CN104188903A - 奥硝唑注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种奥硝唑注射液，其中奥硝唑1g，丙二醇1～1.5g，乙醇2～2.5g。所述的奥硝唑注射液的制备方法为：(1)将奥硝唑和乙醇、丙二醇混合均匀；(2)将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括：先从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度，然后从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度；(3)过滤，灌封，规格为2ml～5ml。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种奥硝唑注射液。
背景技术
奥硝唑，即1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是第三代硝基咪唑类药物。奥硝唑注射液是治疗厌氧菌感染的首选药物，对部分需氧菌也有一定抑制作用。与其他硝基咪唑类药物不同的是，奥硝唑不抑制乙醛脱氢酶，不会引起双硫仑反应。
CN201310028025.8报道奥硝唑难溶于水，其溶解度在酸性条件下增加，根据现有上市产品的规格10ml：0.5g，需要将pH调至1.8～2.3方可溶解该规格的奥硝唑，而该pH值酸性太强，导致临床患者使用中血管刺激性较强，病人耐受性差。为此需加入丙二醇作为助溶剂，而且丙二醇的加入量需达到注射液体积的60％～70％方可以保证溶液的澄清度。
CN201310000708.2也报道了一种奥硝唑注射液，其中加入无水乙醇的体积百分比为60～100％。
除了溶解性问题，奥硝唑在灭菌过程中易发生降解，产生有关物质。为此，专利CN102552127提供了一种奥硝唑注射液，其中奥硝唑1g，丙二醇0～2ml，乙醇加至6～20ml。解决了奥硝唑的稳定性问题。
上述现有技术虽然同时解决了降解和溶解性的问题，但有机溶剂的用量最高达20ml，这难免存在安全性隐患。研究发现，如果降低有机溶剂的量，上述奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-18℃至4℃)下的运输稳定性较差，容易出现可见不溶性微粒超标的缺陷，甚至析出结晶。
发明内容
为了克服奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-18℃至4℃)下的运输稳定性较差，容易出现不溶性微粒超标的缺陷，经过大量试验，申请人发现，采用一种新的制备方法，可以将有机溶剂的量进一步降低，不仅没有影响到澄清度，而且澄清度还有所改善。
本发明的技术方案为：一种奥硝唑注射液，其中奥硝唑1g，丙二醇1～1.5g，乙醇2～2.5g。优选奥硝唑1g，丙二醇1.5g，乙醇2.5g，更优选奥硝唑1g，丙二醇1g，乙醇2g。所述的乙醇是体积百分含量为95～100％的乙醇，如95％、96％、97％、98％、99％的乙醇、无水乙醇等，优选为无水乙醇。所述的奥硝唑注射液的制备方法为：
(1)将奥硝唑和乙醇、丙二醇混合均匀；(2)将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括：先从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度，然后从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度；(3)过滤，灌封，规格为2ml～5ml。
其中，将步骤(1)中混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环；可以将步骤(1)中混合均匀后的物料进行两次、三次或四次加热冷却循环；优选将步骤(1)中混合均匀后的物料进行两次加热冷却循环。其中，每次加热冷却循环中所用的温度和变温速率可以相同或不同。
其中，优选地，所述加热冷却循环中，从10-30℃的温度加热至45-55℃的温度。
其中，优选地，所述加热冷却循环中，从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度的过程中，可以立即降温，也可以在加热至40-60℃后在40-60℃下保持1-30分钟，优选地，所述加热冷却循环中，在40-60℃的温度下保持5-15分钟。
其中，优选地，一次加热冷却循环中，从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度的过程所经历的时间为10-20分钟。
其中，优选地，一次加热冷却循环中，从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度的过程所经历的时间为10-20分钟。
本发明所制备的奥硝唑注射液采用更少的有机溶剂，具有更好的澄清度。
具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。
对比例1
处方：
奥硝唑 10g
丙二醇 15g
无水乙醇 25g
制备方法：
(1)将奥硝唑与丙二醇和乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20℃；
(2)将混匀后的物料用孔径0.22μm的滤膜过滤除菌，灌封，规格5ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
对比例2
处方：
奥硝唑 10g
丙二醇 15g
无水乙醇 25g
制备方法：
(1)将奥硝唑与丙二醇和乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20℃；
(2)将混合均匀后的物料加热至60℃，在60℃下维持5分钟，然后降温至20℃，完成一次加热冷却循环。
(3)将进行了一次加热冷却循环后的物料用孔径0.22μm的滤膜过滤除菌，灌封，规格5ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
对比例3
处方：
奥硝唑 10g
丙二醇 15g
无水乙醇 25g
制备方法：
(1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20℃；
(2)将混合均匀后的物料经15分钟加热至35℃，在35℃下维持20分钟，然后经15分钟降温至20℃，完成第一次加热冷却循环；将完成了第一次加热冷却循环的物料经15分钟加热至35℃，在35℃下维持20分钟，然后经15分钟降温至20℃，完成第二次加热冷却循环。
(3)将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0.22μm的滤膜过滤，灌封，规格5ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
实施例1
奥硝唑 10g
丙二醇 15g
无水乙醇 25g
制备方法：
(1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20℃；
(2)将混合均匀后的物料经15分钟加热至50℃，在50℃下维持5分钟，然后经15分钟降温至20℃，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经15分钟加热至50℃，在50℃下维持5分钟，然后经15分钟降温至20℃，完成第二次加热冷却循环。
(3)将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0.22μm的滤膜过滤，灌封，规格5ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
实施例2
处方：
奥硝唑 10g
丙二醇 15g
无水乙醇 25g
制备方法：
(1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20℃；
(2)将混合均匀后的物料经20分钟加热至40℃，在40℃下维持10分钟，然后经20分钟降温至25℃，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20分钟加热至40℃，在40℃下维10分钟，然后经20分钟降温至18℃，完成第二次加热冷却循环。
(3)将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0.22μm的滤膜过滤，灌封，规格5ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
实施例3
处方：
奥硝唑 10g
丙二醇 12.5g
无水乙醇 25g
制备方法：
(1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20℃；
(2)将混合均匀后的物料经20分钟加热至45℃，在45℃下维持10分钟，然后经20分钟降温至23℃，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20分钟加热至45℃，在45℃下维持10分钟，然后经20分钟降温至19℃，完成第二次加热冷却循环。
(3)将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0.22μm的滤膜过滤，灌封，规格5ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
实施例4
处方：
奥硝唑 10g
丙二醇 12.5g
95％乙醇 25g
制备方法：
(1)将奥硝唑与丙二醇和95％乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20℃；
(2)将混合均匀后的物料经20分钟加热至50℃，在50℃下维持10分钟，然后经20分钟降温至21℃，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20分钟加热至50℃，在50℃下维持10分钟，然后经20分钟降温至18℃，完成第二次加热冷却循环。
(3)将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0.22μm的滤膜过滤，灌封，规格5ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
实施例5
处方：
奥硝唑 10g
丙二醇 10g
无水乙醇 15g
制备方法：
(1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20℃；
(2)将混合均匀后的物料经10分钟加热至55℃，在55℃下维持5分钟，然后经10分钟降温至11℃，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经10分钟加热至55℃，在55℃下维持5分钟，然后经10分钟降温至28℃，完成第二次加热冷却循环。
(3)将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0.22μm的滤膜过滤，灌封，规格2ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
实施例6
处方：
奥硝唑 10g
丙二醇 10g
95％乙醇 15g
制备方法：
(1)将奥硝唑与丙二醇和95％乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20℃；
(2)将混合均匀后的物料经15分钟加热至60℃，在60℃下维持6分钟，然后经15分钟降温至20℃，完成第一次加热冷却循环；将完成了第一次加热冷却循环的物料经15分钟加热至60℃，在60℃下维持6分钟，然后经15分钟降温至20℃，完成第二次加热冷却循环；
(3)将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0.22μm的滤膜过滤，灌封，规格2ml，即制备得到本对比例的奥硝唑注射液。
实施例7
将实施例3所得奥硝唑注射液高温灭菌(122℃，12分钟)，即得。
实施例8
将实施例5所得奥硝唑注射液高温灭菌(122℃，12分钟)，即得。
测试例1
按照文献(《中华人民共和国药典》2010年版二部附录)中的规定的方法，对实施例1-8和对比例1-3的奥硝唑注射液的颜色、有关物质、细菌内毒素、无菌和渗透压进行检测，检测结果均符合《中华人民共和国药典》2010年版二部附录的规定。
按照文献(《中华人民共和国药典》2010年版二部附录)中的规定的方法，对实施例1-8和对比例1-3的奥硝唑注射液室温(20℃)稳定性、低温(4℃)稳定性和冰温(-18℃)稳定性进行测定。具体方法包括：将实施例1-8和对比例1-3的奥硝唑注射液，分别于20℃、4℃和-18℃下储藏3天，然后进行不溶性微粒检查法(参照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录附录IX R进行)的检查，结果如表1所示。
表1
根据表1的数据可见，本发明的方法所制备的奥硝唑注射液能够在较低的温度条件下(-18℃至4℃)下保持良好的稳定性，显著减少了不溶性微粒的产生。其可能的原因在于，本发明的至少两次加热冷却循环能够有效地促进奥硝唑的溶剂化物的形成，提高了奥硝唑注射液的稳定性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (10)
1.一种奥硝唑注射液，其特征在于，奥硝唑1g，丙二醇1～1.5g，乙醇2～2.5g，所述的奥硝唑注射液采用下述方法制备：
(1)将奥硝唑和乙醇、丙二醇混合均匀；
(2)将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环，其中，所述加热冷却循环包括：先从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度，然后从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度；
(3)过滤，灌封，规格为2ml～5ml。
2.根据权利要求1所述的奥硝唑注射液，其特征在于，奥硝唑1g，丙二醇1.5g，乙醇2.5g，所述的奥硝唑注射液采用下述方法制备：
(1)将奥硝唑和乙醇、丙二醇混合均匀；
(2)将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环，其中，所述加热冷却循环包括：先从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度，然后从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度；
(3)过滤，灌封，规格为5ml。
3.根据权利要求1所述的奥硝唑注射液，其特征在于，奥硝唑1g，丙二醇1.25g，乙醇2.5g，所述的奥硝唑注射液采用下述方法制备：
(1)将奥硝唑和乙醇、丙二醇混合均匀；
(2)将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环，其中，所述加热冷却循环包括：先从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度，然后从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度；
(3)过滤，灌封，规格为5ml。
4.根据权利要求1所述的奥硝唑注射液，其特征在于，奥硝唑1g，丙二醇1g，乙醇1.5g，所述的奥硝唑注射液采用下述方法制备：
(1)将奥硝唑和乙醇、丙二醇混合均匀；
(2)将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环，其中，所述加热冷却循环包括：先从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度，然后从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度；
(3)过滤，灌封，规格为2ml。
5.根据权利要求1-4所述的奥硝唑注射液，其特征在于，所述的乙醇为体积百分含量为95～100％的乙醇。
6.根据权利要求5所述的奥硝唑注射液，其特征在于，所述的乙醇为无水乙醇。
7.根据权利要求1-4所述的奥硝唑注射液，其特征在于，所述加热冷却循环中，从10-30℃的温度加热至45-55℃的温度。
8.根据权利要求7所述的奥硝唑注射液，其特征在于，所述加热冷却循环中，在40-60℃的温度下保持5-20分钟。
9.根据权利要求8所述的奥硝唑注射液，其特征在于，一次加热冷却循环中，从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度的过程所经历的时间为10-20分钟。
10.根据权利要求9所述的奥硝唑注射液，其特征在于，一次加热冷却循环中，从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度的过程所经历的时间为10-20分钟。
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