CN102871964B - 一种稳定、高效的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液及其制备方法 - Google Patents
一种稳定、高效的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种稳定、高效的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液及其制备方法,所述注射液由丙泊酚、大豆油、中链甘油三酸酯、卵磷脂、油酸、甘油、pH调节剂与注射用水组成,其特征在于,大豆油、中链甘油三酸酯的重量含量不相等,特别是大豆油的含量高于中链甘油三酸酯。本发明制备的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液具有稳定性高、麻醉效果强的优点。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,具体涉及一种麻醉药注射液及其制备方法。
背景技术
丙泊酚(propofol)又称为异丙酚(二异基丙酚),是一种新型的烷基酚类静注用全麻药,由于起效时间快、病人复苏时间短以及不良反应少等优点,现已广泛地应用于各种常规的手术麻醉和无痛人工流产手术等。然而,作为一种高度亲脂性药物(logP=4.16),丙泊酚在水中的溶解度仅为150μg/ml,这给其静注给药剂型的开发带来了极大的挑战。
1981年阿斯利康公司上市了含10%大豆油(LCT)的丙泊酚脂肪乳(Diprivan),其主要的临床不良反应是注射部位疼痛,发生率约70%。
1995年,德国贝朗公司(B.BraunMelsungenAG)生产的一种新型中/长链含1%丙泊酚脂肪乳在欧洲和日本被应用于临床,其油相由50%中链甘油三酸酯(MCT)和50%LCT组成。与LCT-丙泊酚脂肪乳相比,LCT/MCT-丙泊酚脂肪乳不会改变丙泊酚的体内药动学过程和药效,但明显地减少了注射疼痛的发生率,改善了病人的顺应性。原因可能在于LCT/MCT-丙泊酚脂肪乳中的游离药物浓度(14μg/ml)明显低于LCT/MCT-丙泊酚脂肪乳。
2012年,CN102366404A和CN102552136A也公开了两种相似的丙泊酚中/长链脂肪乳注射剂。两项专利申请的各个实施方式中,均包含等重量的LCT和MCT,后者还初步验证了所述制剂的稳定性。
众所周知,脂肪乳剂是采用一些阴离子型表面活性剂,如卵磷脂作为乳化剂,其表面所带电荷在形成乳剂时整齐地排列在油相表面,形成一种水包油型的热力学稳定体系,使乳剂保持相对的稳定性。其它带电荷的离子的加入会改变油滴表面的zeta-电位,进而对整个体系的稳定性造成一定的影响。
虽然现有技术中的LCT/MCT-丙泊酚脂肪乳制剂已经具有相当的优势,但不断改进丙泊酚脂肪乳制剂在稳定性和疗效等方面的性质,仍是本领域技术人员持续追求的目标,对患者也是非常有益的。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定、高效的丙泊酚中长链脂肪乳注射液及其制备方法。
在大量研究的基础上,发明人意外地发现:大豆油(LCT)与中链甘油三酸酯(MCT)的含量配比对丙泊酚脂肪乳制剂具有重要影响,特别是当LCT含量高于MCT时,丙泊酚脂肪乳注射液的稳定性和麻醉效果明显增强。
另外,通过对脂肪乳体系稳定性影响因素的大量研究,发明人发现,特定范围的pH值(8.35~8.45)也是丙泊酚脂肪乳稳定性和麻醉效果的关键影响因素。
在前述研究的基础上,发明人采取如下技术方案,实现了本发明的上述目的:
一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液,由丙泊酚、大豆油、中链甘油三酸酯、卵磷脂、油酸、甘油、pH调节剂与注射用水组成,其中,大豆油的重量含量大于中链甘油三酸酯,优选大豆油与中链甘油三酸酯的重量比为85~90∶60~65,更优选丙泊酚、大豆油、中链甘油三酸酯的重量比为10∶85~90∶60~65。
作为本发明的另一项优选方案,所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的pH为8.35~8.45。
具体地,本发明涉及一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液,其组成如下:
丙泊酚10~30g,
大豆油85~90g,
中链甘油三酸酯60~65g,
卵磷脂1~15g,
油酸0.05~2g,
甘油10~30g,
碳酸氢钠调节pH8.35~8.45,
注射用水加至1000ml。
其中,所述丙泊酚的含量优选10g。
其中,所述卵磷脂优选蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂,含量优选5~10g。
其中,所述油酸优选0.1~1g。
其中,所述甘油优选15~25g。
另外,本发明还涉及所述丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法,包括氮气保护下的如下步骤:
1)将大豆油与中链甘油三酸酯加热50~70℃,加入卵磷脂、油酸,高速搅拌(2000rpm-4000rpm,下同)分散后,加入丙泊酚,搅拌均匀,得油相;
2)将500-700ml注射用水加热至50-70℃,溶入甘油,得水相;
3)将油相转入水相中,高速搅拌,得初乳;
4)在初乳中加入注射用水至全量,搅匀,进行高压均质后,冷却至30~40℃;
5)用氢氧化钠调节pH至8.35~8.45,经0.5~1.5μm微孔滤膜过滤后,灌装于安瓿中,熔封,灭菌,即得。
本发明取得的有益效果:与现有技术相比,本发明制备的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的稳定性更高、麻醉效果更强。
具体实施方式
本发明的如下实施方式仅为了解释或说明本发明,不应被解释为对本发明的任何限制。
实施例1丙泊酚中/长链脂肪乳注射液
处方:
丙泊酚10g,
LCT90g,
MCT60g,
蛋黄卵磷脂8g,
油酸0.1g,
甘油18g,
碳酸氢钠调节pH至8.40,
注射用水加至1000ml。
制备工艺(全程氮气保护):
1)在容器中加入处方量的大豆油、中链甘油三酸酯,置于夹层水浴加热至50℃,加入处方量的卵磷脂、油酸,在高速搅拌下使其分散(10-20min),加入丙泊酚,搅拌均匀,制备成油相;
2)将700ml注射用水(50-70℃)置于容器内,溶入处方量甘油,制备成水相;
3)将油相转入甘油水相中,高速搅拌15分钟,制成初乳;
4)在初乳中加入注射用水至全量,搅匀,进行高压匀质4-6次后,乳粒合格(国家药品标准),经热交换器冷却至30-40℃;
5)用1ml/L氢氧化钠调节pH至8.40,经1μm微孔滤膜过滤后,灌装于20ml安瓿中,熔封,置水浴式灭菌器中灭菌(F0≥12),检漏,冷却至室温,装箱,入库。
实施例2丙泊酚中/长链脂肪乳注射液
处方:
丙泊酚10g,
LCT86g,
MCT64g,
大豆卵磷脂5g,
油酸1.0g,
甘油25g,
碳酸氢钠调节pH至8.35,
注射用水加至1000ml。
制备工艺:
除以下工艺参数之外,与实施例1相同:
步骤1水浴加热至70℃;
步骤5中pH调节至8.35,微孔滤膜孔径为0.5μm。
实施例3丙泊酚中/长链脂肪乳注射液
处方:
丙泊酚10g,
LCT85g,
MCT65g,
蛋黄卵磷脂10g,
油酸0.5g,
甘油20g,
碳酸氢钠调节pH至8.45,
注射用水加至1000ml。
制备工艺:
除以下工艺参数之外,与实施例1相同:
步骤1水浴加热至60℃;
步骤2注射用水用量为600ml;
步骤5中pH调节至8.45。
实施例4丙泊酚中/长链脂肪乳注射液
处方:
丙泊酚10g,
LCT90g,
MCT65g,
大豆卵磷脂7g,
油酸0.8g,
甘油15g,
碳酸氢钠调节pH至8.44,
注射用水加至1000ml。
制备工艺:
除以下工艺参数之外,与实施例2相同:
步骤5中pH调节至8.44。
实施例5丙泊酚中/长链脂肪乳注射液
处方:
丙泊酚10g,
LCT88g,
MCT60g,
蛋黄卵磷脂8g,
油酸0.5g,
甘油20g,
碳酸氢钠调节pH至8.40,
注射用水加至1000ml。
制备工艺:
除以下工艺参数之外,与实施例1相同:
步骤1水浴加热65℃;
步骤2注射用水用量为500ml;
步骤5中pH调节至8.40,微孔滤膜孔径为1.5μm。
实施例6丙泊酚中/长链脂肪乳注射液
处方:
丙泊酚10g,
LCT86g,
MCT62g,
大豆卵磷脂5g,
油酸1.0g,
甘油18g,
碳酸氢钠调节pH至8.35,
注射用水加至1000ml。
制备工艺:
除以下工艺参数之外,与实施例2相同:
步骤1水浴加热至50℃。
实施例7丙泊酚中/长链脂肪乳注射液
处方:
丙泊酚10g,
LCT88g,
MCT65g,
蛋黄卵磷脂10g,
油酸0.1g,
甘油15g,
碳酸氢钠调节pH至8.40,
注射用水加至1000ml。
制备工艺:
与实施例5相同。
实施例8丙泊酚中/长链脂肪乳注射液
处方:
丙泊酚10g,
LCT90g,
MCT62g,
大豆卵磷脂8g,
油酸0.8g,
甘油25g,
碳酸氢钠调节pH至8.35,
注射用水加至1000ml。
制备工艺:
与实施例2相同:
对照例1丙泊酚中/长链脂肪乳注射液(不同pH值)
处方:
丙泊酚10g,
LCT86g,
MCT65g,
大豆卵磷脂10g,
油酸0.6g,
甘油25g,
碳酸氢钠调节pH至8.0,
注射用水加至1000ml。
制备工艺:
除以下工艺参数之外,与实施例1相同:
步骤1水浴加热至60℃;
步骤5中pH调节至8.0。
对照例2丙泊酚中/长链脂肪乳注射液(不同pH值)
处方:
丙泊酚10g,
LCT90g,
MCT62g,
大豆卵磷脂7g,
油酸0.8g,
甘油15g,
碳酸氢钠调节pH至7.0,
注射用水加至1000ml。
制备工艺:
除以下工艺参数之外,与实施例1相同:
步骤1水浴加热至65℃;
步骤5中pH调节至7.0。
对照例3丙泊酚中/长链脂肪乳注射液(LCT和MCT等量)
处方:
丙泊酚10g,
LCT60g,
MCT60g,
大豆卵磷脂10g,
油酸0.7g,
甘油18g,
碳酸氢钠调节pH至8.35
注射用水加至1000ml。
制备工艺:
除以下工艺参数之外,与实施例1相同:
步骤1水浴加热至55℃;
步骤5中pH调节至8.35。
对照例4丙泊酚中/长链脂肪乳注射液(LCT和MCT等量)
处方:
丙泊酚10g,
LCT90g,
MCT90g,
大豆卵磷脂15g,
油酸1.0g,
甘油25g,
碳酸氢钠调节pH至8.40
注射用水加至1000ml。
制备工艺:
除以下工艺参数之外,与实施例2相同:
步骤5中pH调节至8.40。
实验例1稳定性研究
将实施例1、2、3和对照例1、3制备的丙泊酚脂肪乳注射液分别置于25℃和40℃的条件下,利用等度法进行HPLC分析(柱:HypersilODS,25cm×4.6mm,5μm,波长:270nm,流动相:600ml乙腈、150ml甲醇和250ml磷酸钾的混合溶液),测定丙泊酚在不同时间的含量(下表)。结果表明,本发明实施例制备的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的稳定性高于对照例。
实验例2麻醉作用研究
实验方法:昆明种小鼠20只(体重18~22g),随机分为2组,每组10只,分别于尾静脉注射丙泊酚20mg/kg的实施例1和对照例1制备丙泊酚中/长链脂肪乳注射液。观察小鼠给药后的行为学变化,麻醉作用的产生以小鼠的翻正反射消失为标志,记录小鼠翻正反射消失的持续时间(参照:徐叔云等主编的药理实验方法第2版,人民卫生出版社,1994:968~969)。
将翻正反射消失的持续时间以平均值±标准差表示,采用配对t检验,利用SPSS10.0统计软件进行分析。结果(下表)表明,小鼠尾静脉注射实施例1的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液后,其翻正反射消失的持续时间比相同剂量的对照例1制备的注射液延长95.2%(P<0.05)。
Claims (6)
1.一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液,其组成如下:
丙泊酚10~30g,
大豆油85~90g,
中链甘油三酸酯60~65g,
卵磷脂1~15g,
油酸0.05~2g,
甘油10~30g,
碳酸氢钠调节pH至8.35~8.45,
注射用水加至1000ml。
2.根据权利要求1所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液,其中丙泊酚的含量为10g。
3.根据权利要求1所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液,其中卵磷脂选自蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂,含量为5~10g。
4.根据权利要求1所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液,其中油酸为0.1~1g。
5.>根据权利要求1所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液,其中甘油为15~25g。
6.权利要求1~5任一所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法,包括氮气保护下的如下步骤:
1)将大豆油与中链甘油三酸酯加热至50~70℃,加入卵磷脂、油酸,高速搅拌分散后,加入丙泊酚,搅拌均匀,得油相;
2)将500-700ml注射用水加热至50-70℃,溶入甘油,得水相;
3)将油相转入水相中,高速搅拌,得初乳;
4)在初乳中加入注射用水至全量,搅匀,进行高压均质后冷却至30~40℃;
5)用碳酸氢钠调节pH至8.35~8.45,经0.5~1.5μm微孔滤膜过滤后,灌装于安瓿中,熔封,灭菌,即得。
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