CN101480380A - 静脉注射用的全身麻醉药及制备方法 - Google Patents

Abstract

静脉注射用的全身麻醉药及制备方法。该药物是由异氟烷与静脉注射液允许使用的油类成分、等渗剂和辅助添加成分组成，每1000ml药物中的成分及含量为：异氟烷20～100g，油类成分100～250g，等渗剂22.5～25g，辅助添加成分10～19g。制备方法是分别将油溶性成分和水溶性成分充分均匀混合成油相和水相后，再将两相溶液充分混合和乳化至符合粒径要求的乳液，注射用水调整至规定体积。该药物解决了吸入式全身麻醉药异氟烷传统用药方式的各种问题，且药物的质量可控且稳定，符合药典对用药的相关要求，有利于控制临床用药的给药剂量和用药安全性，其制备方法工艺稳定，利于产业化生产。

Description

静脉注射用的全身麻醉药及制备方法

技术领域

本发明涉及一种静脉注射用的全身麻醉药物及其制备方法。

背景技术

目前供医疗手术使用的全身麻醉药一般可有两类，即静脉注射剂形式的全身麻醉药和吸入剂形式的全身麻醉药。现有的吸入剂型的全身麻醉药，在使用时都需要专门的挥发罐并配合专用的麻醉机，操作非常麻烦，临床费用高，且对药物吸入量的可控制性差，易出现意外情况。

为解决上述问题，99111465.5号中国专利中曾提出了一种方式，采用由脂肪乳剂和麻醉剂两种制剂在临床应用时，根据需要量通过人工方法临时混配后使用。该方法在现实应用中是根本无法实施的，因为其临时勾对混配成的制剂是不允许应用于人体的，既没有灭菌过程，没有可靠的质量保证，无法保证无菌和无热原及乳化物的粒径，也无法保证能将原吸入型的麻醉药成分乳化入其脂肪乳剂中。由于这种脂肪乳剂是水包油型的，以其手工方式的反复强力操作，更可能会引起脂肪乳剂的乳粒粒径增大，甚至破乳，析出油滴。此外，该种方式不仅无法保证注射液中无可见异物，反而增加了操作污染，无法保证药物使用的安全性。

发明内容

针对上述情况，本发明将提供一种将气体形式的吸入剂全身麻醉药转换为静脉注射用的全身麻醉药物，以及该药物的制备方法。

本发明静脉注射用的全身麻醉药中的有效药物成分，是目前气体形式作为吸入剂全身麻醉药的异氟烷。该静脉注射用的全身麻醉药，是由有效药物成分异氟烷与静脉注射液允许使用的油类成分、等渗剂和辅助添加成分共同组成。每1000ml药物中的成分及含量为：

异氟烷         20～100g，

油类成分       100～250g，

等渗剂         22.5～25g，

辅助添加成分10～19g。

上述组成中，所说的油类成分可包括大豆油、C_6～12的中链油、红花油、橄榄油、鱼油、紫苏油等油类成分中的至少一种，其中优选的是大豆油。所说的等渗剂可包括如甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇等常用成分中的至少一种，其中优选的是甘油。其中所说的中链油(MCT)，是含有6-12个碳原子的饱和脂肪酸甘油酯，主要是辛酸和癸酸甘油脂的混合物，为半合成的天然功能性油脂。国内外多年应用证明其安全可靠，具有很广阔的应用领域和使用价值，目前已广泛用作注射级、口服级等药品的原料及辅料，也用于食品、保健品及化妆品等方面。

上述组成中所说的辅助添加成分中，可以包括注射剂药物中常用的如乳化剂、稳定剂、抗氧剂等成分。其中，乳化剂可以选择使用如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙母188、吐温80等成分，其中可优选蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。稳定剂可以包括如油酸或者油酸钠盐或钾盐，胆酸或胆酸盐，脱氧胆酸或脱氧胆酸盐，甘氨胆酸或甘氨胆酸盐，维生素E，维生素C中的至少一种，可优选油酸或其钠盐。所说的抗氧剂根据不同需要，可以选择包括如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、半胱氨酸、EDTA-2Na等成分中的至少一种。

在此基础上，本发明静脉注射用的全身麻醉药的一种较好的基本组成方式，是每1000ml药物中的成分及含量为：

异氟烷                20～100g，

大豆油                100～250g，

蛋黄卵磷脂            10～18g，

甘油                  22.5～25g，

其它附加剂            0～1g。

更为优选的组成方式，是每1000ml药物中的成分及含量为：

异氟烷                  80g，

大豆油                  150g，

蛋黄卵磷脂              12g，

甘油                    22.5g，

附加剂                  0.3g。

本发明上述静脉注射用的全身麻醉药的制备，可以按下述步骤进行：

1)将所说量的异氟烷和油类成分于配制罐中加热后(一般可为40～75℃)，加入辅助添加成分中的油溶性成分溶解并混合均匀，成为油相；

2)将辅助添加成分中的水溶性成分于40～75℃用水溶解并混合均匀，成为水相；

3)将油相缓慢加入水相，或是将水相缓慢加入油相，使两相溶液充分搅拌形成粗乳状液，再用乳匀机乳化至粒径符合规定要求；

4)以注射用水将上步的乳液调整至规定体积，灌装、灭菌、包装，得所说药物成品。

以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1

1)称取大豆油100g和异氟烷22g于配制罐中，加热到40℃后加入蛋黄卵磷脂12g，溶解并搅拌均匀，成为油相。

2)将甘油25g加入适量注射用水中，加热到40℃并搅拌均匀，成为水相。

3)将油相缓慢加入水相并高速搅拌，形成粗乳状液，然后通过乳匀机乳化5次，压力100Mpa，平均粒径为280nm，用氢氧化钠溶液调节pH值8.5。

4)将3)的乳液调整到1000ml，灌装、121℃旋转灭菌、包装即得2.2％异氟烷注射液。

实施例2

1)称取大豆油200g和异氟烷30g于配制罐中，加热到40℃后加入蛋黄卵磷脂12g和泊洛沙母1883g，溶解并搅拌均匀，成为油相。

2)将甘油25g加入适量注射用水中，加热到40℃并搅拌均匀，成为水相。

3)将水相缓慢加入油相中并高速搅拌，形成粗乳状液，然后通过乳匀机乳化6次，压力120Mpa，平均粒径为300nm，用氢氧化钠溶液调节pH值8.8。

4)将3)的乳液调整到1000ml，灌装、121℃旋转灭菌、包装即得3％异氟烷注射液。

实施例3

1)称取大豆油50g、中链油50g和异氟烷60g于配制罐中，加热到60℃后加入大豆卵磷脂15g、油酸0.3g，溶解并搅拌均匀，成为油相。

2)将甘油25g加入适量含胆酸钠0.2g注射用水中，加热到60℃并搅拌均匀，成为水相。

3)将油相缓慢加入水相并高速搅拌，形成粗乳状液，然后通过乳匀机乳化5次，压力100Mpa，平均粒径为250nm，用氢氧化钠溶液调节pH值8.0。

4)将3)的乳液调整到1000ml，灌装、121℃旋转灭菌、包装即得七氟烷注射液。

实施例4

1)称取大豆油50g、橄榄油50g和异氟烷80g于配制罐中，加热到55℃后加入大豆卵磷脂10g，溶解并搅拌均匀，成为油相。

2)将甘油22.5g加入适量注射用水中，加热到55℃并搅拌均匀，成为水相。

3)将油相缓慢加入水相并高速搅拌，形成粗乳状液，然后通过乳匀机乳化7次，压力80Mpa，平均粒径为270nm，用氢氧化钠溶液调节pH值8.0。

4)将3)的乳液调整到1000ml，灌装、121℃旋转灭菌、包装即得地氟烷注射液。

实施例5

1)称取大豆油200g和异氟烷100g于配制罐中，加热到45℃后加入泊洛沙母1883g和吐温801.2g，溶解并搅拌均匀，成为油相。

2)将甘油22.5g加入适量注射用水中，加热到55℃并搅拌均匀，成为水相。

3)将水相缓慢加入油相并高速搅拌，形成粗乳状液，然后通过乳匀机乳化5次，压力80Mpa，平均粒径为350nm，用氢氧化钠溶液调节pH值8.5。

4)将3)的乳液调整到1000ml，灌装、121℃旋转灭菌、包装即得恩氟烷注射液。

实施例6

1)称取大豆油150g和甲氧氟烷80g于配制罐中，加热到50℃后加入卵磷脂12g，溶解并搅拌均匀，成为油相。

2)将甘油22.5g和亚硫酸钠0.2g加入适量注射用水中，加热到50℃并搅拌均匀，成为水相。

3)将油相缓慢加入水相并高速搅拌，形成粗乳状液，然后通过乳匀机乳化5次，压力100Mpa，平均粒径为300nm，用氢氧化钠溶液调节pH值8.0。

4)将3)的乳液调整到1000ml，灌装、121℃旋转灭菌、包装即得甲氧氟烷注射液。

实施例7

1)称取大豆油120g和异氟烷100g于配制罐中，加热到50℃后加入卵磷脂15g和吐温801.2g，溶解并搅拌均匀，成为油相。

2)将甘油25g和维生素C0.12g加入适量注射用水中，加热到50℃并搅拌均匀，成为水相。

3)将油相缓慢加入水相并高速搅拌，形成粗乳状液，然后通过乳匀机乳化6次，压力120Mpa，平均粒径为280nm，用氢氧化钠溶液调节pH值8.7。

4)将3)的乳液调整到1000ml，灌装、121℃旋转灭菌、包装即得该复方注射液。

按照中国药典(2005版)二部中对静脉乳剂的要求，对上述各实施例药物的样品进行了相关检测，结果如表1所示。

表1 各实施例药物样品的检测结果

 

实施例	主药含量(90～110％)	大豆油含量(90～110％)	乳粒粒径(nm)	甲氧基苯胺(≤2.2)	应无菌	应无热原
							1	98	95	280	0.6	符合规定	符合规定
2	101	98	300	1.1	符合规定	符合规定
							3	103	101	250	0.7	符合规定	符合规定
4	97	99	270	0.8	符合规定	符合规定
							5	99	98	350	0.5	符合规定	符合规定
6	100	101	300	1.2	符合规定	符合规定
							7	98	97	280	0.7	符合规定	符合规定

表1的检测结果表明，按照本发明方法制的药物成品的质量可控且稳定，完全符合药典对用药的相关要求，有利于控制临床用药的给药剂量，能保证临床用药的安全性。同时，本发明制备方法的工艺稳定，可利于产业化生产。

Claims (10)

1.静脉注射用的全身麻醉药，其特征是由有效药物成分异氟烷与静脉注射液允许使用的油类成分、等渗剂和辅助添加成分组成，每1000ml药物中的成分及含量为：

异氟烷                20～100g

油类成分              100～250g，

等渗剂                22.5～25g，

辅助添加成分          10～19g，

其中，所说的油类成分包括大豆油、C_6～12的中链油、红花油、橄榄油、鱼油、紫苏油中的至少一种；所说的等渗剂包括甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的至少一种；所说的辅助添加成分包括乳化剂、稳定剂、抗氧剂。

2.如权利要求1所述的静脉注射用的全身麻醉药，其特征是所说的油类成分为大豆油。

3.如权利要求1所述的静脉注射用的全身麻醉药，其特征是所说的等渗剂为甘油。

4.如权利要求1所述的静脉注射用的全身麻醉药，其特征是所说的乳化剂包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙母188、吐温80。

5.如权利要求4所述的静脉注射用的全身麻醉药，其特征是所说的乳化剂为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。

6.如权利要求1所述的静脉注射用的全身麻醉药，其特征是所说的稳定剂包括油酸或者油酸钠盐或钾盐，胆酸或胆酸盐，脱氧胆酸或脱氧胆酸盐，甘氨胆酸或甘氨胆酸盐，维生素E，维生素C中的至少一种。

7.如权利要求1所述的静脉注射用的全身麻醉药，其特征是所说的抗氧剂包括焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、半胱氨酸、EDTA-2Na中的至少一种。

8.如权利要求1至7之一所述的静脉注射用的全身麻醉药，其特征是所说的每1000ml药物中的成分及含量为：

异氟烷                   20～100g，

大豆油                   100～250g，

蛋黄卵磷脂               10～18g，

甘油                     22.5～25g，

其它附加剂               0～1g。

9.如权利要求8所述的静脉注射用的全身麻醉药，其特征是所说的每1000ml药物中的成分及含量为：

异氟烷               80g，

大豆油               150g，

蛋黄卵磷脂           12g，

甘油                 22.5g，

附加剂               0.3g。

10.制备权利要求1所述静脉注射用的全身麻醉药的方法，其特征是按下述步骤进行：

1)将所说量的异氟烷和油类成分于配制罐中40～75℃加热后，加入辅助添加成分中的油溶性成分溶解并混合均匀，成为油相；

2)将辅助添加成分中的水溶性成分于40～75℃用水溶解并于混合均匀，成为水相；

3)将油相与水相充分搅拌形成粗乳状液，再用乳匀机乳化至粒径符合规定要求；

4)以注射用水将上步的乳液调整至规定体积，灌装、灭菌、包装，得所说药物成品。