CN115778902A - 一种奥扎格雷脂肪乳注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种奥扎格雷脂肪乳注射液及其制备方法，属于奥扎格雷注射液技术领域。本发明提供的奥扎格雷注射液，以水为溶剂，由包括如下浓度的原料制备得到：奥扎格雷1～10g/kg；蛋黄卵磷脂10～50g/kg；注射用油50～200g/kg；油酸0.3～3g/kg；甘油10～50g/kg；乙醇80～120ml/kg。本发明应用乳化增溶技术，添加乙醇将奥扎格雷和适量的蛋黄卵磷脂溶解复合。使用油酸作为助乳化剂和pH调节剂，可减少水相游离的奥扎格雷，提高制剂包封率和稳定性。减压浓缩去除复合物中的部分乙醇后再进行乳化均质，可提高载药量。本发明制备的奥扎格雷脂肪乳注射液具备较高的稳定性及安全性。

Description

一种奥扎格雷脂肪乳注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及奥扎格雷注射液技术领域，尤其涉及一种奥扎格雷脂肪乳注射液及其制备方法。

背景技术

奥扎格雷(OZAGREL)为血栓烷A(TXA)合成酶抑制剂，它能选择性抑制TXA2合成酶，阻碍PGH2生成TXA2，同时促进合成PGI2，从而抑制血小板的聚集，降低血液粘度，增加红细胞变形性，促进血栓分解，有效改善梗塞急性期的循环障碍，促进神经功能恢复。用于治疗急性血栓性脑梗塞的脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后脑血管痉挛收缩和脑缺血症状。临床广泛用于急性脑梗死，脑出血等，还可以用于治疗不稳定性心绞痛，支气哮喘，高血脂症等，疗效明显。

由于奥扎格雷在水中的溶解度较小，因此通常将其制成钠盐，以提高其水溶性。但是，制成钠盐后又出现了另一个问题：即其在水溶液中的稳定性下降。目前奥扎格雷主要是制备成奥扎格雷钠注射液、注射用奥扎格雷钠及奥扎格雷钠氯化钠注射液等，该钠盐制剂进入体内半衰期短，起效慢，患者需多次、长时间输液。而且，奥扎格雷钠溶液贮存中容易出现奥扎格雷二聚体以及其他不溶性物质，给用药安全带来极大的威胁。注射用奥扎格雷存在复溶后的澄明度问题，比如复溶溶液中存在色点、色块现象、溶液浑浊、澄清度较差、且有悬浮颗粒的现象。因此，本领域对于那些不采用成盐就能有效解决奥扎格雷溶解性及稳定性缺陷的技术，有着迫切的需求。

鉴于注射用奥扎格雷钠存在上述局限性，为使奥扎格雷更好地发挥临床疗效，降低药物的副作用，将其包封至植物油中制备成脂肪乳注射液是一种很可行的解决方案。中国专利CN101199479A公开了一种奥扎格雷脂肪乳注射液及制备方法，该专利的处方组成中使用常规药用辅料，采用简单乳化工艺制成了奥扎格雷亚微乳剂。但该发明制剂稳定性方面存在较多问题：

1、该发明注射剂制备方法为无菌生产工艺，不能实现终端灭菌，产品无菌保障水平较低。

2、该发明注射剂2～8℃低温保存，产品贮藏、运输成本较高。奥扎格雷在甲醇中微溶(溶解浓度0.1％～1.0％)，脂溶性较差，在植物油中溶解度及其有限，普通营养脂肪乳处方载药量无法满足临床剂量，使得大量奥扎格雷游离在水中，没有被包裹，化学稳定性降低。

3、稳定性试验考察过程中，粒径增大趋势显著，制剂的物料稳定性控制不充分，存在一定的安全性风险。

由于存在上述局限性，奥扎格雷脂肪乳注射液质量有待进一步提高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种安全、稳定的奥扎格雷脂肪乳注射液及其制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种奥扎格雷脂肪乳注射液，以水为溶剂，由包括如下浓度的原料制备得到：

优选的，所述注射用油包括大豆油和/或中链甘油三酸酯。

优选的，所述奥扎格雷脂肪乳注射液中乙醇的体积百分比浓度为1～5％。

优选的，所述奥扎格雷脂肪乳注射液的平均粒径为150nm～250nm。

本发明还提供了一种所述的奥扎格雷脂肪乳注射液的制备方法，包括如下步骤：

(1)用乙醇溶解奥扎格雷和蛋黄卵磷脂，溶解后加入注射用油和油酸，得到混合物1；

(2)所述混合物1减压蒸馏后，得到油相；

(3)将甘油与水混合，得到水相；

(4)将油相加入水相中，并依次经过剪切、定容、均质、过滤、灭菌后得到奥扎格雷脂肪乳注射液。

优选的，所述奥扎格雷脂肪乳注射液的制备在氮气保护下进行。

优选的，步骤(1)中，所述溶解的温度为50～70℃，时间为3～7min。

优选的，所述减压蒸馏的温度为30～40℃，压力为-0.080～-0.096Mpa。

优选的，步骤(3)中，所述混合的温度为50～70℃，时间为3～7min；所述甘油与水的体积比为10～50g：500～600mL。

优选的，所述剪切的转速为15000～25000rpm，时间为10～20min；所述均质的压力为600～800bar，次数为4～6次。

本发明应用乳化增溶技术，添加乙醇将奥扎格雷和适量的蛋黄卵磷脂溶解复合形成复合物。使用助乳化剂油酸调节复合物pH值至4.5～6.0，可减少水相游离的奥扎格雷，提高制剂包封率和稳定性。减压浓缩去除复合物中的部分乙醇后再进行乳化均质，可提高载药量。本发明制备的奥扎格雷脂肪乳注射液具备较高的稳定性及安全性。

此外，本发明将药物奥扎格雷包载在脂微球中，减少了市售奥扎格雷制剂在贮藏和使用过程中杂质、澄明度等稳定性问题；本发明制剂为终端灭菌制剂，可在室温条件下贮藏；本发明为脂微球制剂，相比普通注射剂具有缓释功能，可以延长药物体内半衰期，降低给药频率。

具体实施方式

本发明提供了一种奥扎格雷脂肪乳注射液，以水为溶剂，由包括如下浓度的原料制备得到：

在本发明中，所述蛋黄卵磷脂优选为天然蛋黄卵磷脂，进一步优选为日本丘比株式会社生产的PL-100M型号产品。

在本发明中，所述注射用油包括大豆油和/或中链甘油三酸酯，进一步优选为大豆油和中链甘油三酸酯。

在本发明中，所述注射用油为大豆油和中链甘油三酸酯时，二者的质量比优选为1～9:1～9，进一步优选为为1:1。

在本发明中，所述油酸同时为乳化剂和pH调节剂。

在本发明中，所述油酸优选为西安力邦制药有限公司生产的供注射用级别产品。

在本发明中，所述pH调解范围优选为4.5～6.0。

在本发明中，所述甘油为水相中的渗透压调节剂。所述甘油优选为供注射用级别产品。

在本发明中，乙醇作为增溶剂。优选为供注射用药级别。

在本发明中，所述奥扎格雷脂肪乳注射液中乙醇的体积百分比浓度为1～5％，进一步优选为3％。

在本发明中，所述奥扎格雷脂肪乳注射液的平均粒径为150nm～250nm，优选为200nm。

本发明还提供了一种所述的奥扎格雷脂肪乳注射液的制备方法，包括如下步骤：

(1)用乙醇溶解奥扎格雷和蛋黄卵磷脂，溶解后加入注射用油和油酸，得到混合物1；

(2)所述混合物1减压蒸馏后，得到油相；

(3)将甘油与水混合，得到水相；

(4)将油相加入水相中，并依次经过剪切、定容、均质、过滤、灭菌后得到奥扎格雷脂肪乳注射液。

在本发明中，所述奥扎格雷脂肪乳注射液的制备在氮气保护下进行。

在本发明中，步骤(1)中，所述溶解的温度为50～70℃，优选为60℃，时间为3～7min，优选为5min。

在本发明中，所述注射用油和油酸加入后，搅拌溶解10～20min，优选为15min。

在本发明中，所述减压蒸馏的温度为30～40℃，优选为35℃，压力为-0.080～-0.096Mpa，优选为-0.088Mpa。减压蒸馏至无馏分流出。

在本发明中，减压蒸馏后，会蒸发掉大部分的乙醇，剩余的小部分(1～5vt％)乙醇作为助乳化剂使用。

在本发明中，步骤(3)中，所述混合的温度为50～70℃，优选为60℃，时间为3～7min，优选为5min。

在本发明中，所述甘油与水的体积比为10～50g：500～600mL，优选为22.5g：570ml。

在本发明中，所述剪切通过高剪切分散乳化机(德国IKA公司，T25)进行。

在本发明中，所述剪切的转速为15000～25000rpm，优选为18000～22000rpm，进一步优选为20000rpm；时间为10～20min，优选为15min。

在本发明中，所述均质通过高压均质机进行。

在本发明中，所述均质的压力为600～800bar，优选为700bar，次数为4～6次，优选为5次。

在本发明中，所述过滤优选采用3.0μm聚丙烯材质滤膜过滤，过滤后将药液分装，充氮气熔封，使用旋转水浴进行灭菌。

下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

将10g奥扎格雷、18g蛋黄卵磷脂(日本丘比，PL-100M)、加入100ml乙醇(纯品)中。在温度60℃下搅拌5分钟，然后再加入100g大豆油、3g油酸，继续搅拌溶解15分钟，得到混合物1。将混合物1减压蒸馏(35℃，-0.088Mpa)至无馏分流出，去除大部分乙醇后，得透明油相溶液。

将22.5g甘油加入570ml注射用水中，在60℃下搅拌5分钟，制备水相。

将油相缓慢加入水相中，并通过高剪切分散乳化机(德国IKA公司，T25)在转速为22000rpm下剪切15min，制成初乳，注射用水定容至1kg。然后在600bar的压力下通过高压均质机均质6次。粒度符合要求，检测pH值在4.5～6.0之间。通过3.0μm聚丙烯材质滤膜过滤。随后药液分装，充氮气熔封，使用旋转水浴灭菌柜在121℃下灭菌12分钟，得到奥扎格雷脂肪乳注射液(乙醇含量为3.1％)。

实施例2

将10g奥扎格雷、50g蛋黄卵磷脂(日本丘比，PL-100M)、加入100ml乙醇(纯品)中。在温度60℃下搅拌溶解5分钟。然后再加入100g大豆油、2.4g油酸，继续搅拌15分钟，得到混合物1。将混合物1减压蒸馏(35℃，-0.088Mpa)至无馏分流出，去除大部分乙醇，得透明油相溶液。

将22.5g甘油加入570ml注射用水中，在60℃下搅拌5分钟，制备水相。

将油相缓慢加入水相中，并通过高剪切分散乳化机(德国IKA公司，T25)在转速为18000rpm下剪切15min，制成初乳，定容至1kg。将该初乳在700bar的压力下通过高压均质机均质5次。粒度符合要求，检测pH值在4.5～6.0之间。通过3.0μm聚丙烯材质滤膜过滤。随后药液分装，充氮气熔封，使用旋转水浴灭菌柜在121℃下灭菌12分钟，得到奥扎格雷脂肪乳注射液(乙醇含量为2.6％)。

实施例3

将10g奥扎格雷、30g蛋黄卵磷脂(日本丘比，PL-100M)、加入100ml乙醇(纯品)中。在温度60℃下搅拌溶解5分钟，然后再加入50g大豆油、50g中链甘油三酸酯，3g油酸，继续搅拌15分钟，得到混合物1。将混合物1减压蒸馏(35℃，-0.088Mpa)至无馏分流出，去除大部分乙醇，得透明油相溶液。

将22.5g甘油加入570ml注射用水中，在60℃下搅拌5分钟制备水相。

将油相缓慢加入水相中，并通过高剪切分散乳化机(德国IKA公司，T25)在转速为18000rpm下剪切15min，制成初乳定容至1kg。将该初乳在800bar的压力下通过高压均质机均质4次。粒度符合要求，检测pH值在4.5～6.0之间。通过3.0μm聚丙烯材质滤膜过滤。随后药液分装，充氮气熔封，使用旋转水浴灭菌柜在121℃下灭菌12分钟，得到奥扎格雷脂肪乳注射液(乙醇含量为2.8％)。

1、奥扎格雷脂肪乳注射液的粒径和zeta电位测定

取实施例1、实施例2、实施例3制备的奥扎格雷脂肪乳注射液各0.1ml，加超纯水水稀释500倍，摇匀，作为供试液，按动态激光散射粒径测定法测定粒径分布，并用同一仪器测定乳液zeta电位。结果见表1所示。

表1奥扎格雷脂肪乳注射液粒径分布及Zeta电位检测结果

样品	平均粒径(nm)	多分散系数(PDI)	Zeta电位(mV)
				实施例1	186nm	0.19	-41.1
实施例2	185nm	0.20	-34.3
				实施例3	180nm	0.21	-36.6

从表1可知本发明制备的奥扎格雷脂肪乳注射液平均粒径范围为180nm～200nm之间，多分散指数(PDI)为0.20左右，这表明脂肪乳的粒径分布范围较窄，乳滴的大小较为均匀，有利于体系的稳定。同时，Zeta电位绝对值维持在较高的水平，当界面膜强度和Zeta电位的绝对值较大时，乳状液的稳定性也较好。

2、奥扎格雷脂肪乳注射液的包封率和载药量的测定

取实施例1、实施例2、实施例3奥扎格雷脂肪乳注射液各5ml至超滤管中，采用截留分子量3kDa的超滤膜，在转速5000r/min下离心15分钟。收集超滤透析液，直接进样分析，计算水相中奥扎格雷含量，并计算制剂包封率，公式如下：

检测制剂中奥扎格雷含量，并结合投料量，计算制剂载药量，公式如下。

结果见表2所示。

表2奥扎格雷脂肪乳注射液粒包封率及载药量检测结果

表2数据显示本发明实施例各样品包封率均达到85％以上，符合中国药典四部《微粒制剂指导原则》的规定。实施例中10％油相载药量即可达到10.2mg/ml。奥扎格雷临床使用每次用量40～80mg，可充分满足该品种临床用药需求。

3、奥扎格雷脂肪乳注射液稳定性试验

采用加速实验的方法考察本发明奥扎格雷脂肪乳注射液(采用实施例1制得的样品)的药物稳定性，将制得的奥扎格雷制剂放置于温度40℃±2℃试验箱中，在试验期间分别于第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月取样一次，按期检查供试品的性状、pH值、含量及平均粒径，结果见表3。

表3：实施例1样品加速稳定性试验结果

时间	性状	pH值	含量	平均粒径(nm)
					0月	白色乳状液体	5.5	99.0％	186
1月	白色乳状液体	5.5	100.2％	187
					2月	白色乳状液体	5.4	99.5％	185
3月	白色乳状液体	5.4	98.4％	188
					6月	白色乳状液体	5.1	98.8％	188

表3结果表明：奥扎格雷脂肪乳制剂在温度40℃±2℃加速条件下进行稳定性考察，6个月其外观未见分层现象，pH及含量测定均相对稳定，而且贮存中没有出现奥扎格雷析出或粒径增加趋势，乳剂的平均粒径符合质量控制要求。

本发明奥扎格雷脂肪乳注射液有较好的稳定性，可在室温条件下保存，有效期不少于一年。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种奥扎格雷脂肪乳注射液，其特征在于，以水为溶剂，由包括如下浓度的原料制备得到：

2.如权利要求1所述的奥扎格雷脂肪乳注射液，其特征在于，所述注射用油包括大豆油和/或中链甘油三酸酯。

3.如权利要求2所述的奥扎格雷脂肪乳注射液，其特征在于，所述奥扎格雷脂肪乳注射液中乙醇的体积百分比浓度为1～5％。

4.如权利要求1～3任一项所述的奥扎格雷脂肪乳注射液，其特征在于，所述奥扎格雷脂肪乳注射液的平均粒径为150nm～250nm。

5.一种权利要求1～4任一项所述的奥扎格雷脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)用乙醇溶解奥扎格雷和蛋黄卵磷脂，溶解后加入注射用油和油酸，得到混合物1；

(2)所述混合物1减压蒸馏后，得到油相；

(3)将甘油与水混合，得到水相；

(4)将油相加入水相中，并依次经过剪切、定容、均质、过滤、灭菌后得到奥扎格雷脂肪乳注射液。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述奥扎格雷脂肪乳注射液的制备在氮气保护下进行。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶解的温度为50～70℃，时间为3～7min。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述减压蒸馏的温度为30～40℃，压力为-0.080～-0.096Mpa。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述混

合的温度为50～70℃，时间为3～7min；所述甘油与水的体积比为10～50g：500～600mL。

10.如权利要求5～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述剪切的转速为15000～25000rpm，时间为10～20min；所述均质的压力为600～800bar，次数为4～6次。