CN103479575B - 一种布洛芬脂肪乳注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种布洛芬脂肪乳注射液，由如下重量份的组分制备而得：布洛芬50-150份，大豆油800-1200份，卵磷脂60-120份，甘油220-260份，注射用水补足至1000mL。本发明通过采用载药脂肪乳剂的形式制备成均相的液体布洛芬脂肪乳注射液，长期放置过程中乳滴粒子均匀，稳定性和安全性较高。

Description

一种布洛芬脂肪乳注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种布洛芬脂肪乳注射液及其制备方法，属于药剂制备领域。

背景技术

布洛芬(Ibuprofen)又名异丁苯丙醇，为非甾体类消炎镇痛药（NSAIDS）。其消炎、镇痛、解热作用效果良好，不良反应较小。目前已在世界上广泛应用，成为全球最畅销的非处方药物之一，和阿司匹林、扑热息痛一起并列为解热镇痛药三大支柱产品。除中国药典收载外，还被收入美、英、日等多国药典。布洛芬最早于1968年在英国上市，生产商为英国布茨公司，商品名为Brufen。由于它兼有抗风湿和解热镇痛的疗效，而且毒性低，在疗效和副作用等方面均优于阿司匹林和扑热息痛，因而市场迅速扩大。但由于布洛芬难溶于水，目前市场多为口服制剂，当患者不能服用口服制剂时，需快速解热镇痛时，目前大部分布洛芬剂型无法满足临床需求。因目前市售减轻疼痛的注射剂(吗啡、哌替啶、酮咯芬)有较大的副作用，因此制备注射给药形式的布洛芬制剂具有一定的临床应用价值。

目前，布洛芬灭菌水溶液已有上市产品，原研产品“布洛芬注射液（Caldolor）”于2009年被美国FDA批准用于成人患者的发热和疼痛，可减少阿片类药物用量，原研企业为CumberlandPharmaceuticals，采用加入精氨酸助溶成盐的形式来解决布洛芬难溶的问题。在专利申请方面，中国发明专利申请公开说明书公开了一种名称为“2-（4-异丁苯基）丙酸的药物组合物”，申请号为01823764.9，公开号为CN 1302771A,申请日2001年11月2日，该申请也是采用加入精氨酸助溶成盐的形式来解决布洛芬难溶的问题；中国发明专利申请公开说明书公开了一种名称为“布洛芬注射液的制备方法”，申请号为201010277556.7，公开号为CN101940547A，申请日2011年1月12日，该申请也是采用加入碱性助溶剂成盐的形式来解决布洛芬难溶的问题；另外，中国发明专利申请公开说明书公开了一种名称为“一种布洛芬注射液及其制备方法”，申请号：201110023170.8，公开号CN102085179A，申请日为2011年1月20日，该申请也是采用加入碱性助溶剂成盐的形式来解决布洛芬难溶的问题。

综上所述，当前，解决布洛芬难溶于水的问题的主要技术手段是采用助溶的方式，但采用多种碱性无机盐助溶，形成的溶液稳定性不高，在溶液中成盐的结合形式，形成的盐不是很稳定，会随着溶液pH的变化而变化，在临床配伍使用中有一定的安全性问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种布洛芬脂肪乳注射液。

本发明另一目的是提供上述布洛芬脂肪乳注射液的制备方法。

一种布洛芬脂肪乳注射液，由如下重量份的组分制备而得：布洛芬50-150份，大豆油800-1200份，卵磷脂60-120份，甘油220-260份，注射用水补足至1000mL。

作为本发明优选的实施方法，所述布洛芬脂肪乳注射液，由如下重量份的组分制备而得：布洛芬50-100份，大豆油1000份，卵磷脂60-120份，甘油250份，注射用水补足至1000mL。

本发明还提供了一种布洛芬脂肪乳注射液的制备方法，包括如下步骤：

（1）将大豆油、卵磷脂混合加热，搅拌均匀制成油相；

（2）将布洛芬加入到油相中，混合均匀，得到混合液；

（3）将甘油加入注射用水中，搅拌均匀，过滤，制成水相；

（4）将混合液在高速搅拌条件下倒入水相中，调节pH，制成初乳；

可选用氢氧化钠等碱溶液调节pH值；

（5）将初乳移入高压均质机中匀化，得乳剂；

（6）将乳剂过滤，充氮、灌装于10ml安瓿中，熔封，121℃旋转水浴灭菌15min，得布洛芬脂肪乳注射液。

其中，步骤（1）中，所述加热温度至40-70℃；

步骤（3）中，所述过滤是经0.45μm微孔滤膜过滤；

步骤（4）中，所述pH为7.5-8.5；搅拌速度为1700-2000rpm；

步骤（5）中，所述匀化工艺参数为：设定压力为500-1000bar，温度45±2℃的条件下，高压循环2-4次，优选3次；

步骤（6）中，所述过滤是经0.45μm微孔滤膜过滤。

本发明通过采用载药脂肪乳剂的形式来解决布洛芬难溶的问题，制备成均相的液体制剂，属于热力学和动力学稳定体系，长期放置过程中乳滴粒子均匀，不易于合并、出现粒径增大等现象，稳定性和安全性较高，同时，还有以下几点主要优势：

（1）本发明可将难溶性的布洛芬包封在脂肪乳制剂中，避免了使用有副作用的助溶剂；

（2）药物包封在脂肪乳制剂中可以增加药物的吸收、增强药效，提高生物利用度；

（3）脂肪乳制剂具有缓释作用，可以延长药物的作用时间；

（4）采用载药脂肪乳剂的形式，不但解决了布洛芬难溶的问题，还可以提高药物制剂的稳定性。

（5）在给虚弱的患者进行解热镇痛的同时，可提供能量与必须的脂肪酸，增加营养，提高患者的体质。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

处方：

制备工艺：将大豆油、卵磷脂分别以微孔滤膜过滤，按上述量投入到容器中，加热至50℃左右、搅拌均匀，制成油相；将布洛芬加入到油相中，混合均匀，得到混合液；将注射用水置于另一容器中，加入甘油，搅拌均匀，经0.45μm微孔滤膜过滤制成水相；将含有布洛芬、大豆油和卵磷脂的混合液以1800rpm高速搅拌后倒入含甘油的水相中，制成初乳，用氢氧化钠溶液调节溶液pH至8.0；将制得的初乳移入高压均质机中，匀化，设定压力为880bar，温度45±2℃的条件下，高压循环3次，得乳剂，将乳剂经5μm微孔滤膜过滤，充氮、灌装于10ml安瓿中，熔封，121℃旋转水浴灭菌15min，即得。

实施例2

处方：

制备工艺：同实施例1。

实施例3

处方：

制备工艺：同实施例1。

实施例4

处方：同实施例1。

制备工艺：具体过程同实施例1，不同的是氢氧化钠溶液调节溶液pH时用量不同，用氢氧化钠溶液调节溶液pH至7.5。

实施例5

处方：同实施例1。

制备工艺：具体过程同实施例1，不同的是氢氧化钠溶液调节溶液pH时用量不同，用氢氧化钠溶液调节溶液pH至8.5。

实施例6

处方：同实施例1。

制备工艺：将大豆油、卵磷脂分别以微孔滤膜过滤，按上述量投入到容器中，加热至70℃左右、搅拌均匀，制成油相；将布洛芬加入到油相中，混合均匀，得到混合液；将注射用水置于另一容器中，加入甘油，搅拌均匀，经0.45μm微孔滤膜过滤制成水相；将含有布洛芬、大豆油和卵磷脂的混合液在高速搅拌下倒入含甘油的水相中，制成初乳，用氢氧化钠溶液调节溶液pH至8.0；将制得的初乳移入高压均质机中，匀化，设定压力为1000bar，温度60±2℃的条件下，高压循环3次，得乳剂，将乳剂经5μm微孔滤膜过滤，充氮、灌装于10ml安瓿中，熔封，121℃旋转水浴灭菌15min，即得。

实施例7

处方：同实施例1。

制备工艺：将大豆油、卵磷脂分别以微孔滤膜过滤，按上述量投入到容器中，加热至40℃左右、搅拌均匀，制成油相；将布洛芬加入到油相中，混合均匀，得到混合液；将注射用水置于另一容器中，加入甘油，搅拌均匀，经0.45μm微孔滤膜过滤制成水相；将含有布洛芬、大豆油和卵磷脂的混合液在高速搅拌下倒入含甘油的水相中，制成初乳，用氢氧化钠溶液调节溶液pH至8.0；将制得的初乳移入高压均质机中，匀化，设定压力为500bar，温度40±2℃的条件下，高压循环3次，得乳剂，将乳剂经5μm微孔滤膜过滤，充氮、灌装于10ml安瓿中，熔封，121℃旋转水浴灭菌15min，即得。

试验例1 布洛芬脂肪乳注射液的稳定性考察试验

将实施例1-7制备的布洛芬脂肪乳注射液置于40℃、75%RH条件下进行加速试验，并于第1、2、3、6月取样，用库尔特激光粒度测定仪进行粒径检测；同时，按照上述检测方法对CN 1302771A（对照例1）、CN101940547A（对照例2）、CN102085179A（对照例3）进行检测，结果见表1。

表1 布洛芬脂肪乳注射液粒径变化结果(单位nm)

由表1可以看出，本发明制备的布洛芬脂肪乳注射液具有很好的稳定性。

试验例2 布洛芬脂肪乳注射液对兔骨关节炎的实验研究

1 材料和方法

1.1 动物

健康雄性新西兰白兔40只，体重2-3kg，6-8个月；随机分为正常组、模型组、布洛芬注射液组和布洛芬脂肪乳注射液组，每组各10只。

1.2 试剂与供试药品

白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和基质金属蛋白酶3（MMP-3）试剂盒由美国DSL生产。丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和考马斯亮蓝蛋白试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。布洛芬注射液（商品名：Caldolor）为美国Cumberland Pharmaceuticals公司产品。布洛芬脂肪乳注射液为自制样品。

1.3 建立Hulth模型

将动物麻醉后仰卧于手术台上，无菌条件下暴露膝关节内侧纵切口长约2cm，显露膝关节，然后切断前后交叉韧带及内侧副韧带，完整切除内侧半月板，保留关节软骨面。术后不固定伤肢，分笼饲养。

1.4 给药方法

给药组动物于术后当天分别在关节内注射布洛芬注射液（规格400mg:4ml）与布洛芬脂肪乳剂（规格400mg:4ml）各1ml，其后每间隔1周注射1次，直至处死。对照组则注射等量生理盐水。

1.5 观察指标

（1）组织形态学改变，按术前分组，于术后12周处死动物，立即解剖膝关节，在手术显微镜下观察。对骨关节炎的分度方法将其软骨退变程度分为I度：软骨表面软化但平滑；Ⅱ度：软骨变薄出现小纤维束状变化；Ⅲ度：软骨明显纤维束状变化；Ⅳ度：磨损性纤维束状变化伴软骨下骨外露及骨硬化。

（2）Mankin’s评分：取股骨内髁关节软骨标本进行常规固定，脱钙，石蜡包埋，切片，HE染色，在光学显微镜下观察。并按Mankin’s评分标准评分（文献：Mankin HJ,Dorfman H,Lippielo L,et al.Biochemical and metabolic abnormalities in articular cartilage fromosteoarthritic human hips.Ⅱ.Correlation of morphology withbiochemical and metabolic data.J Bone Joint Surg,1971,53:523-531）。

（3）生化指标：①关节滑液内白介素-1（1L-1）；②白介素-6（1L-6）；③肿瘤坏死因子α（TNF-α）；④基质金属蛋白酶3（MMP-3）;⑤滑膜中超氧化物歧化酶（SOD）活性测定：将所切除的滑膜组织制成10%组织匀浆，邻苯三酚法测定SOD活性；⑥丙二醛（MDA）测定：动物处死前经耳缘静脉取血50μl，硫代巴比妥酸（TBA）的分光光度法测定血浆MDA含量。

1.6 统计学处理

数据用均数±标准差表示，用统计学软件进行独立样本均数的t检验。

2 结果

2.1 组织形态学改变

大体及手术显微镜下观察，模型组10只动物分度结果为Ⅲ度4只，Ⅳ度6只，表明模型复制成功。与模型组相比，布洛芬脂肪乳剂与布洛芬注射液治疗组的软骨退变程度显著降低，但前者软骨退变程度更明显，具体见表2。

表2 布洛芬脂肪乳注射液治疗，兔OA模型组织形态学评级

2.2 光镜观察

采用Mankin’s分级评分方法计分，模型组与正常对照组评分水平显著升高（P<0.01）。与模型组相比，布洛芬注射液组与布洛芬脂肪乳注射液组评分均明显降低，但布洛芬脂肪乳注射液组评分更低，表明布洛芬脂肪乳注射液对兔OA模型有更显著的效果。

2.3 骨关节炎滑液和血液生化指标的测定

布洛芬脂肪乳注射液与布洛芬注射液组和模型组的关节滑液内白介素-1、白介素-2、肿瘤坏死因子α、基质金属蛋白酶3含量及血液中丙二醛水平相比，显著降低（P<0.05），同时关节滑膜中超氧化物歧化酶活性显著提高（P<0.05），且布洛芬脂肪乳注射液组作用更显著，具体见表3-4。

表3 布洛芬脂肪乳注射液治疗，兔OA模型关节滑液内1L-1、1L-6、TNF-α、MMP-3的变化

注：与模型组比较，^*P<0.01;与模型组比较，^**P<0.01;与布洛芬注射液组比较，^**P<0.05。

表4 布洛芬脂肪乳注射液治疗，兔OA模型关节滑膜SOD活力及血液MDA水平的变化

注：与模型组比较，^*P<0.01;与模型组比较，^**P<0.01;与布洛芬注射液组比较，^**P<0.05。

2.4 结论

骨关节炎是一种由多种原因引起的慢性退行性关节病变，临床表现为关节软骨变性、破坏及骨质增生。常用非甾体类解热镇痛药进行镇痛、抗炎治疗，缓解疼痛等症状。布洛芬是一种应用很广的非甾体类解热镇痛抗炎药，对骨关节炎能起到很好的镇痛、抗炎作用，实验中采用的布洛芬脂肪乳注射液是将布洛芬包封在脂肪乳制剂中，使主药的吸收增加、药效增强，并且具有一定的缓释作用。由于提高了药物在关节腔的附着力，可以促进药物的局部定位释药。

本实验采用Hulth法建立兔膝OA模型，应用布洛芬脂肪乳注射液关节内注射，观察兔膝关节组织形态学的影响及Mankin’s分级评分情况，结果表明，与模型组相比，布洛芬脂肪乳注射液与布洛芬注射液均使兔膝OA模型软骨退变程度显著降低，且前者效果更佳。

1L-1、1L-6、TNF-α、MMP-3均是机体免疫系统调节骨代谢的主要蛋白质因子，是骨关节炎发病进程中的重要介质。本实验通过检测模型组和治疗组的上述指标，显示布洛芬脂肪乳注射液与布洛芬注射液均能明显降低兔膝关节OA模型关节滑液内1L-1、1L-6、TNF-α、MMP-3含量，但前者降低上述指标的程度更甚，具有更强的药理活性。

MDA、SOD是检测机体氧自由基水平的常用配对指标，前者含量高低间接反应机体细胞受自由基攻击的严重程度，后者活力高低间接反应机体清除氧自由基的能力，是体内氧自由基的高效清除剂，抑制过氧化反应，参与机体的抗感染免疫机制，抑制炎症反应。阻碍炎症发展。布洛芬脂肪乳注射液显著降低兔膝关节OA模型血液中MDA水平，同时明显提高关节滑膜中SOD活性，且作用强于布洛芬注射液。

因此，布洛芬脂肪乳注射液对骨关节炎有治疗作用，且强于布洛芬注射液。另外，由于本制剂为脂肪乳剂，具有优良的生物相容性，在体内代谢完全，副作用小。所以，布洛芬脂肪乳注射液是治疗骨关节炎引起的炎症与疼痛的良好药物。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.一种布洛芬脂肪乳注射液，其特征在于，由如下重量份的组分制备而得：布洛芬50-100份，大豆油1000份，卵磷脂60-120份，甘油250份，注射用水补足至1000mL；

其制备方法包括如下步骤：

(1)将大豆油、卵磷脂混合加热，搅拌均匀制成油相；所述加热温度至40-70℃；

(2)将布洛芬加入到油相中，混合均匀，得到混合液；

(3)将甘油加入注射用水中，搅拌均匀，过滤，制成水相；所述过滤是经0.45μm微孔滤膜过滤；

(4)将混合液在一定搅拌速度条件下倒入水相中，调节pH，制成初乳；所述pH为7.5-8.5；搅拌速度1700-2000rpm；

(5)将初乳移入高压均质机中匀化，得乳剂；所述匀化工艺参数为：设定压力为500-1000bar，温度45±2℃的条件下，高压循环2-4次；

(6)将乳剂过滤，充氮、灌装于10ml安瓿中，熔封，121℃旋转水浴灭菌15min，得布洛芬脂肪乳注射液；所述过滤是经5μm微孔滤膜过。

2.一种权利要求书1所述的布洛芬脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将大豆油、卵磷脂混合加热，搅拌均匀制成油相；

(2)将布洛芬加入到油相中，混合均匀，得到混合液；

(3)将甘油加入注射用水中，搅拌均匀，过滤，制成水相；

(4)将混合液在一定搅拌速度条件下倒入水相中，调节pH，制成初乳；

(5)将初乳移入高压均质机中匀化，得乳剂；

(6)将乳剂过滤，充氮、灌装于10ml安瓿中，熔封，121℃ 旋转水浴灭菌15min，得布洛芬脂肪乳注射液。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述加热温度至40-70℃。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述过滤是经0.45μm微孔滤膜过滤。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述pH为7.5-8.5；搅拌速度1700-2000rpm。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述匀化工艺参数为：设定压力为500-1000bar，温度45±2℃的条件下，高压循环2-4次。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，所述过滤是经5μm微孔滤膜过。