CN115702880B - 一种重组甘精胰岛素注射液及其制备工艺 - Google Patents
一种重组甘精胰岛素注射液及其制备工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种稳定性良好的重组甘精胰岛素注射液及其制备工艺，所述注射液包含重组甘精胰岛素水相、油相，所述水相含有重组甘精胰岛素、油酸钠、盐酸溶液，所述油相含有甘油酯类化合物、乳化剂、助乳化剂；该技术制备的甘精胰岛素注射剂工艺简单可行，稳定性好，提高了产品质量，保证了产品在长期储存过程中的稳定性，而且皮下注射后，以油溶液的形式，缓慢析出药物，进而溶解起效，从而在体内可以实现平稳释放药物。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种重组甘精胰岛素注射液及其制备工艺。
背景技术
重组甘精胰岛素(recombinant glycine-arginine insulin)是一种通过基因重组技术获得并用于治疗I、II型糖尿病的长效胰岛素类生物制品，其持续控制血糖的原理为：皮下注射后甘精胰岛素分子立即聚合，因而溶解度降低，形成甘精胰岛素沉淀物，机体吸收延迟，其降糖作用的时间也被延长。
重组甘精胰岛素是当前治疗I、II型糖尿病十分方便和有效的药物。国外由Aventis公司生产的重组甘精胰岛素与普通胰岛素的不同之处在于其A链羧基端21位的最后一个天门冬氨酸被甘氨酸所取代，B链羧基端30位苏氨酸后的31和32位连接了两个精氨酸。可在糖尿病患者体内平稳发挥药效24小时以上，并且无明显的血药高峰值和低峰值，很适合用于低基础胰岛素的替代治疗。
重组甘精胰岛素在溶液体系中不稳定，随着放置时间的延长，其有关蛋白和高分子蛋白数值会逐渐升高。重组甘精胰岛素的等电点约为7.0，在pH7.0左右时其在水中溶解度最小，而在酸性条件下溶解度较好。因此，现有甘精胰岛素制剂均为酸性溶液的形式注射使用。随着放置时间的延长，其有关蛋白和高分子蛋白数值会逐渐升高，因而其贮藏条件为2-8℃。然而，胰岛素类制剂通常需要安装在特定的装置内经专用的注射系统给药，一旦开始使用(通常可反复注射)，其通常会不定时地被佩戴在身体上，暴露于体热或运动中。现有的重组甘精胰岛素制剂在这些条件下仅具有有限的稳定性。
为此，现有技术中重组甘精胰岛素注射液通常通过加入稳定剂来增强其运输、存储过程中的稳定性。
中国专利CN1662252A中公开了通过加入吐温-20表面活性剂增强酸性胰岛素注射液的稳定性；中国专利CN1498113A公开了一种通过加入表面活性剂(乳化剂)等制备稳定的无锌或低锌离子胰岛素注射液。众所周知，吐温类表面活性剂用于注射液，易发生过敏、溶血等不良反应，其安全性一直存在争议。
中国专利CN1318416A通过将含有胰岛素的溶液加入HLB值为10-20的表面活性剂溶液中得水相，后加至HLB值为0-10的油相中成为油包水乳剂，但仅限于口服，且仍需多次给药。
中国专利CN101380462A通过将胰岛素形成稳定的复合物，再经旋蒸、冻干除去溶媒，最后灌入油溶液即得，但该专利操作步骤较为复杂，能耗较高，不利于大生产。
专利CN102526753A提供了一种以磷脂为基质的原位注射相变凝胶缓释制剂，高浓度磷脂缓释制剂含有能够与水完全互溶的乙醇溶液，注射到体内后，乙醇迅速扩散到体液中，使制剂中的磷脂析出固化，成为药物缓释的载体，从而控制药物的释放，但该制剂中添加了不同浓度的乙醇溶液，较大的限制了用药人群；同时该制剂中磷脂含量非常高，约50％～85％，较高的磷脂含量易加速产品在贮存过程中的氧化和水解，对制剂的稳定性带来极大的挑战。其中，氧化形成醛酮类化合物，会造成人体的肝功能损伤，水解则会生成溶血磷脂。溶血磷脂是一类具有较强表面活性的性质，能使红细胞及其它细胞的膜破裂，引起溶血或细胞坏死。
此外，专利CN1266371A中描述了用TRIS或精氨酸缓冲液作为稳定剂的胰岛素注射液；专利CN102319422A公开了一种包含200～1000U/mL的甘精胰岛素的含水药物制剂及其用途，专利US5866538公开了通过含有浓度为5～100mM的甘油和NaCl使其稳定性增强的胰岛素注射液；专利US5948751公开了通过加入甘露醇或类似的糖获得物理稳定性增强的胰岛素制剂；专利CN101573133A公开了PEG化延长的胰岛素，期待改变其溶解性能、提高稳定性；专利CN102188367A公开了通过加入PEG和枸橼酸来提高甘精胰岛素注射液的稳定性。上述专利技术对于胰岛素制剂稳定性的研究多是针对其中的赋形剂，虽然取得了一定的成果，但是其稳定性仍然不能满足制剂在长期放置后稳定性的要求，从而造成注射液的保存周期缩短，临床用药存在安全隐患。
发明内容
鉴于现有技术的不足，发明人考虑提供一种稳定性良好且释放缓慢的重组甘精胰岛素注射液及其制备工艺，发明人考虑到，药物的不稳定是由于在大量水相溶液中水解导致，而对于易水解的药物，油包水型可以起到保护的作用。实验结果，证明了发明人的发现。
更为惊奇的是，该技术制备的制剂，在体内可以实现平稳长效释放药物，起到缓释作用。发明人判断，现有技术是皮下注射后，药物迅速结晶析出，然后在体内释放，药物浓度难以平稳释放，而本发明基于主要溶媒为油性介质，是以油包水的形式存在，药物包封于乳滴中均匀分散，注射给药后能自动形成油性药物贮库，油性药物贮库的形成，避免了药物与体液和组织的直接接触，释放过程中药物从内相向外相转移，延缓了药物的释放，使得药物缓慢的进入周围组织间隙，随后进入体循环发挥治疗作用，从而起到缓释作用。本发明惊奇的发现，其缓释效果非常好，可15天注射一次，避免多次注射的困扰，可用于糖尿病的持续治疗。
具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
一种重组甘精胰岛素注射液，所述注射液包含重组甘精胰岛素水相、油相，所述水相含有重组甘精胰岛素、油酸钠、盐酸溶液，所述油相含有甘油酯类化合物、乳化剂、助乳化剂。
优选地，所述甘油酯类化合物选自大豆油、玉米油、橄榄油、花生油、芝麻油、棉籽油、棕榈籽油中的一种或几种。
优选地，所述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种；所述助乳化剂选自叔丁醇、正戊醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。
优选地，所述油相中乳化剂的浓度为0.12g/mL～0.22g/mL。
进一步优选地，所述油相中乳化剂的浓度为0.16g/mL～0.20g/mL。
优选地，所述油相中助乳化剂的浓度为0.12g/mL～0.22g/mL。
进一步优选地，所述油相中助乳化剂的浓度为0.16g/mL～0.18g/mL。
优选地，所述水相中油酸钠的浓度为10mg/mL～15mg/mL。
优选地，所述水相中重组甘精胰岛素的浓度为40mg/mL～50mg/mL。
进一步优选地，所述水相中重组甘精胰岛素的浓度为40mg/mL～45mg/mL。
优选地，所述水相的pH值为3.7～5.0；进一步优选地，所述水相的pH值为4.2～4.5。
优选地，所述重组甘精胰岛素注射液中水相的体积分数为15％-25％。
进一步优选地，所述重组甘精胰岛素注射液中水相的体积分数为18％-20％。
在一个技术方案中，所述重组甘精胰岛素注射液中水相体积分数为20％，油相体积分数为80％，其中水相中重组甘精胰岛素的浓度为45mg/mL，油酸钠的浓度为12mg/mL，水相pH值为4.5；油相中乳化剂的浓度为0.17g/mL，助乳化剂的浓度为0.16g/mL。
本发明的另一方面提供一种重组甘精胰岛素注射液的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将重组甘精胰岛素加入含有油酸钠的稀盐酸溶液中，调节pH，搅拌溶解，作为水相溶液备用；
(2)将乳化剂、助乳化剂溶于甘油酯类化合物中，作为油相溶液，并加氮气保护；
(3)将步骤(1)配制的水相溶液在搅拌条件下加入到步骤(2)配制的油相溶液中剪切乳化，混合均匀，用甘油酯类化合物定容，经高压均质机均质，再经滤膜除菌过滤，充氮灌装，轧盖，灯检，包装即得。
优选地，步骤(1)中所述含有油酸钠的稀盐酸溶液的pH值为4.2～5.0。
优选地，步骤(1)中所述调节pH值为4.2～4.5，进一步优选pH值为4.2。
优选地，步骤(3)中所述剪切乳化的转速为4500～5500rpm，剪切乳化的时间为8～15min。
本发明相对于现有技术取得了以下有益效果：
(1)制备工艺简单。
(2)具备缓慢释药特性，可增大单次给药剂量，减少临床给药次数。
(3)可降低个体差异性及体内毒性蓄积，提高药物安全性，并且可以改进治疗依从性和治疗效率。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
处方
制备工艺
1)将重组甘精胰岛素加入油酸钠的0.0005mol/L盐酸溶液20mL中，调节pH为4.3，搅拌溶解，作为水相溶液备用；
2)将处方量蛋黄卵磷脂、正丁醇溶于大豆油中，作为油相溶液，并加氮气保护；
3)将步骤(1)配制的水相溶液在搅拌条件下加入到步骤(2)配制的油相溶液中剪切乳化(5000rpm，10min)，混合均匀，再加入少量大豆油定容至100mL，经高压均质机均质，再经滤膜除菌过滤，充氮灌装，轧盖，灯检，包装即得。
实施例2
处方
制备工艺
1)将重组甘精胰岛素加入油酸钠的0.0005mol/L盐酸溶液18mL中，调节pH为4.7，搅拌溶解，作为水相溶液备用；
2)将处方量大豆磷脂、叔丁醇溶于大豆油中，作为油相溶液，并加氮气保护；
3)将步骤(1)配制的水相溶液在搅拌条件下加入到步骤(2)配制的油相溶液中剪切乳化(5500rpm，8min)，混合均匀，再加入少量大豆油定容至100mL，经高压均质机均质，再经滤膜除菌过滤，充氮灌装，轧盖，灯检，包装即得。
实施例3
处方
制备工艺
1)将重组甘精胰岛素加入油酸钠的0.0005mol/L盐酸溶液25mL中，调节pH为4.5，搅拌溶解，作为水相溶液备用；
2)将处方量蛋黄卵磷脂、叔丁醇溶于大豆油中，作为油相溶液，并加氮气保护；
3)将步骤(1)配制的水相溶液在搅拌条件下加入到步骤(2)配制的油相溶液中剪切乳化(4500rpm，10min)，混合均匀，再加入少量大豆油定容至100mL，经高压均质机均质，再经滤膜除菌过滤，充氮灌装，轧盖，灯检，包装即得。
实施例4
处方
制备工艺
1)将重组甘精胰岛素加入油酸钠的0.0005mol/L盐酸溶液19mL中，调节pH为5.0，搅拌溶解，作为水相溶液备用；
2)将处方量蛋黄卵磷脂、正戊醇溶于橄榄油中，作为油相溶液，并加氮气保护；
3)将步骤(1)配制的水相溶液在搅拌条件下加入到步骤(2)配制的油相溶液中剪切乳化(4500rpm，12min)，混合均匀，再加入少量橄榄油定容至100mL，经高压均质机均质，再经滤膜除菌过滤，充氮灌装，轧盖，灯检，包装即得。
实施例5
处方
制备工艺
1)将重组甘精胰岛素加入油酸钠的0.0005mol/L盐酸溶液22mL中，调节pH为4.0，搅拌溶解，作为水相溶液备用；
2)将处方量大豆磷脂、正丙醇溶于大豆油中，作为油相溶液，并加氮气保护；
3)将步骤(1)配制的水相溶液在搅拌条件下加入到步骤(2)配制的油相溶液中剪切乳化(5000rpm，10min)，混合均匀，再加入少量大豆油定容至100mL，经高压均质机均质，再经滤膜除菌过滤，充氮灌装，轧盖，灯检，包装即得。
实施例6
处方
制备工艺
1)将重组甘精胰岛素加入油酸钠的0.0005mol/L盐酸溶液15mL中，调节pH为4.5，搅拌溶解，作为水相溶液备用；
2)将处方量大豆磷脂、异丙醇溶于花生油中，作为油相溶液，并加氮气保护；
3)将步骤(1)配制的水相溶液在搅拌条件下加入到步骤(2)配制的油相溶液中剪切乳化(4300rpm，15min)，混合均匀，再加入少量花生油定容至100mL，经高压均质机均质，再经滤膜除菌过滤，充氮灌装，轧盖，灯检，包装即得。
实施例7
处方
制备工艺
1)将重组甘精胰岛素加入油酸钠的0.0005mol/L盐酸溶液12mL中，调节pH为3.7，搅拌溶解，作为水相溶液备用；
2)将处方量大豆磷脂、叔丁醇溶于芝麻油中，作为油相溶液，并加氮气保护；
3)将步骤(1)配制的水相溶液在搅拌条件下加入到步骤(2)配制的油相溶液中剪切乳化(5000rpm，10min)，混合均匀，再加入少量芝麻油定容至100mL，经高压均质机均质，再经滤膜除菌过滤，充氮灌装，轧盖，灯检，包装即得。
实施例8
处方
制备工艺
1)将重组甘精胰岛素加入油酸钠的0.0005mol/L盐酸溶液28mL中，调节pH为4.2，搅拌溶解，作为水相溶液备用；
2)将处方量蛋黄卵磷脂、异丙醇溶于玉米油中，作为油相溶液，并加氮气保护；
3)将步骤(1)配制的水相溶液在搅拌条件下加入到步骤(2)配制的油相溶液中剪切乳化(5000rpm，10min)，混合均匀，再加入少量玉米油定容至100mL，经高压均质机均质，再经滤膜除菌过滤，充氮灌装，轧盖，灯检，包装即得。
实施例9
处方
制备工艺
1)将重组甘精胰岛素加入油酸钠的0.0005mol/L盐酸溶液22mL中，调节pH为4.5，搅拌溶解，作为水相溶液备用；
2)将处方量大豆磷脂、乙醇溶于橄榄油中，作为油相溶液，并加氮气保护；
3)将步骤(1)配制的水相溶液在搅拌条件下加入到步骤(2)配制的油相溶液中剪切乳化(5000rpm，10min)，混合均匀，再加入少量橄榄油定容至100mL，经高压均质机均质，再经滤膜除菌过滤，充氮灌装，轧盖，灯检，包装即得。
对比例1
处方
制备工艺
1)将重组甘精胰岛素加入十二烷基硫酸钠的0.0005mol/L盐酸溶液22mL中，调节pH为4.2，搅拌溶解，作为水相溶液备用；
2)将处方量大豆磷脂、异丙醇溶于大豆油中，作为油相溶液，并加氮气保护；
3)将步骤(1)配制的水相溶液在搅拌条件下加入到步骤(2)配制的油相溶液中剪切乳化(4800rpm，10min)，混合均匀，再加入少量大豆油定容至100mL，经高压均质机均质，再经滤膜除菌过滤，充氮灌装，轧盖，灯检，包装即得。
对比例2
处方
制备工艺
1)将重组甘精胰岛素加入油酸钠的0.0005mol/L盐酸溶液25mL中，调节pH为4.5，搅拌溶解，作为水相溶液备用；
2)将处方量氢化大豆磷脂、叔丁醇溶于大豆油中，作为油相溶液，并加氮气保护；
3)将步骤(1)配制的水相溶液在搅拌条件下加入到步骤(2)配制的油相溶液中剪切乳化(5200rpm，12min)，混合均匀，再加入少量大豆油定容至100mL，经高压均质机均质，再经滤膜除菌过滤，充氮灌装，轧盖，灯检，包装即得。
对比例3
处方
制备工艺
1)将重组甘精胰岛素加入油酸钠的0.0005mol/L盐酸溶液19mL中，调节pH为5.0，搅拌溶解，作为水相溶液备用；
2)将处方量蛋黄卵磷脂、正戊醇溶于鱼油中，作为油相溶液，并加氮气保护；
3)将步骤(1)配制的水相溶液在搅拌条件下加入到步骤(2)配制的油相溶液中剪切乳化(5000rpm，10min)，混合均匀，再加入少量鱼油定容至100mL，经高压均质机均质，再经滤膜除菌过滤，充氮灌装，轧盖，灯检，包装即得。
对比例4
1)处方
2)制备工艺
取甘精胰岛素100mg，溶于2.0g 90％(v/v)乙醇-生理盐水溶液中，得到药物溶液，0.22μm微孔滤膜过滤，加入大豆磷脂5.5g，再加入0.22μm微孔滤膜过滤的大豆油2.5g，磁力搅拌约0.5h，至大豆磷脂完全溶解，得到含有大量气泡的乳黄色不透明液体，静置至气泡完全消失，分装，密封，即得甘精胰岛素的高浓度磷脂缓释制剂。
验证实施例1、稳定性实验
实验材料：实施例1-9及对比实施例1-4制备的样品。
实验方法：将样品置于温度为25℃、湿度为60％的恒温培养箱中，于0天、6个月测试样品的含量、有关物质的变化。实验结果见表1。
表1稳定性实验结果
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实施例1-9制备得注射液均为透明油状溶液，放置6个月后，外观无改变。实施例1-9制备的注射液放置于温度25℃、湿度60％放置6个月后，含量变化不大，总有关蛋白稍有升高，高分子蛋白也略有增加；对比例1-4注射液放置6个月后，含量降低，总有关蛋白及高分子蛋白升高较多，且甲氧基苯胺值及溶血磷脂明显大于实施例1-9。由此可知，本发明实施例1-9甘精胰岛素注射液25℃放置6月后有关蛋白、高分子蛋白、甲氧基苯胺值及溶血磷脂变化趋势明显优于对比例1-4。
验证实施例2、生物活性实验
建模：取180-220g SD大鼠，禁食不禁水24h后，经腹腔注射四氧嘧啶15mg/100g体重，24h后腹腔注射四氧嘧啶12mg/100g体重，48h后由眼球取血，检测血糖，选取血糖浓度高于11.1mmol/L的SD大鼠为造模成功。
分组：将造模成功的SD大鼠，分别将本发明实施例1-9及对比实施例1-4制备得到的甘精胰岛素注射液，于第1天注射后，检测血糖值，并于第15天观察治疗前和治疗后的血糖结果。另取180-220gSD大鼠，雌雄各半，作为正常对照组。15天后的大鼠空腹血糖结果见下表。
表2各组大鼠给药前后空腹血糖结果
注：给药组与模型组比较差异具有显著性(P<0.05)。
疗效分析结果发现给药当天本发明实施例1-9制备得到的甘精胰岛素注射液与对比例1-4制备得到的甘精胰岛素注射液均能显著降低大鼠血糖，但是在第15天，本发明的实施例1-9制备得到的甘精胰岛素注射液仍能具有较好的降血糖作用，对比例1-4制备得到的甘精胰岛素注射液的降糖效果明显不如本发明。
综上，本发明制备的甘精胰岛素注射液工艺简单可行，稳定性好，提高了产品质量，保证了产品在长期储存过程中的稳定性，且缓释效果明显，可15天注射一次，避免多次注射的困扰。
Claims (4)
1.一种重组甘精胰岛素注射液，其特征在于，所述注射液包含重组甘精胰岛素水相、油相，所述水相含有重组甘精胰岛素、油酸钠、盐酸溶液，所述油相含有甘油酯类化合物、乳化剂、助乳化剂；
所述甘油酯类化合物选自大豆油、玉米油、橄榄油、花生油、芝麻油、棉籽油、棕榈籽油中的一种或几种；
所述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种；所述助乳化剂选自叔丁醇、正戊醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种；
所述水相中油酸钠的浓度为10mg/mL～15mg/mL；
所述水相中重组甘精胰岛素的浓度为40mg/mL～50mg/mL；
所述油相中乳化剂的浓度为0.12g/mL～0.22g/mL，所述油相中助乳化剂的浓度为0.12g/mL～0.22g/mL；
所述水相的pH值为3.7～5.0；
所述注射液的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将重组甘精胰岛素加入含有油酸钠的稀盐酸溶液中，调节pH，搅拌溶解，作为水相溶液备用；
(2)将乳化剂、助乳化剂溶于甘油酯类化合物中，作为油相溶液，并加氮气保护；
(3)将步骤(1)配制的水相溶液在搅拌条件下加入到步骤(2)配制的油相溶液中剪切乳化，混合均匀，经高压均质机均质，再经滤膜除菌过滤，充氮灌装，轧盖，灯检，包装即得。
2.如权利要求1所述的重组甘精胰岛素注射液，其特征在于，步骤(1)中所述含有油酸钠的稀盐酸溶液的pH值为4.2～5.0。
3.如权利要求1所述的重组甘精胰岛素注射液，其特征在于，步骤(1)中所述调节pH值为4.2～4.5。
4.如权利要求1所述的重组甘精胰岛素注射液，其特征在于，步骤(1)中所述调节pH值为4.2。
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