CN102871964A - 一种稳定、高效的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定、高效的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液及其制备方法，所述注射液由丙泊酚、大豆油、中链甘油三酸酯、卵磷脂、油酸、甘油、pH调节剂与注射用水组成，其特征在于，大豆油、中链甘油三酸酯的重量含量不相等，特别是大豆油的含量高于中链甘油三酸酯。本发明制备的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液具有稳定性高、麻醉效果强的优点。

Description

一种稳定、高效的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种麻醉药注射液及其制备方法。

背景技术

丙泊酚(propofol)又称为异丙酚(二异基丙酚)，是一种新型的烷基酚类静注用全麻药，由于起效时间快、病人复苏时间短以及不良反应少等优点，现已广泛地应用于各种常规的手术麻醉和无痛人工流产手术等。然而，作为一种高度亲脂性药物(logP＝4.16)，丙泊酚在水中的溶解度仅为150μg/ml，这给其静注给药剂型的开发带来了极大的挑战。

1981年阿斯利康公司上市了含10％大豆油(LCT)的丙泊酚脂肪乳(Diprivan)，其主要的临床不良反应是注射部位疼痛，发生率约70％。

1995年，德国贝朗公司(B.Braun MelsungenAG)生产的一种新型中/长链含1％丙泊酚脂肪乳在欧洲和日本被应用于临床，其油相由50％中链甘油三酸酯(MCT)和50％LCT组成。与LCT-丙泊酚脂肪乳相比，LCT/MCT-丙泊酚脂肪乳不会改变丙泊酚的体内药动学过程和药效，但明显地减少了注射疼痛的发生率，改善了病人的顺应性。原因可能在于LCT/MCT-丙泊酚脂肪乳中的游离药物浓度(14μg/ml)明显低于LCT/MCT-丙泊酚脂肪乳。

2012年，CN102366404A和CN102552136A也公开了两种相似的丙泊酚中/长链脂肪乳注射剂。两项专利申请的各个实施方式中，均包含等重量的LCT和MCT，后者还初步验证了所述制剂的稳定性。

众所周知，脂肪乳剂是采用一些阴离子型表面活性剂，如卵磷脂作为乳化剂，其表面所带电荷在形成乳剂时整齐地排列在油相表面，形成一种水包油型的热力学稳定体系，使乳剂保持相对的稳定性。其它带电荷的离子的加入会改变油滴表面的zeta-电位，进而对整个体系的稳定性造成一定的影响。

虽然现有技术中的LCT/MCT-丙泊酚脂肪乳制剂已经具有相当的优势，但不断改进丙泊酚脂肪乳制剂在稳定性和疗效等方面的性质，仍是本领域技术人员持续追求的目标，对患者也是非常有益的。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定、高效的丙泊酚中长链脂肪乳注射液及其制备方法。

在大量研究的基础上，发明人意外地发现：大豆油(LCT)与中链甘油三酸酯(MCT)的含量配比对丙泊酚脂肪乳制剂具有重要影响，特别是当LCT含量高于MCT时，丙泊酚脂肪乳注射液的稳定性和麻醉效果明显增强。

另外，通过对脂肪乳体系稳定性影响因素的大量研究，发明人发现，特定范围的pH值(8.35～8.45)也是丙泊酚脂肪乳稳定性和麻醉效果的关键影响因素。

在前述研究的基础上，发明人采取如下技术方案，实现了本发明的上述目的：

一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，由丙泊酚、大豆油、中链甘油三酸酯、卵磷脂、油酸、甘油、pH调节剂与注射用水组成，其中，大豆油的重量含量大于中链甘油三酸酯，优选大豆油与中链甘油三酸酯的重量比为85～90∶60～65，更优选丙泊酚、大豆油、中链甘油三酸酯的重量比为10∶85～90∶60～65。

作为本发明的另一项优选方案，所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的pH为8.35～8.45。

具体地，本发明涉及一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，其组成如下：

丙泊酚        10～30g，

大豆油        85～90g，

中链甘油三酸酯60～65g，

卵磷脂        1～15g，

油酸          0.05～2g，

甘油          10～30g，

碳酸氢钠      调节pH 8.35～8.45，

注射用水      加至1000ml。

其中，所述丙泊酚的含量优选10g。

其中，所述卵磷脂优选蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂，含量优选5～10g。

其中，所述油酸优选0.1～1g。

其中，所述甘油优选15～25g。

另外，本发明还涉及所述丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，包括氮气保护下的如下步骤：

1)将大豆油与中链甘油三酸酯加热50～70℃，加入卵磷脂、油酸，高速搅拌(2000rpm-4000rpm，下同)分散后，加入丙泊酚，搅拌均匀，得油相；

2)将500-700ml注射用水加热至50-70℃，溶入甘油，得水相；

3)将油相转入水相中，高速搅拌，得初乳；

4)在初乳中加入注射用水至全量，搅匀，进行高压均质后，冷却至30～40℃；

5)用氢氧化钠调节pH至8.35～8.45，经0.5～1.5μm微孔滤膜过滤后，灌装于安瓿中，熔封，灭菌，即得。

本发明取得的有益效果：与现有技术相比，本发明制备的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的稳定性更高、麻醉效果更强。

具体实施方式

本发明的如下实施方式仅为了解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。

实施例1丙泊酚中/长链脂肪乳注射液

处方：

丙泊酚        10g，

LCT           90g，

MCT           60g，

蛋黄卵磷脂    8g，

油酸          0.1g，

甘油          18g，

碳酸氢钠      调节pH至8.40，

注射用水      加至1000ml。

制备工艺(全程氮气保护)：

1)在容器中加入处方量的大豆油、中链甘油三酸酯，置于夹层水浴加热至50℃，加入处方量的卵磷脂、油酸，在高速搅拌下使其分散(10-20min)，加入丙泊酚，搅拌均匀，制备成油相；

2)将700ml注射用水(50-70℃)置于容器内，溶入处方量甘油，制备成水相；

3)将油相转入甘油水相中，高速搅拌15分钟，制成初乳；

4)在初乳中加入注射用水至全量，搅匀，进行高压匀质4-6次后，乳粒合格(国家药品标准)，经热交换器冷却至30-40℃；

5)用1ml/L氢氧化钠调节pH至8.40，经1μm微孔滤膜过滤后，灌装于20ml安瓿中，熔封，置水浴式灭菌器中灭菌(F0≥12)，检漏，冷却至室温，装箱，入库。

实施例2丙泊酚中/长链脂肪乳注射液

处方：

丙泊酚        10g，

LCT           86g，

MCT           64g，

大豆卵磷脂    5g，

油酸          1.0g，

甘油          25g，

碳酸氢钠      调节pH至8.35，

注射用水      加至1000ml。

制备工艺：

除以下工艺参数之外，与实施例1相同：

步骤1水浴加热至70℃；

步骤5中pH调节至8.35，微孔滤膜孔径为0.5μm。

实施例3丙泊酚中/长链脂肪乳注射液

处方：

丙泊酚        10g，

LCT           85g，

MCT           65g，

蛋黄卵磷脂    10g，

油酸          0.5g，

甘油          20g，

碳酸氢钠      调节pH至8.45，

注射用水      加至1000ml。

制备工艺：

除以下工艺参数之外，与实施例1相同：

步骤1水浴加热至60℃；

步骤2注射用水用量为600ml；

步骤5中pH调节至8.45。

实施例4丙泊酚中/长链脂肪乳注射液

处方：

丙泊酚        10g，

LCT           90g，

MCT           65g，

大豆卵磷脂    7g，

油酸          0.8g，

甘油          15g，

碳酸氢钠      调节pH至8.44，

注射用水      加至1000ml。

制备工艺：

除以下工艺参数之外，与实施例2相同：

步骤5中pH调节至8.44。

实施例5丙泊酚中/长链脂肪乳注射液

处方：

丙泊酚        10g，

LCT           88g，

MCT           60g，

蛋黄卵磷脂    8g，

油酸          0.5g，

甘油          20g，

碳酸氢钠      调节pH至8.40，

注射用水      加至1000ml。

制备工艺：

除以下工艺参数之外，与实施例1相同：

步骤1水浴加热65℃；

步骤2注射用水用量为500ml；

步骤5中pH调节至8.40，微孔滤膜孔径为1.5μm。

实施例6丙泊酚中/长链脂肪乳注射液

处方：

丙泊酚        10g，

LCT           86g，

MCT           62g，

大豆卵磷脂    5g，

油酸          1.0g，

甘油          18g，

碳酸氢钠    调节pH至8.35，

注射用水    加至1000ml。

制备工艺：

除以下工艺参数之外，与实施例2相同：

步骤1水浴加热至50℃。

实施例7丙泊酚中/长链脂肪乳注射液

处方：

丙泊酚        10g，

LCT           88g，

MCT           65g，

蛋黄卵磷脂    10g，

油酸          0.1g，

甘油          15g，

碳酸氢钠      调节pH至8.40，

注射用水      加至1000ml。

制备工艺：

与实施例5相同。

实施例8丙泊酚中/长链脂肪乳注射液

处方：

丙泊酚        10g，

LCT           90g，

MCT           62g，

大豆卵磷脂    8g，

油酸        0.8g，

甘油        25g，

碳酸氢钠    调节pH至8.35，

注射用水    加至1000ml。

制备工艺：

与实施例2相同：

对照例1丙泊酚中/长链脂肪乳注射液(不同pH值)

处方：

丙泊酚        10g，

LCT           86g，

MCT           65g，

大豆卵磷脂    10g，

油酸          0.6g，

甘油          25g，

碳酸氢钠      调节pH至8.0，

注射用水      加至1000ml。

制备工艺：

除以下工艺参数之外，与实施例1相同：

步骤1水浴加热至60℃；

步骤5中pH调节至8.0。

对照例2丙泊酚中/长链脂肪乳注射液(不同pH值)

处方：

丙泊酚        10g，

LCT           90g，

MCT           62g，

大豆卵磷脂    7g，

油酸          0.8g，

甘油          15g，

碳酸氢钠      调节pH至7.0，

注射用水      加至1000ml。

制备工艺：

除以下工艺参数之外，与实施例1相同：

步骤1水浴加热至65℃；

步骤5中pH调节至7.0。

对照例3丙泊酚中/长链脂肪乳注射液(LCT和MCT等量)

处方：

丙泊酚        10g，

LCT           60g，

MCT           60g，

大豆卵磷脂    10g，

油酸          0.7g，

甘油          18g，

碳酸氢钠      调节pH至8.35

注射用水      加至1000ml。

制备工艺：

除以下工艺参数之外，与实施例1相同：

步骤1水浴加热至55℃；

步骤5中pH调节至8.35。

对照例4丙泊酚中/长链脂肪乳注射液(LCT和MCT等量)

处方：

丙泊酚        10g，

LCT           90g，

MCT           90g，

大豆卵磷脂    15g，

油酸          1.0g，

甘油          25g，

碳酸氢钠      调节pH 至8.40

注射用水      加至1000ml。

制备工艺：

除以下工艺参数之外，与实施例2相同：

步骤5中pH调节至8.40。

实验例1稳定性研究

将实施例1、2、3和对照例1、3制备的丙泊酚脂肪乳注射液分别置于25℃和40℃的条件下，利用等度法进行HPLC分析(柱：Hypersil ODS，25cm×4.6mm，5μm，波长：270nm，流动相：600ml乙腈、150ml甲醇和250ml磷酸钾的混合溶液)，测定丙泊酚在不同时间的含量(下表)。结果表明，本发明实施例制备的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的稳定性高于对照例。

实验例2麻醉作用研究

实验方法：昆明种小鼠20只(体重18～22g)，随机分为2组，每组10只，分别于尾静脉注射丙泊酚20mg/kg的实施例1和对照例1制备丙泊酚中/长链脂肪乳注射液。观察小鼠给药后的行为学变化，麻醉作用的产生以小鼠的翻正反射消失为标志，记录小鼠翻正反射消失的持续时间(参照：徐叔云等主编的药理实验方法第2版，人民卫生出版社，1994：968～969)。

将翻正反射消失的持续时间以平均值±标准差

表示，采用配对t检验，利用SPSS10.0统计软件进行分析。结果(下表)表明，小鼠尾静脉注射实施例1的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液后，其翻正反射消失的持续时间比相同剂量的对照例1制备的注射液延长95.2％(P＜0.05)。

Claims (10)

1.一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，由丙泊酚、大豆油、中链甘油三酸酯、卵磷脂、油酸、甘油、pH调节剂与注射用水组成，其中，大豆油的重量含量大于中链甘油三酸酯。

2.根据权利要求1所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，其中，大豆油与中链甘油三酸酯的重量比为85～90∶60～65。

3.根据权利要求1或2所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，其中，丙泊酚、大豆油、中链甘油三酸酯的重量比为10∶85～90∶60～65。

4.根据权利要求1或2所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，其pH为8.35～8.45。

5.根据权利要求1或2所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，其组成如下：

丙泊酚        10～30g，

大豆油        85～90g，

中链甘油三酸酯60～65g，

卵磷脂        1～15g，

油酸          0.05～2g，

甘油          10～30g，

碳酸氢钠      调节pH至8.35～8.45，

注射用水      加至1000ml。

6.根据权利要求5所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，其中丙泊酚的含量为10g。

7.根据权利要求5所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，其中卵磷脂选自蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂，含量为5～10g。

8.根据权利要求5所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，其中油酸为0.1～1g。

9.根据权利要求5所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，其中甘油为15～25g。

10.权利要求1～9任一所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，包括氮气保护下的如下步骤：

1)将大豆油与中链甘油三酸酯加热至50～70℃，加入卵磷脂、油酸，高速搅拌分散后，加入丙泊酚，搅拌均匀，得油相；

2)将500-700ml注射用水加热至50-70℃，溶入甘油，得水相；

3)将油相转入水相中，高速搅拌，得初乳；

4)在初乳中加入注射用水至全量，搅匀，进行高压均质后冷却至30～40℃；

5)用氢氧化钠调节pH至8.35～8.45，经0.5～1.5μm微孔滤膜过滤后，灌装于安瓿中，熔封，灭菌，即得。