CN104490778B - 一种丙泊酚脂肪乳注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丙泊酚脂肪乳注射液，含有丙泊酚、注射用油、蛋黄卵磷脂，油酸，甘油，所述脂肪乳按以下步骤制得：(1)油相的制备；(2)水相的制备；(3)初乳的制备；(4)高压均质：将步骤(3)初乳进行高压均质，高压均质前先将温度加热升至50～70℃，高压均质后，将温度冷却降至5～25℃，上述加热冷却循环至少进行两次；(5)灌封，灭菌，即得。本发明所制备的丙泊酚脂肪乳能够减少制备过程中细菌的增长，并且意外的发现，所制备的脂肪乳大于5微米的粒子量明显降低。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种丙泊酚脂肪乳注射液及其制备方法。
背景技术
丙泊酚(Propofol)原名双异丙酚，化学名称为2，6-二异丙酚，是一种烷基酚类静脉用全麻药。该药具有脂溶性高，易于透过血脑屏障，起效迅速的特点，临床上用于全身麻醉的诱导和维持、加强监护病人接受机械通气时的镇静等。丙泊酚于20世纪80年代后在欧洲40多个国家上市，1996年英国阿斯利康公司生产的丙泊酚注射液进口我国，商品名“得普利麻”。
得普利麻处方中含有大豆油，蛋黄卵磷脂，甘油和依地酸二钠等辅料，由于磷脂和大豆油属于营养型物质，会引发细菌的增生，因此处方中加入依地酸二钠被用来做防腐剂，抑制微生物的增长。
但是依地酸二钠静脉入血后会螯合血液中钙离子，形成可溶性的络合物造成血钙下降，静脉给药产品尤其是输液产品应尽量避免使用。
因此需要制备一种能够不含依地酸二钠的丙泊酚脂肪乳注射液，并且在制备过程中减少细菌的增长，降低生物负荷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种丙泊酚脂肪乳及其防腐的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种丙泊酚脂肪乳注射液，含有丙泊酚、注射用油、蛋黄卵磷脂，油酸，甘油，所述脂肪乳的制备方法包括以下步骤：
(1)油相的制备：分别向注射用油中加入蛋黄卵磷脂，丙泊酚，油酸，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)水相的制备：将甘油加入注射用水中，搅拌至溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳进行高压均质，高压均质前先将温度加热升至50～70℃，高压均质后，将温度冷却降至5～25℃，上述加热冷却循环至少进行两次；
(5)灌封，灭菌，即得。
其中，将步骤(4)中的物料进行至少两次加热冷却循环；可以将步骤(4)中的物料进行两次、三次或四次加热冷却循环；优选将步骤(4)中的物料进行三次加热冷却循环。其中，每次加热冷却循环中所用的温度和变温速率可以相同或不同。
其中，优选地，所述加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至55-65℃的温度。
其中，优选地，所述加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度后，可以立即高压均质并降温，也可以在加热至50-70℃后在50-70℃下保持1-30分钟，优选地，所述加热冷却循环中，在50-70℃的温度下保持5-15分钟。
其中，优选地，一次加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度的过程所经历的时间为10-20分钟。
其中，优选地，一次加热冷却循环中，从50-70℃的温度经高压均质后立即冷却至5-25℃。
所述的注射用油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。优选大豆油、橄榄油与中链甘油三酯，更优选大豆油与中链甘油三酯，两者重量比为1∶1。
所述的丙泊酚浓度为10mg/ml，油浓度为100mg/ml，蛋黄卵磷脂浓度为12mg/ml。
本发明所制备的丙泊酚脂肪乳能够减少制备过程中细菌的增长，并且意外的发现，所制备的脂肪乳大于5微米的粒子量明显降低。
具体实施例
对比实施例1
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入丙泊酚，油酸、搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在60℃进行第一次高压均质(800bar)，并立即降温至25℃，无需加热，直接进行第二次高压均质(800bar)，并立即降温至25℃；
(5)灌封，122±1℃灭菌8分钟，即得。
对比实施例2
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入丙泊酚和油酸，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在40℃进行第一次高压均质(800bar)，并立即降温至5℃，加热至40℃，直接进行第二次高压均质(800bar)，并立即降温至5℃；
(5)灌封，122±1℃灭菌8分钟，即得。
对比实施例3
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入丙泊酚，油酸、搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在60℃进行第一次高压均质(800bar)，并立即降温至25℃，无需加热，直接进行第二次高压均质(800bar)，并立即降温至25℃，无需加热，直接进行第三次高压均质(600bar)，并立即降温至25℃；
(5)灌封，122±1℃灭菌8分钟，即得。
实施例1
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入丙泊酚和油酸，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在60℃进行第一次高压均质(800bar)，并立即降温至25℃，继续加热至温度60℃，并保持该温度10分钟，然后进行第二次高压均质(800bar)，并立即降温至25℃；
(5)灌封，122±1℃灭菌8分钟，即得。
实施例2
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入丙泊酚和油酸，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在50℃进行第一次高压均质(800bar)，并立即降温至5℃，加热至50℃，直接进行第二次高压均质(800bar)，并立即降温至5℃；
(5)灌封，122±1℃灭菌8分钟，即得。
实施例3
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入丙泊酚和油酸，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在60℃进行第一次高压均质(800bar)，并立即降温至25℃，继续加热至温度60℃，进行第二次高压均质(800bar)，并立即降温至25℃；继续加热至温度60℃，进行第三次高压均质(600bar)，并立即降温至25℃。
(5)灌封，122±1℃灭菌8分钟，即得。
实施例4
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至70℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油和中链甘油三酯加热至70℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入丙泊酚和油酸，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度70℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在70℃进行第一次高压均质(800bar)，并立即降温至10℃，继续加热至温度50℃，进行第二次高压均质(800bar)，并立即降温至10℃；继续加热至温度60℃，进行第三次高压均质(600bar)，并立即降温至10℃。
(5)灌封，122±1℃灭菌8分钟，即得。
测试实施例1不同实施例步骤(4)所得样品微生物负荷
参照中国药典2010年版微生物限度测定方法，对上述实施例过滤前的样品进行微生物负荷的测定。
表1不同实施例步骤(4)所得样品微生物负荷(CFU/100mL)
与对比实施例1-3相比，实施例1-4的微生物符合都有明显降低。
测试实施例2
参照美国药典USP729第二法(光阻法)测定样品中大颗粒(PFAT5)体积含量(＞5微米)
表2不同实施例步骤(4)所得样品的PFAT5值
结果表明，与对比实施例1-3相比，本发明实施均能有效的控制PFAT5在0.05％以下。
Claims (10)
1.一种丙泊酚脂肪乳注射液，含有丙泊酚、注射用油、蛋黄卵磷脂，油酸，甘油，所述脂肪乳按以下步骤制得：
(1)油相的制备：分别向注射用油中加入蛋黄卵磷脂，丙泊酚，油酸，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)水相的制备：将甘油加入注射用水中，搅拌至溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳进行高压均质，高压均质前先将温度加热升至50～70℃，高压均质后将温度冷却降至5～25℃，上述加热冷却循环至少进行两次；
(5)灌封，灭菌，即得。
2.根据权利要求1所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于，步骤(4)所述的加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度后，立即高压均质。
3.根据权利要求1所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于，步骤(4)所述的加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度后，在50-70℃下保持1-30分钟。
4.根据权利要求3所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度后，在50-70℃下保持5-15分钟。
5.根据权利要求1所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于，步骤(4)所述的加热冷却循环中，从50-70℃的温度经高压均质后立即冷却至5-25℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于，所述加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至55-65℃的温度。
7.根据权利要求1-5任一项所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于，所述的注射用油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
8.根据权利要求7所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于，所述的注射用油选自大豆油、橄榄油与中链甘油三酯。
9.根据权利要求8所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于，所述的注射用油选自大豆油与中链甘油三酯，两者重量比为1∶1。
10.根据权利要求1-5任一项所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于，所述的丙泊酚浓度为10mg/ml，注射用油浓度为100mg/ml，蛋黄卵磷脂浓度为12mg/ml。
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