CN111419797A - 一种依托咪酯注射制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种依托咪酯注射制剂及其制备方法；其制备原料按重量份计的包括：依托咪酯：1‑3份；注射用油：40‑50份；磷脂：2‑4份；二硬脂酰磷脂酰甘油：1‑4份；海藻糖：0.5‑1份；甘露醇：1‑4份；油酸钠：0.05‑0.4份；注射用水：420‑450份。本发明提供的依托咪酯药物注射制剂，通过调整磷脂中氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的质量比，可以避免在灭菌过程中乳粒粒径的增加。通过选用藻糖和甘露醇，不仅可以避免在灭菌过程中乳粒粒径增加的问题，并且可以降低依托咪酯的水解，降低了杂质的含量。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种依托咪酯注射制剂及其制备方法。
背景技术
依托咪酯为咪唑类衍生物，是催眠性静脉麻醉药，为白色结晶粉末，易溶于水、丙二醇、聚乙二醇和脂肪乳。依托咪酯短效、速效，对呼吸和循环影响轻微，诱导与苏醒均较快，相对安全，并可轻微扩张冠状动脉，降低颅内压。
在临床应用中主要有两种剂型：(1)水剂：依托咪酯溶于35％丙二醇中制备而成的注射液；(2)脂肪乳剂：如B.Braun进口中国的“宜妥利”。依托咪酯溶于20％中长链甘油三脂中制备而成的注射液，两种制剂除渗透浓度不同，水剂的渗透浓度为4640mOsm/L，远远高于生理渗透浓度，“宜妥利”与水剂相比较，脂肪乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等副作用。依托咪酯容易水解，产生杂质依托眯酸。根据“宜妥利”进口注册标准显示，其依托咪酸含量较高，使用杂质外标法测定，限度为不得过2％，该制剂在25℃以下保存，不得冰冻，有效期为2年。
中国专利申请CN02112797.2公开了依托咪酯脂肪乳注射制剂的制备方法，该专利仅公开了依托咪酯脂肪乳注射液的生产工艺及流程。但是其并未关注酯质在过程中易氧化的问题。虽然专利CN103961314A公开了一种稳定的依托咪酯肪乳剂，该乳剂pH值为4.57.0，通过调节乳剂pH值至弱酸性，抑制了依托咪酯的水解，有效期内将依托咪酸控制在1％。对于本领域技术人员来说，控制药物水解的主要方式就是控制pH值，然而调节pH容易影响乳粒的稳定性，因此需要提供一种新的依托咪酯注射制剂的方法，提高依托咪酯注射制剂的稳定性。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明公开了一种依托咪酯注射制剂，其制备得到依托咪酯注射制剂的脂肪乳粒径较小，稳定性强。
本发明采用如下的技术方案：
一种依托咪酯注射制剂，其制备原料按重量份计的包括以下：
依托咪酯：1-3份；
注射用油：40-50份；
磷脂：2-4份；
二硬脂酰磷脂酰甘油：1-4份；
海藻糖：0.5-1份；
甘露醇：1-4份；
油酸钠：0.05-0.4份；
注射用水：420-450份。
优选地，所述依托咪酯注射制剂，其制备原料按重量份计的包括：
依托咪酯：1.8份；
注射用油：45份；
磷脂：3份；
二硬脂酰磷脂酰甘油：2份；
海藻糖：0.7份；
甘露醇：2份；
油酸钠：0.2份；
注射用水：435份。
所述磷脂为氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的混合物。
所述氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的质量比为1:3-5。
进一步优选地，所述氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的质量比为1:4。
优选地，所述注射用油为大豆油。
所述依托咪酯注射制剂的制备方法包括以下步骤：
(1)将配方用量的注射用油加热至55-60℃后，加入配方用量的依托咪酯、磷脂和二硬脂酰磷脂酰甘油，混合均匀后，冷却至室温后，得到油相A；
(2)将配方用量的注射用水加热至65-70℃后，加入配方用量海藻糖、甘露醇和油酸钠，混合均匀后，冷却至室温后，得到水相B；
(3)将步骤(1)得到的油相A加入到水相B中，高速剪切分散后，得到混合物C；
(4)将步骤(3)得到的混合物C经过高压均质、过滤、灌装、灭菌后即得到所述的依托咪酯注射制剂。
所述步骤(3)中的高速剪切为在8000-9000rpm下高速剪切10-15min。
所述步骤(4)中的高压均质为在均质压力为1000-1200bar下均质3次。
本发明所述的注射用油为大豆油(供注射用)，符合中国药典2015年版四部的规定。
本发明所述的二硬脂酰磷脂酰甘油为DSPG，十八烷酸(硬脂酸)Stearic Acid。
本发明所述的注射用油、二硬脂酰磷脂酰甘油、海藻糖、甘露醇、油酸钠、氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂等辅料均购自沈耀(香河)科技有限公司。
本发明所述的依托咪酯购自隆誉翼尧(北京)科技有限公司，含量为99.1％，最大单个杂质0.03％，总杂质0.08％。
本发明的有益效果为：
本发明提供的依托咪酯注射制剂的制备方法，通过调整磷脂中氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的质量比，可以避免在灭菌过程中乳粒粒径的增加。通过选用藻糖和甘露醇，不仅可以避免在灭菌过程中乳粒粒径增加的问题，并且可以降低依托咪酯的水解，降低了杂质的含量。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。下列实施例中未注明具体条件的实验方法们通常按照常规条件进行操作。除非另行定义，文中所述实用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
实施例1一种依托咪酯注射制剂
其制备原料按重量份计的包括：
依托咪酯：1份；
注射用油：40份；
磷脂：4份；
二硬脂酰磷脂酰甘油：4份；
海藻糖：0.5份；
甘露醇：4份；
油酸钠：0.4份；
注射用水：420份。
所述磷脂为氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的混合物；所述氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的质量比为1:3。
其制备方法包括以下步骤：
(1)将配方用量的注射用油加热至55℃后加入配方用量的依托咪酯、磷脂和二硬脂酰磷脂酰甘油，混合均匀后，冷却至室温后，得到油相A；
(2)将配方用量的注射用水加热至70℃后，加入配方用量的海藻糖、甘露醇和油酸钠，混合均匀后，冷却至室温后，得到水相B；
(3)将步骤(1)得到的油相A加入到水相B中，高速剪切分散后，得到混合物C；
(4)将步骤(3)得到的混合物C经过高压均质、过滤、灌装、灭菌后即得到所述的依托咪酯注射制剂。
步骤(3)中高速剪切为在8000rpm下高速剪切10min。
步骤(4)中的高压均质为在均质压力为1000bar下均质3次。
实施例2一种依托咪酯注射制剂
其制备原料按重量份计的包括：
依托咪酯：3份；
注射用油：50份；
磷脂：2份；
二硬脂酰磷脂酰甘油：1份；
海藻糖：1份；
甘露醇：1份；
油酸钠：0.05份；
注射用水：450份。
所述磷脂为氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的混合物；所述氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的质量比为1:5。
其制备方法包括以下步骤：
(1)将配方用量的注射用油加热至60℃后，加入配方用量的依托咪酯、磷脂和二硬脂酰磷脂酰甘油，混合均匀后，冷却至室温后，得到油相A；
(2)将配方用量的注射用水加热至65℃后，加入配方用量的海藻糖、甘露醇和油酸钠，混合均匀后，冷却至室温后，得到水相B；
(3)将步骤(1)得到的油相A加入到水相B中，高速剪切分散后，得到混合物C；
(4)将步骤(3)得到的混合物C经过高压均质、过滤、灌装、灭菌后即得到所述的依托咪酯注射制剂。
步骤(3)中高速剪切为在9000rpm下高速剪切15min。
步骤(4)中的高压均质为在均质压力为1200bar下均质3次。
实施例3一种依托咪酯注射制剂
其制备原料按重量份计的包括：
依托咪酯：1.8份；
注射用油：45份；
磷脂：4份；
二硬脂酰磷脂酰甘油：2份；
海藻糖：0.7份；
甘露醇：2份；
油酸钠：0.2份；
注射用水：435份。
所述磷脂为氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的混合物；所述氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的质量比为1:4。
其制备方法包括以下步骤：
(1)将配方用量的注射用油加热至63℃后，加入配方用量的依托咪酯、磷脂和二硬脂酰磷脂酰甘油，混合均匀后，冷却至室温后，得到油相A；
(2)将配方用量的注射用水加热至68℃后，加入配方用量的海藻糖、甘露醇和油酸钠，混合均匀后，冷却至室温后，得到水相B；
(3)将步骤(1)得到的油相A加入到水相B中，高速剪切分散后，得到混合物C；
(4)将步骤(3)得到的混合物C经过高压均质、过滤、灌装、灭菌后即得到所述的依托咪酯注射制剂。
步骤(3)中高速剪切为在8500rpm下高速剪切13min。
步骤(4)中高压均质为在均质压力为1100bar下均质3次。
对比例1一种依托咪酯注射制剂
其制备原料基本同实施例3，与实施例3的差别在于：氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的质量比为1:1。
其制备方法基本同实施例3。
对比例2一种依托咪酯注射制剂
其制备原料基本同实施例3，与实施例3的差别在于：制备原料中不含海藻糖。
其制备方法基本同实施例3。
对比例3一种依托咪酯注射制剂
其制备原料基本同实施例3，与实施例3的差别在于：制备原料中不含甘露醇。
其制备方法基本同实施例3。
实验例1粒径测试
分别测定实施例1-3和对比例1-3制备得到的依托咪酯注射制剂的粒径以及放置15天后的粒径，其粒径尺寸如表1所示:
表1
从表1中可以看出，本发明1-3提供的依托咪酯注射制剂，其稳定性好，放置15天后粒径的变化量非常小，优于对比例1-3。
实验例2含量及有关物质测定
参照《中国药典2015年版》：
含量测定：
精密量取本品适量，用乙醇定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在241nm的波长处测定吸光度；另精密称取依托咪酯对照品适量，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定，计算，即得。
有关物质：
取本品适量，用流动相稀释制成每1ml中含依托咪酯1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml,置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照依托咪酯有关物质项下的方法测定，单个杂质峰面积不大于对照溶液主峰面积(1.0％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5％)。
分别测定实施例1-3和对比例1-3制备得到的注射制剂中的依托咪酯和杂质含量，以及室温放置30天后的依托咪酯和杂质含量，其测试结果如表2所示：
表2
从表2中可以看出，本发明1-3提供的依托咪酯注射制剂，其稳定性好，放置30天后的杂质增长量非常小，优于对比例1-3。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础；当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种依托咪酯注射制剂，其特征在于：其制备原料按重量份计的包括：
依托咪酯：1-3份；
注射用油：40-50份；
磷脂：2-4份；
二硬脂酰磷脂酰甘油：1-4份；
海藻糖：0.5-1份；
甘露醇：1-4份；
油酸钠：0.05-0.4份；
注射用水：420-450份。
2.如权利要求1所述的依托咪酯注射制剂，其特征在于：其制备原料按重量份计的包括：
依托咪酯：1.8份；
注射用油：45份；
磷脂：3份；
二硬脂酰磷脂酰甘油：2份；
海藻糖：0.7份；
甘露醇：2份；
油酸钠：0.2份；
注射用水：435份。
3.如权利要求1所述的依托咪酯注射制剂，其特征在于：所述磷脂为氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的混合物。
4.如权利要求3所述的依托咪酯注射制剂，其特征在于：所述氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的质量比为1:3-5。
5.如权利要求4所述的依托咪酯注射制剂，其特征在于：所述氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的质量比为1:4。
6.如权利要求1所述的依托咪酯注射制剂，其特征在于：所述注射用油为大豆油。
7.如权利要求1-6任意一项所述的依托咪酯注射制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将配方用量的注射用油加热至55-60℃后，加入配方用量的依托咪酯、磷脂和二硬脂酰磷脂酰甘油，混合均匀后，冷却至室温后，得到油相A；
(2)将配方用量的注射用水加热至65-70℃后，加入配方用量的海藻糖、甘露醇和油酸钠，混合均匀后，冷却至室温后，得到水相B；
(3)将步骤(1)得到的油相A加入到水相B中，高速剪切分散后，得到混合物C；
(4)将步骤(3)得到的混合物C经过高压均质、过滤、灌装、灭菌后即得到所述的依托咪酯注射制剂。
8.如权利要求7所述的依托咪酯注射制剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)中的高速剪切为在8000-9000rpm下高速剪切10-15min。
9.如权利要求7所述的依托咪酯注射制剂的制备方法，其特征在于：步骤(4)中的高压均质为在均质压力为1000-1200bar下均质3次。
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