CN104490776B - 前列地尔注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种前列地尔脂肪乳注射液，含有前列地尔、注射用油、蛋黄卵磷脂，油酸，甘油，所述前列地尔注射液按以下步骤制得：(1)油相的制备；(2)水相的制备；(3)初乳的制备；(4)高压均质：将步骤(3)初乳进行高压均质，高压均质前先将温度加热升至50～70℃，高压均质后，将温度冷却降至5～25℃，上述加热冷却循环至少进行两次；(5)灌封，灭菌，即得。本发明所制备的前列地尔脂肪乳注射液能够减少制备过程中细菌的增长，并且意外的发现，所制备的脂肪乳大于5微米的粒子量明显降低。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种前列地尔注射液及其制备方法。
背景技术
前列地尔，又称前列腺素E1(PGE1)，是一种活性极强的生理活性物质，具有抑制血小板聚集、血栓素A2生成、动脉粥样脂质斑块形成及免疫复合物的作用，并能扩张外周和冠脉血管的药理作用，主要用于治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍以及慢性肝炎的辅助治疗。
前上市的品种为前列地尔注射液，其性状为一种白色乳状液体。前列地尔遇热不稳定，容易降解成前列腺素A1，已上市的前列地尔注射液中降解产物前列腺素A1的含量限度为3μg/ml，占主药含量的60％。
为了保证前列地尔注射液的无菌，常采用的方法有无菌过滤和残存概率法终端灭菌。两种无菌方法的前提都是要降低微生物负荷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种降低微生物负荷的前列地尔注射液的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种前列地尔注射液，包含前列地尔，注射用油，蛋黄卵磷脂，甘油，注射用水，该前列地尔注射液采用如下方法制备：
(1)油相的制备：分别向注射用油中加入蛋黄卵磷脂，前列地尔，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)水相的制备：将甘油加入注射用水中，搅拌至溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳进行高压均质，高压均质前先加热将温度升至50～70℃，高压均质后，冷却将温度降至5～25℃，上述加热冷却循环至少进行两次；
(5)灌封，灭菌，即得。
其中，将步骤(4)中的物料进行至少两次加热冷却循环；可以将步骤(4)中的物料进行两次、三次或四次加热冷却循环；优选将步骤(4)中混合均匀后的物料进行三次加热冷却循环。其中，每次加热冷却循环中所用的温度和变温速率可以相同或不同。
其中，优选地，所述加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至55-65℃的温度。
其中，优选地，所述加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度后，可以立即高压均质，也可以在加热至50-70℃后在50-70℃下保持1-30分钟，优选地，所述加热冷却循环中，在50-70℃的温度下保持5-15分钟。
其中，优选地，一次加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度的过程所经历的时间为10-30分钟。
其中，优选地，一次加热冷却循环中，从50-70℃的温度经高压均质后立即冷却至5-25℃。
所述注射液中前列地尔的浓度为5μg/ml，注射用油的浓度为100mg/ml，蛋黄卵磷脂浓度为18mg/ml。
所述的注射用油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。优选为橄榄油。
所述的蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱的含量为96％以上，磷脂酰肌醇的含量在0.5～3％。
本发明所制备的前列地尔注射液能够很好的降低微生物负荷，并且意外的发现，本发明的制备方法能更好的控制大于5微米的颗粒数量。
具体实施例
对比实施例1
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入前列地尔，油酸、搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在60℃进行第一次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃，无需加热，直接进行第二次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃；
(5)灌封，125±1℃灭菌，即得。
对比实施例2
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入前列地尔和油酸，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在40℃进行第一次高压均质(1000bar)，并立即降温至5℃，加热至40℃，直接进行第二次高压均质(1000bar)，并立即降温至5℃；
(5)灌封，125±1℃灭菌，即得。
对比实施例3
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入前列地尔，油酸、搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在60℃进行第一次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃，无需加热，直接进行第二次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃，无需加热，直接进行第三次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃；
(5)灌封，125±1℃灭菌，即得。
实施例1
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入前列地尔和油酸，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在60℃进行第一次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃，继续加热至温度60℃，进行第二次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃；
(5)灌封，125±1℃灭菌，即得。
实施例2
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入前列地尔和油酸，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在50℃进行第一次高压均质(1000bar)，并立即降温至5℃，加热至50℃，直接进行第二次高压均质(1000bar)，并立即降温至5℃；
(5)灌封，125±1℃灭菌，即得。
实施例3
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入前列地尔和油酸，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在60℃进行第一次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃，继续加热至温度60℃，进行第二次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃；继续加热至温度60℃，进行第三次高压均质(1000bar)，并立即降温至25℃。
(5)灌封，125±1℃灭菌，即得。
实施例4
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至70℃，备用；
(2)油相的制备：将橄榄油加热至70℃，分别加入蛋黄卵磷脂溶解，加入前列地尔和油酸，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度70℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳保持温度在70℃进行第一次高压均质(1000bar)，并立即降温至10℃，继续加热至温度50℃，进行第二次高压均质(1000bar)，并立即降温至10℃；继续加热至温度60℃，进行第三次高压均质(1000bar)，并立即降温至10℃。
(5)灌封，125±1℃灭菌，即得。
测试实施例1微生物负荷
参照中国药典2010年版微生物限度测定方法，对上述实施例过滤前的样品进行微生物负荷的测定。
表1不同实施例步骤(4)所得样品微生物负荷(CFU/100mL)
与对比实施例1-3相比，实施例1-4均能明显降低生物负荷。
测试实施例2
参照美国药典USP729第二法(光阻法)测定样品中大颗粒(PFAT5)体积含量(＞5微米)
表2不同实施例步骤(4)所得样品的PFAT5测定值
结果表明，与对比实施例相比，本发明实施均能有效的控制PFAT5在0.05％以下。
Claims (10)
1.一种前列地尔注射液，含有前列地尔、注射用油、蛋黄卵磷脂，甘油，所述注射液按以下步骤制得：
(1)油相的制备：分别向注射用油中加入蛋黄卵磷脂，前列地尔，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)水相的制备：将甘油加入注射用水中，搅拌至溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(4)高压均质：将步骤(3)初乳进行高压均质，高压均质前先将温度加热升至50～70℃，高压均质后将温度冷却降至5～25℃，上述加热冷却循环至少进行两次；
(5)灌封，灭菌，即得。
2.根据权利要求1所述的前列地尔注射液，其特征在于，步骤(4)所述的加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度后，立即高压均质。
3.根据权利要求1所述的前列地尔注射液，其特征在于，步骤(4)所述的加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度后，在50-70℃下保持1-30分钟。
4.根据权利要求3所述的前列地尔注射液，其特征在于，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度后，在50-70℃下保持5-15分钟。
5.根据权利要求3所述的前列地尔注射液，其特征在于，步骤(4)所述的加热冷却循环中，从5-25℃的温度加热至50-70℃的温度的过程所经历的时间为10-30分钟。
6.根据权利要求1所述的前列地尔注射液，其特征在于，步骤(4)所述的加热冷却循环中，从50-70℃的温度经高压均质后立即冷却至5-25℃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的前列地尔注射液，其特征在于，所述的注射用油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
8.根据权利要求7所述的前列地尔注射液，其特征在于，所述的注射用油选自橄榄油。
9.根据权利要求1-6任一项所述的前列地尔注射液，其特征在于，所述的蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱的含量为96％以上，磷脂酰肌醇的含量在0.5～3％。
10.根据权利要求1-6任一项所述的前列地尔注射液，其特征在于，所述的前列地尔浓度为5μg/ml，注射用油浓度为100mg/ml，蛋黄卵磷脂浓度为18mg/ml。
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