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀500bar、二级阀为50bar，均质1次，均质温度为50～55℃，再调节均质压力为一级阀120bar、二级阀为50bar均质一次，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
稳定性实验研究
按照《化学药物稳定性技术研究指导原则》中有关药物稳定性试验的规定，对几种脂肪乳注射液进行稳定性考察。根据本研究的目的是改进脂肪乳注射液乳粒的均一性，从而增加长期放置过程中的稳定性，对几个脂肪乳注射液的乳粒和分层（乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象）情况进行长期实验考察，具体结果如下：
表1：中/长链脂肪乳注射液
注：分层的判断标准是指在观察时缓慢倾斜盛装乳剂的容器180度，在倾斜过程中需十分仔细观察底部乳液与上部乳液的颜色不一致时为极少量，在倾斜过程中稍仔细观察底部乳液与上部乳液的颜色不一致时为少量，在倾斜过程中直接到观察底部乳液与上部乳液的颜色不一致时为明显。
实施例5本发明鱼油中/长链脂肪乳注射液（油含量20%（g/L））
实例1
取80g大豆油、100g中链甘油三酯、0.2g维生素E和20g鱼油，加热至60～70℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～70℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀700bar、二级阀为80bar，均质2次，均质温度为50～55℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀120bar、二级阀为80bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。本例使用的高压均质机为两步高压均质机，型号为apv1000，当然也可以选择其它型号的两步高压均质机，也可选择只含一级阀的高压均质机。
实例2
取80g大豆油、100g中链甘油三酯、0.2g维生素E和20g鱼油，加热至60～70℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～70℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为150bar，均质2次，均质温度为60～65℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀150bar、二级阀为0bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
实例3
取80g大豆油、100g中链甘油三酯、0.2g维生素E和20g鱼油，加热至60～70℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～70℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀800bar、二级阀为0bar，均质2次，均质温度为60～65℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为0bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
实例4
取80g大豆油、100g中链甘油三酯、0.2g维生素E和20g鱼油，加热至60～70℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～70℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀700bar、二级阀为80bar，均质2次，均质温度为50～55℃，再均质压力为一级阀120bar、二级阀为80bar，得到均匀乳液，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，搅匀。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
对照例
取80g大豆油、100g中链甘油三酯、0.2g维生素E和20g鱼油，加热至60～70℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油和0.3g油酸钠加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～70℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后，加适量氢氧化钠溶液，加注射用水至配制量，制备油含量为20%(g/L)的注射液，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为120bar，均质2次，均质温度为50～55℃，再调节均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar均质一次，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
表2：鱼油中/长链脂肪乳注射液稳定性考察
实施例6本发明长链脂肪乳注射液（OO）（油含量20%(g/L)）
实例1
取40g大豆油和160g橄榄油，加热至75～85℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取22.5g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀700bar、二级阀为120bar，均质4次，均质温度为50～55℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
实例2
取40g大豆油和160g橄榄油，加热至70～80℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取22.5g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为150bar，均质4次，均质温度为60～65℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀180bar、二级阀为150bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
实例3
取40g大豆油和160g橄榄油，加热至70～80℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取22.5g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀800bar、二级阀为80bar，均质4次，均质温度为60～65℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为80bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
实例4
取40g大豆油和160g橄榄油，加热至75～85℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取22.5g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀700bar、二级阀为120bar，均质4次，均质温度为50～55℃，再调节均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，搅匀。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
对照例
取40g大豆油和160g橄榄油，加热至70～80℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取22.5g甘油和0.3g油酸钠加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后，加适量氢氧化钠溶液，加注射用水至配制量，制备油含量为20%(g/L)的注射液，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为120bar，均质5次，均质温度为50～55℃，再调节均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar均质一次，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
表3：长链脂肪乳注射液（OO）稳定性试验考察
实施例7本发明多种油脂肪乳注射液（油含量20%(g/L)）
实例1
取60g大豆油、60g中链甘油三酯、50g橄榄油、30g鱼油和维生素E，加热至70～80℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为120bar，均质3次，均质温度为50～55℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
实例2
取60g大豆油、60g中链甘油三酯、50g橄榄油、30g鱼油和维生素E，加热至70～80℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为120bar，均质3次，均质温度为60～65℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
实例3
取60g大豆油、60g中链甘油三酯、50g橄榄油、30g鱼油和维生素E，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀800bar、二级阀为0bar，均质3次，均质温度为60～65℃，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，混匀后再用两步高压均质机均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
实例4
取60g大豆油、60g中链甘油三酯、50g橄榄油、30g鱼油和维生素E，加热至70～80℃，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为120bar，均质3次，均质温度为50～55℃，调节均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar均质一次，得到均匀乳液，加入油酸钠溶液(0.3g油酸钠用少量注射用水溶解即得)和适量氢氧化钠溶液，使pH为9.0～9.5，搅匀。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
对照例
取60g大豆油、60g中链甘油三酯、50g橄榄油、30g鱼油和维生素E，加入12g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；取25g甘油和0.3g油酸钠加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至70～80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后，加适量氢氧化钠溶液，加注射用水至配制量，制备油含量为20%(g/L)的注射液，过两步高压均质机，均质压力为一级阀600bar、二级阀为120bar，均质3次，均质温度为50～55℃，再调节均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar均质一次，得到均匀乳液。将乳液灌装于输液瓶中，充氮气后加塞，压盖，于旋转灭菌柜中121℃保温12分钟，即得。
表4：多种油脂肪乳注射液
综上所述，在调节制备工艺后生产的脂肪乳注射液的稳定性有明显的改善。
小结与分析：
本发明制备的脂肪乳注射液中，乳粒粒径≥0.1um的比例越大，说明小乳粒的含量就越少，粒径≥1.0um的比例越小，则说明大乳粒的含量就越少，而同时控制≥0.1um和≥1.0um的乳粒含量，使乳粒在0.1um和1.0um之间，可增加乳粒的均一性。
一致性数值越小，乳粒的分布就越窄，即均一性就越好，乳剂就越稳定。
通过实施例4-7中可知：
对照例中，按照传统方法先将稳定剂制备水相，再与油相制备乳液；本发明实例中，先将水相与油相均质处理后，再加入稳定剂均质或混匀，制备乳液。
将相同油含量的乳液相比，本发明方法所得产品中粒径≥0.1um的比例明显高于对照例产品，且没有粒径≥1.0um的乳粒，均一性明显优于对照例产品；在稳定性试验中，本发明方法所得产品出现分层的存放时间明显长于对照例产品。
从上述结果对比不难看出，本发明采用特定的稳定剂加入方式，明显提高了乳液终产品的均一性，同时也显著增强了产品稳定性。
Claims (15)
1.一种脂肪乳注射液，其特征在于，该脂肪乳注射液经包括了油相、水相、稳定剂和pH调节剂的原料制备而成，所述油相含有大豆油、中链甘油三酯、橄榄油和鱼油中的一种或几种；所述脂肪乳注射液中粒径≥0.1um的乳粒含量为80％以上，粒径≥1.0um的乳粒含量为0％；
所述脂肪乳注射液由下述方法制备得到：
a、制备油相和水相；
b、将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过高压均质机；
c、再用高压均质机均质，得到均匀乳液；
d、灌装，充氮后加塞、压盖、灭菌，即得脂肪乳注射液；
其中，在b步骤均质后或c步骤均质后加入稳定剂；在a步骤制备水相时、在b步骤均质前或均质后，或者在c步骤均质后加入pH调节剂。
2.根据权利要求1所述的脂肪乳注射液，其特征在于，所述稳定剂为油酸钠，所述pH调节剂为氢氧化钠；所述脂肪乳注射液中的油含量为10～30％(g/L)。
3.根据权利要求1或2所述的脂肪乳注射液，其特征在于，所述脂肪乳注射液中粒径≥0.1um的乳粒含量为90％，粒径≥1.0um的乳粒含量为0％；所述脂肪乳注射液中的油含量为20％～30％(g/L)。
4.根据权利要求3所述的脂肪乳注射液，其特征在于所述脂肪乳注射液中的油含量为20％(g/L)。
5.根据权利要求1所述的脂肪乳注射液，其特征在于：所述脂肪乳注射液还含有甘油、卵磷脂或维生素E。
6.根据权利要求1或5所述的脂肪乳注射液，其特征在于：所述脂肪乳注射液为中长链脂肪乳注射液、长链脂肪乳注射液、中长链脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液、长链脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液。
7.根据权利要求1或5所述的脂肪乳注射液，其中所述脂肪乳注射液为鱼油脂肪乳注射液或橄榄油脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液。
8.根据权利要求1或5所述的脂肪乳注射液，其中所述脂肪乳注射液为鱼油中长链脂肪乳注射液或鱼油中长链脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液。
9.根据权利要求1或5所述的脂肪乳注射液，其特征在于：所述脂肪乳注射液为多种油脂肪乳注射液或多种油脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液。
10.一种制备脂肪乳注射液的方法，其特征在于，它包括如下步骤：
1)制备油相和水相；
2)将油相和水相混合搅拌后加注射用水至配制量，过高压均质机；
3)再用高压均质机均质，得到均匀乳液；
4)灌装，充氮后加塞、压盖、灭菌，即得脂肪乳注射液；
其中，在步骤2)均质后或步骤3)均质后加入稳定剂；在步骤1)制备水相时、在步骤2)均质前或均质后，或者在步骤3)均质后加入pH调节剂；
其中所述脂肪乳注射液中粒径≥0.1um的乳粒含量为80％以上，粒径≥1.0um的乳粒含量为0％。
11.根据权利要求10所述的制备脂肪乳注射液的方法，其特征在于，所述稳定剂为油酸钠，所述pH调节剂为氢氧化钠；所述脂肪乳注射液中的油含量为10～30％(g/L)。
12.根据权利要求10所述的制备脂肪乳注射液的方法，其特征在于：步骤2)所述的高压均质机为两步高压均质机，均质条件为：均质压力为一级阀400～800bar；二级阀为0～200bar；均质次数在2～4次，均质温度为50～65℃。
13.根据权利要求12所述的制备脂肪乳注射液的方法，其特征在于：所述均质条件中均质压力为一级阀600～800bar。
14.根据权利要求10或12所述的制备脂肪乳注射液的方法，其特征在于：步骤3)所述的高压均质机为两步高压均质机，均质压力为：均质压力为一级阀120～200bar、二级阀为0～200bar，均质温度为50～65℃。
15.根据权利要求10所述的制备脂肪乳注射液的方法，其特征在于：步骤1)中所述油相的制备方法为：取大豆油、橄榄油、中链甘油三酯和鱼油中的一种或几种，加热至60～85℃即得；所述的水相的制备方法为：取甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至60～85℃即得。
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