CN100358513C - 一种丙泊酚注射液的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种丙泊酚注射液的制备工艺。本发明的制备工艺采用一次性将丙泊酚乳液通过1.0～90兆帕压力的高压均质阀，制得平均粒径小于0.5微米，最大粒径小于1微米的均匀乳液，进而制备注射液。本发明工艺简单，能提高乳液的物理稳定性，耐高温灭菌，保持丙泊酚注射液的化学稳定性，宜于规模型工业化生产。

Description

一种丙泊酚注射液的制备工艺

技术领域

本发明涉及药物制剂的制备，具体涉及一种丙泊酚注射液的制备工艺。

背景技术

乳剂作为一种剂型在临床用药实践中已有使用，如作为全静脉营养制剂的由华瑞公司生产的intra-lipid，该制剂是将人体可利用的精制植物油制备成为粒径小于1微米的脂肪乳，直接注射到人体血循环之中。又如浙江生产的“康莱特”注射液是将薏苡仁的油制备成为静脉注射的脂肪乳。还有目前正在研究之中的用其它药用植物或动物的“油”乳化成供口服用的乳剂，如：鲨鱼油口服乳、红花籽油口服乳、沙棘油口服乳等。

丙泊酚注射液作为诱导和维持全身麻醉的短效静脉麻醉药物，在临床实践中已有应用多年的历史，由于该药物不溶解于水，其剂型大多采用O/W(油/水)即水包油型乳状液体。

国内已公开的涉及丙泊酚注射液的专利有：美国家用产品公司“含有喷替酸的丙泊酚组合物”，申请号为99814721.4。公开了防腐剂喷替酸在水包油型丙泊酚乳剂中的应用和作用。均在氮气作用下，将甘油和卵磷脂加入到水中作为水相；原料加入油中作为油相；在40℃下将油相加入水相中，大于15000磅/平方英尺高压下乳化，再加入喷替酸的水溶液。采用的是普通乳膏剂或乳剂工艺。印度血清及疫苗有限公司(申请号01822534.9)公开了清澈稳定的丙泊酚组合物肠胃外用药的产品，涉及稳定清澈无菌的丙泊酚、TPGS、水和它的制备方法。其中TPGS(d-α生育基聚乙二醇1000琥珀酸酯)作为丙泊酚增溶剂。该制剂为溶液型丙泊酚肠胃外用药。

国外有关丙泊酚制剂公开的美国专利5714520要求保护EDTA在O/W型丙泊酚乳剂中的应用；美国专利NOs4056635、4452817、4798846和UK1472793等涉及丙泊酚无菌固体、半固体或乳剂等剂型、工艺、应用，但均无涉及一次性均质乳化工艺制备丙泊酚乳剂的方法。

目前涉及到丙泊酚注射用乳剂的生产制备均采用普通乳化工艺或反复循环均质乳化(甚至循环达七次)的方法制备或生产，这样的工艺方法繁杂、生产成本高、周期长，大于1微米的颗粒占3％，并且影响乳剂的物理和化学稳定性。

目前对于怎样减少乳化次数，采用一次性经过高压均质阀制备成可供口服或注射液的工艺还未见有关文献报道。

本发明克服了以上所述乳剂反复均质乳化的不足，采用一次性将丙泊酚乳液通过1.0～90兆帕压力的高压均质阀，制得粒径小于1微米的均匀乳液，进而制备注射液。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种简化的乳剂生产工艺。

本发明提供了一种丙泊酚注射液的制备工艺，采用一次性经高压均质阀的方法，将丙泊酚制备成平均粒径小于0.5微米、最大粒径小于1微米的乳液。

本发明的工艺借助O/W(水包油)乳剂的剂型特征，首先将丙泊酚分散在可供注射的植物油中，在乳化剂的帮助下，通过剪切、搅拌、超声、研磨等方法，可形成W/O型“小水珠”——稠厚的初乳，然后在特定的温度条件下快速加入大量的水相溶液，通过相转变而成为粒径非常细小的O/W型“小油珠”——细腻的乳液。只有在此条件下，一次性通过调节好适当压力的高压均质阀，才能生成粒径均一，且最大粒径小于1微米的乳液。

本发明的丙泊酚注射液的制备工艺包括下列步骤：

(1)将丙泊酚分散在10-11倍量的可供注射的植物油中，在乳化剂存在条件下，通过剪切、搅拌、超声、研磨等方法，形成稠厚的W/O型“小水珠”即油包水型初乳；

(2)在0～99℃温度条件下，快速加入快速加入5～10倍量的水溶液及PH调节剂和稳定剂，形成O/W水包油型的乳液；

(3)步骤(2)的乳液一次性通过1.0～90兆帕压力条件下的高压均质阀即得丙泊酚乳液；

(4)步骤(3)的丙泊酚乳液，经115℃/35分钟湿热灭菌制备丙泊酚注射液。

本发明的丙泊酚注射液制备工艺所用乳化剂为大豆磷脂；植物油为精制大豆油；稳定剂为甘油；PH调节剂为氢氧化钠。

通过本发明制备工艺得到的丙泊酚乳液平均粒径小于0.5微米、最大粒径小于1微米的乳液，该乳液可用作制备注射剂。

本发明制备工艺得到的丙泊酚乳液粒径经检测结果如下：

用库尔特粒径仪检测：平均粒径小于0.5微米，大于1微米的颗粒为0，明显优于常规注射用乳剂所述的“大于1微米的颗粒小于3％，并不得有大于3微米颗粒”。

本发明制备工艺制得的注射液经检测合格，结果如下：

含量：含丙泊酚为0.95％～1.05％；

PH值：6.0～8.0；

粒径：平均粒径小于0.5微米，大于1微米的颗粒为0；

有关物质：小于1.5％；

异常毒性：按中国药典异常毒性试验法，每只小鼠给予相当于丙泊酚0.7mg，符合规定；

热原：按中国药典家兔试验法：小于20mg/kg；

酸值：不大于1.0；

过氧化值：消耗0.01mol/L Na₂S₂O₃滴定液不大于1.0ml。

本发明制备工艺得到的丙泊酚乳液稳定性好，结果如下：

1.加速试验：按中国药典注射用乳剂在温度30℃±2℃、相对湿度60％±5％加速考察条件进行了6个月；

2.长期试验：温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行了24个月。

结果显示：两种条件下丙泊酚注射用乳液外观呈乳白色、无沉淀；

含量无明显变化、PH值稳定、有关物质小于1.5％。

具体实施方式

实施例1：

处方：丙泊酚：      9.5g

      精制大豆油：  105.0g

      大豆磷脂：    11.5g

      稳定剂：      1.5g

      氢氧化钠：    适量

      注射用水加至：1000ml

方法：将丙泊酚溶解到注射级的精制大豆油中，以达到有效治疗剂量，然后先采用上述方法，并用氢氧化钠调节PH值为7.0(6.0～8.0)制备成为初乳液，再通过调整好压力(1.0～90兆帕)的高压均质乳化机械，将含有丙泊酚的大豆油初乳液一次性通过，即可成为可稳定的、平均粒径小于0.5微米、最大粒径小于1微米的乳液。

将上述乳液用4号垂熔玻璃滤器过滤后灌装、充氮、封口、115℃/32分钟灭菌制成丙泊酚注射液。

在该配方中，丙泊酚在精制大豆油中有很好的溶解度。

实施例2：

处方：丙泊酚：      10.5g

      精制大豆油：  110.0g

      大豆磷脂：    12.5g

      稳定剂：      2.5g

      氢氧化钠：    适量

      蒸馏水加至： 1000ml

按实施例1的方法制备丙泊酚乳液，进而制备注射剂。

实施例3：

处方：丙泊酚：      10.0g

      精制大豆油：  100.0g

      大豆磷脂：    12.0g

      稳定剂：      2g

      氢氧化钠：    适量

      蒸馏水加至：  1000ml

按实施例1的方法制备丙泊酚乳液，进而制备注射剂，不同的是配制量为100L，装量为10ml/瓶，即规格为100mg/10ml的丙泊酚注射液10000瓶。

实施例4：

处方：丙泊酚：        20.0g

精制大豆油：  200.0g

大豆磷脂：    24.0g

稳定剂：      4g

氢氧化钠：    适量

蒸馏水加至：  2000ml

按实施例1的方法制备丙泊酚乳液，进而制备注射剂，不同的是每瓶装量为20ml，即配制规格为200mg/20ml的丙泊酚注射液。

实施例5：

处方：丙泊酚：      50.0g

      精制大豆油：  500.0g

      大豆磷脂：    60.0g

      稳定剂：      10g

      氢氧化钠：    适量

      蒸馏水加至：  5000ml

按实施例1的方法制备丙泊酚乳液，进而制备注射剂，不同的是每瓶装量为50ml，即配制规格为500mg/50ml的丙泊酚注射液。

本发明的丙泊酚注射液制备工艺所形成的乳液具有高度的物理稳定性，同时对保持药物原有的生物活性或化学稳定性也非常有利，另外还大大地节约了生产能源消耗。

用该工艺制备的丙泊酚乳液，不但可以保持常规多次乳化工艺所生产的注射液的所具备的所有理化性能，而且更能保护丙泊酚的化学结构稳定性，延长该注射液的保质期，对该产品的生产和销售非常有利。

Claims (2)

1、一种丙泊酚注射液制备工艺，其特征在于该工艺包括下列步骤：

(1)将丙泊酚分散在10-11倍量的可供注射的植物油中，在乳化剂存在条件下，通过剪切、搅拌、超声、研磨方法，形成稠厚的W/O型小水珠即油包水型初乳；

(2)在0～99℃温度条件下，快速加入5～10倍量的水溶液及pH调节剂和稳定剂，形成O/W水包油型的乳液；

(3)步骤(2)的乳液一次性通过1.0～90兆帕压力条件下的高压均质阀即得丙泊酚乳液；

(4)步骤(3)的丙泊酚乳液经分装、充氮、封口后115℃/35分钟湿热灭菌制备丙泊酚注射液。

2、根据权利要求1所述的一种丙泊酚注射液制备工艺，其特征在于其中所述的乳化剂为大豆磷脂；植物油为精制大豆油；稳定剂为甘油；pH调节剂为氢氧化钠。