TW202402298A - 阿法沙龍脂肪乳注射液及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了阿法沙龍脂肪乳注射液及其製備方法，阿法沙龍脂肪乳注射液包括阿法沙龍及其藥學上可接受的鹽、油相、乳化劑、助乳化劑、滲透壓調節劑、穩定劑、pH值調節劑和注射用水。利用甘胺膽酸鈉或甘胺膽酸作為穩定劑，大大提高了阿法沙龍脂肪乳注射液的穩定性，其可防止阿法沙龍製劑在放置過程中因貯存條件變化引起的脂肪乳的乳滴聚集、合併等製劑不穩定情況，對血管無刺激性、提高了臨床用藥的安全性和順應性。
Description
本發明屬於藥物製劑技術領域，具體的，本發明涉及阿法沙龍脂肪乳注射液及其製備方法。
阿法沙龍(Alphaxalone)通過調節GABA A受體具有鎮靜、麻醉、抗驚厥和神經保護特性。作為一種有效的神經活性類固醇麻醉劑，阿法沙龍缺乏孕激素、雌激素、鹽皮質激素或胸腺溶解活性。
Althesin是一種靜脈注射劑，由阿法沙龍和阿法多龍(alphadolone)以3:1的比例組成，阿法多龍的效力僅有前者的一半，但阿法多龍可以使阿法沙龍的溶解度提高三倍。每毫升Althesin溶液含有9 mg阿法沙龍和3 mg阿法多龍。Althesin能夠實現麻醉作用的快速起效和抵消，對血管幾乎沒有刺激作用，僅有輕微的心血管和呼吸系統副作用。
為了提高Althesin的溶解度，通常將聚乙氧基化蓖麻油賦形劑Cremophor EL (CAS登記號61791-12-6)添加到靜脈注射劑中。通過誘導和維持麻醉，該藥物於1972年至1984年期間在許多國家用於臨床麻醉實踐。自1984年以來，Althesin作為人體靜脈麻醉劑從市場上撤出。儘管具有高的治療指數，Althesin偶爾會引起不可預測但嚴重的過敏反應。
中國專利CN94190450.4公開了一種阿法沙龍蓖麻油乳劑，其中Cremophor EL是一種表面活性劑，當它高於臨界膠束濃度時，它會在水溶液中形成膠束。Cremophor EL是一種很好的包封聚合物，可以顯著提高水不溶性藥物的溶解度。因為膠束在稀釋到其臨界膠束濃度以下時會分解，所以Cremophor EL製劑可以有效地釋放阿法沙龍並使其生物可利用，供中樞神經系統吸收。雖然Cremophor EL是溶解神經活性類固醇麻醉劑(如阿法沙龍)的良好溶劑，但它具有生物活性，其使用已引起嚴重的過敏樣超敏反應、高脂血症、異常脂蛋白模式、紅細胞聚集和周圍神經病變。
注射乳液必須具有非常小的液滴尺寸，為了使在血液迴圈中不造成毛細血管堵塞和栓塞，中國藥典4部通則0102關於乳劑注射液的規定要求平均粒徑不能超過0.5微米。
此外，儘管乳劑為熱力學不穩定體系，但是期望乳劑在貯存期間是物理和化學穩定的。中國藥典4部通則0102定義的液滴大小界限要求適用於整個指定貯存期限，對於商業藥物製劑來說，典型地通常會延長至2-3年或更長的時間。所有真正的乳液是熱力學不穩定的，可能會隨著時間的推移經歷傾向於增加液滴尺寸的過程。這些包括直接的液滴聚結，即兩個液滴相互碰撞，形成一個單一的新的液滴，以及聚集，其中液滴附著在一起以形成較大的團塊。聚集可以在某些情況下成為進一步聚結成較大液滴的前體。最終，這些過程可能會導致游離油在乳液表面上可見，或上升到容器的表面的大的聚集體，這種現象被稱為「乳狀液分層(creaming)」。液滴尺寸的測量，可以測量初始的大小增加，從而可以在早期即製劑顯示肉眼可見的變化之前預測乳液的物理穩定性。
另外，藥物成分可能會降解，例如，親脂性藥物將分離成油相，這將賦予一定程度的保護，但水解降解仍可能發生在油-水介面。腸胃外脂肪乳液的可能的化學降解包括存在於甘油三酯和卵磷脂中的不飽和脂肪酸殘基的氧化以及和磷脂的水解，該水解導致游離脂肪酸(FFA)和溶血磷脂的生成。這些降解產物降低pH值，這可能會進一步促進降解。因此，在生產過程中應控制pH值，並且腸外乳液製劑可以包括緩衝劑以提供額外的控制。指定貯存期限內的任何pH值下降可以指示化學降解。
以電荷穩定的乳液為例，如那些其中以卵磷脂作為乳化劑的乳液，穩定化的電荷可能由於pH值的不同而有所差異。因此，由於化學降解產生的pH值的變化也可能加速物理降解。如果乳液是空間穩定的，例如，通過聚(氧乙烯)的表面活性劑，通常pH值的變化對乳液穩定性的影響不大。
本發明的脂肪乳注射液需要使用高剪切均質步驟，從而實現足夠小的用於滅菌和靜脈給藥的液滴尺寸。為了將阿法沙龍以足夠小的液滴尺寸包含於乳液中，從而能通過過濾進行滅菌，並且同時在整個指定的製劑貯存期限滿足中國藥典的要求，本發明人對其製劑和製程進行了大量的研究。
脂肪超載症候群(fat overload syndrome)是由於脂肪乳劑輸注速度和/或劑量超過機體的脂肪廓清能力，導致的以三醯甘油升高為特徵的症候群，臨床表現為：肝脾腫大、黃疸、低蛋白血症、發熱、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、代謝性酸中毒、血小板減少、出血、瀰漫性血管內出血(DIC)等。脂肪超載症候群的主要原因可歸結為兩個方面：其一，患者本身的脂肪廓清能力正常，而脂肪乳劑使用過量；其二，脂肪乳劑常量使用，但患者本身的脂肪廓清能力下降。
市售丙泊酚的濃度為10 mg/ml，阿法沙龍的效價是丙泊酚的5倍，理論上2 mg/ml的阿法沙龍可以達到10 mg/ml丙泊酚的麻醉效價，如果可以製備成6 mg/ml的阿法沙龍，將可以使磷脂、注射用油的攝入減少，對於一些肥胖、高脂血症患者，將更有利。
阿法多龍的效力只有阿法沙龍的一半，但阿法多龍可以使阿法沙龍的溶解度提高三倍，且文獻Mark S. Althesin-a new intravenous anaesthetic [J].Canda.Anaesth1973(20):186-191報導阿法多龍對於阿法沙龍具有助溶解作用。本發明提供只含有阿法沙龍脂肪乳注射液，但在缺少阿法多龍助溶劑的作用下，阿法沙龍的溶解性將更低，製備只含有高效價、高載藥量的阿法沙龍脂肪乳注射液，溶解性將是迫切需要解決的技術難題。
本發明旨在至少在一定程度上解決上述技術問題之一或至少提供一種有用的商業選擇。為此，本發明的一個目的在於提供一種高效價，高載藥量、藥品品質穩定、對血管無刺激性、臨床用藥安全性高，順應性好的阿法沙龍脂肪乳注射液。
本發明的一個方面提供了一種阿法沙龍脂肪乳注射液，包括阿法沙龍或其藥學上可接受的鹽、注射用油、乳化劑、助乳化劑、滲透壓調節劑、穩定劑、pH值調節劑和注射用水。
在具體一些實施方案中，所述注射用油為大豆油或者大豆油和中鏈甘油三酯的混合物。
在具體一些實施方案中，所述大豆油和中鏈甘油三酯的混合物中大豆油與中鏈甘油三酯的重量比為1~5:1~5，較佳為1：1。
在具體一些實施方案中，任選所述阿法沙龍或其藥學上可接受的鹽（重量以阿法沙龍計算）與注射用油的重量比為1-10:50-300，較佳為1-10:100-300，較佳為1-6:100-300，較佳為1-3:100-300，較佳為1-3:100-200。在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液中注射用油用量占脂肪乳注射液的重量濃度為10~30%，較佳為10%~20%。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液中油相平均粒徑為0.15至0.4 μm，較佳為0.15至0.3 μm，更佳為0.15至0.25 μm。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液中使用純度大於95%的阿法沙龍或其藥學上可接受的鹽，更佳純度大於98%的阿法沙龍或其藥學上可接受的鹽。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液中阿法沙龍或其藥學上可接受的鹽的含量為1~10 mg/ml，較佳為2~8 mg/ml，較佳為2至4 mg/ml。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液中注射用油的含量為100~300 mg/ml，較佳為100~200 mg/ml。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液中乳化劑的含量為6~15 mg/ml，較佳為9~15 mg/ml。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液中助乳化劑的含量為0.05~20 mg/ml，較佳為0.1~20 mg/ml，較佳為0.1~10 mg/ml，較佳為0.5~10 mg/ml。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液中穩定劑的含量為0.1~0.3 mg/ml。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液中滲透壓調節劑的含量為22-25 mg/ml，較佳為22.5~25 mg/ml。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液中乳化劑的含量為0.6%-1.5%(wt)，較佳為0.9%-1.5%(wt)。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液中助乳化劑的含量為0.05%-1.0%(wt)，較佳為0.2%(wt)、0.4%(wt)、0.6%(wt)或0.8%(wt)。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的Zeta電位為36至60 mV。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的pH值為5.0至8.5，較佳為6.0至8.5。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的乳化劑為蛋黃卵磷脂，較佳為蛋黃卵磷脂E-80、蛋黃卵磷脂PL-100M、蛋黃卵磷脂PC-98T中的至少一種，較佳為重量比為1：2的蛋黃卵磷脂E-80和蛋黃卵磷脂PL-100M的混合物。
在具體一些實施方案中，所述滲透壓調節劑為甘油。
在具體一些實施方案中，助乳化劑為膽酸類化合物或其鹽，較佳為甘胺膽酸、膽酸、牛磺膽酸、甘胺去氧膽酸、牛磺去氧膽酸、鵝去氧膽酸、甘胺鵝去氧膽酸或牛磺鵝去氧膽酸或其可藥用鹽中的至少一種。在具體一些實施方案中，所述膽酸類化合物的鹽為甘胺膽酸鈉、膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、甘胺去氧膽酸鈉、牛磺去氧膽酸鈉、鵝去氧膽酸鈉、甘胺鵝去氧膽酸鈉或牛磺鵝去氧膽酸鈉。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的乳化劑為蛋黃卵磷脂，較佳為蛋黃卵磷脂E-80、蛋黃卵磷脂PL-100M、蛋黃卵磷脂PC-98T中的至少一種，較佳為重量比為1：2的蛋黃卵磷脂E-80和蛋黃卵磷脂PL-100M的混合物，能夠調節pH值至5.0~8.5，較佳為6.0~8.5所需量的pH值調節劑；以及
任選地，所述滲透壓調節劑為甘油，
任選地，助乳化劑為膽酸類化合物或其鹽，
任選地，所述穩定劑為選自油酸和油酸鈉中的至少一種，較佳為油酸鈉，
任選地，所述pH值調節劑為氫氧化鈉，
及餘量的注射用水。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的乳化劑為選自蛋黃卵磷脂E-80、蛋黃卵磷脂PL-100M、蛋黃卵磷脂PC-98T的至少一種，較佳為重量比為1：2的蛋黃卵磷脂E-80和蛋黃卵磷脂PL-100M的混合物，能夠調節pH值至6.0~8.5所需量的pH值調節劑；以及
任選地，所述滲透壓調節劑為甘油；
任選地，助乳化劑為膽酸類化合物或其鹽，較佳為甘胺膽酸、膽酸、牛磺膽酸、甘胺去氧膽酸、牛磺去氧膽酸、鵝去氧膽酸、甘胺鵝去氧膽酸或牛磺鵝去氧膽酸或其可藥用鹽中的至少一種。在具體一些實施方案中，所述膽酸類化合物的鹽為甘胺膽酸鈉、膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、甘胺去氧膽酸鈉、牛磺去氧膽酸鈉、鵝去氧膽酸鈉、甘胺鵝去氧膽酸鈉或牛磺鵝去氧膽酸鈉；
任選地，所述穩定劑為選自油酸和油酸鈉中的至少一種，較佳為油酸鈉，
任選地，所述pH值調節劑為氫氧化鈉，
及餘量的注射用水。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液含有0.05%-1.0%(w/v)，較佳為0.2%(w/v)、0.4%(w/v)、0.6%(w/v)或0.8%(w/v)的助乳化劑。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液含有0.05%-1.0%(w/v)，較佳為0.2%(w/v)、0.4%(w/v)、0.6%(w/v)或0.8%(w/v)的膽酸類化合物或其鹽。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液含有0.6%-1.5%(w/v)，較佳為0.6%(w/v)、0.9%(w/v)、1.2%(w/v)、1.5%(w/v)的乳化劑，進一步較佳為0.9%(w/v)、1.2%(w/v)、1.5%(w/v)的乳化劑。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液含有0.05%-1.0%(w/v)，較佳為0.2%(w/v)、0.4%(w/v)、0.6%(w/v)或0.8%(w/v)的甘胺膽酸鈉。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液含有5%-15%(w/v)，較佳為5%(w/v)、10%(w/v)、15%(w/v)的大豆油。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液含有5%-15%(w/v)，較佳為5%(w/v)、10%(w/v)、15%(w/v)的中鏈甘油三酯。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液含有0.01%-0.03%(w/v)，較佳為0.01%(w/v)、0.03%(w/v)的油酸鈉。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液含有2.25%-2.5%(w/v)，較佳為2.25%(w/v)、2.5%(w/v)的甘油。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液含有0.6%-1.5%(w/v)，較佳為0.6%(w/v)、0.9%(w/v)、1.2%(w/v)、1.5%(w/v)的蛋黃卵磷脂，進一步較佳為0.9%(w/v)、1.2%(w/v)、1.5%(w/v)的蛋黃卵磷脂。
在一些實施方案中，所述阿法沙龍脂肪乳注射液含有作為助乳化劑的膽酸類化合物或其鹽，其中阿法沙龍脂肪乳注射液含有0.05%-1.0%(w/v)，較佳為0.2%(w/v)、0.4%(w/v)、0.6%(w/v)或0.8%(w/v)的甘胺膽酸鈉；以及所述阿法沙龍脂肪乳注射液中油相平均粒徑為0.15至0.4 μm，較佳為0.15至0.3 μm，更佳為0.15至0.25 μm。更進一步地，所述阿法沙龍脂肪乳注射液中阿法沙龍或其藥學上可接受的鹽的含量為2至4 mg/ml。更進一步地，阿法沙龍脂肪乳注射液含有0.6%-1.5%(wt)，較佳為0.9%-1.5%(wt)的蛋黃卵磷脂作為乳化劑。更進一步地，阿法沙龍脂肪乳注射液的Zeta電位為36至60 mV。更進一步地，阿法沙龍脂肪乳注射液的pH值為5.0至8.5，較佳為6.0至8.5。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的pH值為5.0~8.5，各組分按重量份數計，包含：阿法沙龍1~10；大豆油50~200；中鏈甘油三酯0~100；乳化劑9~15；助乳化劑0.1~20；穩定劑0.1~0.3；甘油22~25。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的pH值為6.0~8.5，各組分按重量份數計，包含：阿法沙龍1~10；大豆油50~200；中鏈甘油三酯0~100；乳化劑9~15；助乳化劑0.1~20；穩定劑0.1~0.3；甘油22~25。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的pH值為6.0~8.5，各組分按重量份數計，包含：阿法沙龍2~8；大豆油50~200；中鏈甘油三酯0~100；乳化劑9~12；助乳化劑0.1~10；穩定劑0.1~0.3；甘油22~25。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍1~10毫克；大豆油50~100毫克；中鏈甘油三酯50~100毫克；蛋黃卵磷脂9~15毫克；甘胺膽酸鈉0.1~10毫克；油酸鈉0.1~0.3毫克，能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍1~10毫克；大豆油100~200毫克；蛋黃卵磷脂9~15毫克；甘胺膽酸鈉0.1~10毫克；油酸鈉0.1~0.3毫克；能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍1~10毫克；大豆油50~100毫克；中鏈甘油三酯50~100毫克；蛋黃卵磷脂9~15毫克；甘胺膽酸鈉0.1~10毫克；油酸鈉0.1~0.3毫克；甘油25毫克。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍1~10毫克；大豆油100~200毫克；蛋黃卵磷脂9~15毫克；甘胺膽酸鈉0.1~10毫克；油酸鈉0.1~0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍1~10毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂9~15毫克；甘胺膽酸0.1~10毫克；油酸鈉0.1~0.3毫克；甘油25毫克能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍1~10毫克；大豆油200毫克；蛋黃卵磷脂9~15毫克；膽酸0.1~10毫克；油酸鈉0.1~0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍2~8毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂9~12毫克；甘胺膽酸鈉0.1~10毫克；油酸鈉0.1~0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍2~8毫克；大豆油200毫克；蛋黃卵磷脂9~12毫克；甘胺膽酸鈉0.1~10毫克；油酸鈉0.1~0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍2~8毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯50毫克；蛋黃卵磷脂9~12毫克；甘胺膽酸鈉0.1~20毫克；油酸鈉0.1~0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍2~8毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯50毫克；蛋黃卵磷脂9~12毫克；甘胺膽酸鈉0.1~10毫克；油酸鈉0.1~0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍2~8毫克；大豆油50毫克；中鏈甘油三酯50毫克；蛋黃卵磷脂9~12毫克；甘胺膽酸鈉0.1~10毫克；油酸鈉0.1~0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍1~10毫克；大豆油50~200毫克；中鏈甘油三酯50~100毫克；蛋黃卵磷脂9~15毫克；甘胺膽酸鈉0.1~20毫克；油酸鈉0.1~0.3毫克；甘油22.5~25毫克；能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍1~10毫克；大豆油50~200毫克；中鏈甘油三酯50~100毫克；蛋黃卵磷脂9~15毫克；甘胺膽酸鈉0.1~10毫克；油酸鈉0.1~0.3毫克；甘油22.5~25毫克；能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍2毫克；大豆油50毫克；中鏈甘油三酯50毫克；蛋黃卵磷脂E-80 4毫克；蛋黃卵磷脂PL-100M 8毫克；甘胺膽酸鈉3毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為6.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍3毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂E-80 12毫克；甘胺膽酸鈉2毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為6.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍4毫克；大豆油50毫克；中鏈甘油三酯50毫克；蛋黃卵磷脂E-80 9毫克；甘胺膽酸鈉4毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍4毫克；大豆油200毫克；蛋黃卵磷脂E-80 12毫克；甘胺膽酸鈉4毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍4毫克；大豆油200毫克；蛋黃卵磷脂E-80 12毫克；甘胺膽酸鈉1毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍2毫克；大豆油100毫克；蛋黃卵磷脂E-80 12毫克；甘胺膽酸鈉4毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍4毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂E-80 15毫克；甘胺膽酸鈉3毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍4毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂E-80 12毫克；甘胺膽酸鈉1毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍4毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂E-80 15毫克；甘胺膽酸鈉3毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為7.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍5毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂E-80 15毫克；甘胺膽酸鈉3毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為7.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為7.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍5毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂E-80 12毫克；甘胺膽酸鈉1毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為7.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為7.5且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍6毫克；大豆油50毫克；中鏈甘油三酯50毫克；蛋黃卵磷脂E-80 12毫克；甘胺膽酸鈉2毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為7.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍7毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂12毫克；甘胺膽酸鈉4毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水；
或者，pH值為7.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含：阿法沙龍7毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂12毫克；甘胺膽酸鈉1毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為7.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水。
在具體一些實施方案中，阿法沙龍脂肪乳注射液的pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液由阿法沙龍1~10毫克；大豆油50~200毫克；中鏈甘油三酯50~100毫克；蛋黃卵磷脂9~15毫克；甘胺膽酸鈉0.1~10毫克；油酸鈉0.1~0.3毫克；甘油22.5~25毫克；能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水組成；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液由阿法沙龍2毫克；大豆油50毫克；中鏈甘油三酯50毫克；蛋黃卵磷脂E-80 4毫克；蛋黃卵磷脂PL-100M 8毫克；甘胺膽酸鈉3毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水組成；
或者，pH值為6.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液由阿法沙龍3毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂E-80 12毫克；甘胺膽酸鈉2毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為6.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水組成；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液由阿法沙龍4毫克；大豆油50毫克；中鏈甘油三酯50毫克；蛋黃卵磷脂E-80 9毫克；甘胺膽酸鈉4毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水組成；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液由阿法沙龍4毫克；大豆油200毫克；蛋黃卵磷脂E-80 12毫克；甘胺膽酸鈉4毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水組成；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液由阿法沙龍4毫克；大豆油200毫克；蛋黃卵磷脂E-80 12毫克；甘胺膽酸鈉1毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水組成；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液由阿法沙龍2毫克；大豆油100毫克；蛋黃卵磷脂E-80 12毫克；甘胺膽酸鈉4毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水組成；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液由阿法沙龍4毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂E-80 15毫克；甘胺膽酸鈉3毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水組成；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液由阿法沙龍4毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂E-80 12毫克；甘胺膽酸鈉1毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水組成；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液由阿法沙龍4毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂E-80 15毫克；甘胺膽酸鈉3毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水組成；
或者，pH值為7.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液由阿法沙龍5毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂E-80 15毫克；甘胺膽酸鈉3毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為7.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水組成；
或者，pH值為7.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液由阿法沙龍5毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂E-80 12毫克；甘胺膽酸鈉1毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為7.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水組成；
或者，pH值為7.5且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液由阿法沙龍6毫克；大豆油50毫克；中鏈甘油三酯50毫克；蛋黃卵磷脂E-80 12毫克；甘胺膽酸鈉2毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為7.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水組成；
或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液有阿法沙龍7毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂12毫克；甘胺膽酸鈉4毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水組成；
或者，pH值為7.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液由阿法沙龍7毫克；大豆油100毫克；中鏈甘油三酯100毫克；蛋黃卵磷脂12毫克；甘胺膽酸鈉1毫克；油酸鈉0.3毫克；甘油25毫克；能夠控制注射液pH值為7.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水組成。
本發明的另一個方面，提供一種製備阿法沙龍脂肪乳注射液的方法，包括：
(1)取注射用油加熱至50℃~75℃，然後加入乳化劑、阿法沙龍，混合，剪切至全部溶解分散均勻，以便獲得含阿法沙龍油相的第一混合物；
較佳地，所述的注射用油為大豆油或者大豆油與中鏈甘油三酯的混合物；更佳地，所述的注射用油為重量比為1：1的大豆油與中鏈甘油三酯混合物；
較佳地，所述乳化劑為蛋黃卵磷脂；更佳地，所述乳化劑為蛋黃卵磷脂PL-100M和蛋黃卵磷脂E-80的混合物；
(2)取注射用水加熱至50℃~75℃然後加入助乳化劑、穩定劑、滲透壓調節劑攪拌均勻，以便獲得形成水相的第二混合物；較佳地，所述助乳化劑為甘胺膽酸鈉，所述穩定劑為油酸鈉，所述滲透壓調節劑為甘油；
(3)將所述第一混合物和所述第二混合物混合，邊混合邊剪切，以便獲得形成初乳的第三混合物；
(4)用pH值調節劑調節所述第三混合物的pH為6.5~11.5，較佳為6.5~10.5，較佳為6.5~10，以便獲得第四混合物，低壓均質一次獲得第五混合物；較佳地，所述pH值調節劑為氫氧化鈉；
(5)將所述第五混合物進行高壓均質3次以上，較佳為4-8次，更佳為5-6次，且均質過程中均充入氮氣到液面以下至氮氣飽和，以便獲得第六混合物；
(6)將所述第六混合物進行灌裝，充入氮氣保護，並進行濕熱滅菌，以便獲得阿法沙龍脂肪乳注射液，pH值為6.0~8.5。
本發明的另一個方面，提供一種製備阿法沙龍脂肪乳注射液的方法，包括：
(1)取注射用油加熱至50℃~75℃，然後加入乳化劑、阿法沙龍，混合，剪切至全部溶解分散均勻，以便獲得含阿法沙龍油相的第一混合物；
較佳地，所述的注射用油為大豆油或者大豆油與中鏈甘油三酯的混合物；更佳地，所述的注射用油為重量比為1：1的大豆油與中鏈甘油三酯混合物；
較佳地，所述乳化劑為蛋黃卵磷脂；更佳地，所述乳化劑為蛋黃卵磷脂PL-100M和蛋黃卵磷脂E-80的混合物；
(2)取注射用水加熱至50℃~75℃然後加入助乳化劑、穩定劑、滲透壓調節劑、pH值調節劑攪拌均勻，以便獲得形成水相的第二混合物；pH為7~11.5，較佳為7~10.5，較佳為7~10，較佳地，所述助乳化劑為甘胺膽酸鈉，所述穩定劑為油酸鈉，所述滲透壓調節劑為甘油，所述pH值調節劑為氫氧化鈉；
(3)將所述第一混合物和所述第二混合物混合，邊混合邊剪切，以便獲得形成初乳的第三混合物；
(4)任選地，用pH值調節劑調節所述第三混合物的pH為6.5~11.5，較佳為6.5~10.5，較佳為6.5~10，以便獲得第四混合物；較佳地，所述pH值調節劑為氫氧化鈉；
(5)將(3)或(4)所得混合物低壓均質一次獲得第五混合物；將所述第五混合物進行高壓均質3次以上，較佳為4-8次，更佳為5-6次，且均質過程中均充入氮氣到液面以下至氮氣飽和，以便獲得第六混合物；
(6)將所述第六混合物進行灌裝，充入氮氣保護，並進行濕熱滅菌，以便獲得阿法沙龍脂肪乳注射液，pH值為6.0~8.5。
在一些具體的實施方案中，剪切混合在5000~16000 rpm的轉速下進行5~25 min；較佳地，混合過程中剪切的轉速為10000 rpm，混合完成後剪切的轉速為15000-16000 rpm。
在一些具體的實施方案中，阿法沙龍脂肪乳的製備方法的步驟(3)中，在5000~16000 rpm的轉速下進行為5~25 min剪切混合。
在一些具體的實施方案中，阿法沙龍脂肪乳的製備方法中的步驟(4)的低壓均質是在100/160 bar的壓力下均質，步驟(5)所述高壓均質是在500-1000 bar的壓力下均質5~8次，所述高壓均質溫度控制在30℃~70℃。
用語釋義：
用語「等滲」是指其具有與生理體液相等的滲透壓或者類似於生理體液。體液通常具有經常被描述為對應於0.9%(重量/體積)的氯化鈉水溶液的滲透壓。本發明使用甘油調節等滲，甘油的用量在每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含甘油22~25毫克，具體的為22毫克/毫升、22.5毫克/毫升、23毫克/毫升、23.5毫克/毫升、24毫克/毫升、24.5毫克/毫升，具體的為25毫克/毫升。
用語「中鏈油」為中鏈甘油三酯、中鏈甘油三酸酯；用語「長鏈油」為大豆油。
用語「w/v」是指單位體積注射液中組分的重量含量，單位為「g/ ml」。
用語「助乳化劑」，一般乳液體系對乳液的穩定性起到積極作用，本發明的助乳化劑具體為膽酸類化合物或其鹽，更具體的為甘胺膽酸和甘胺膽酸鈉、膽酸、牛磺膽酸、甘胺去氧膽酸或牛磺去氧膽酸、鵝去氧膽酸、甘胺鵝去氧膽酸或牛磺鵝去氧膽酸等，可以實現藥物的溶解性的提高、脂肪乳劑和藥物的穩定性的提高等。
用語「AFSL」為阿法沙龍。
本說明書中的「約」可以理解為在所述數值的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%內。除非另外明確說明，本文提供的所有數值都由用語「約」修飾。
技術效果：
阿法沙龍在蓖麻油中的溶解度高於中鏈油和長鏈油，本發明通過摸索最佳的注射用油配比，發現使用對阿法沙龍溶解性較差的注射中鏈和長鏈油的最佳配比，且注射用油含量應在一定的合適範圍，才能保證乳化劑能夠將油相和水相完全乳化。
本發明與未加入甘胺膽酸鈉製劑相比，未加入甘胺膽酸鈉製劑只能滿足於小規格(2 mg/ml)的製備，大規格的製備(4 mg/ml)在冷藏放置10天後出現原料析出的情況，脂肪乳表面有油滴，已破乳等現象，穩定性較差。
使用甘胺膽酸鈉，與卵磷脂形成協同提高溶解效果，製備得到的平均粒徑低於未加甘胺膽酸鈉組，粒徑均勻度好，pH經過穩定性試驗確認，pH穩定，未發生明顯的降低，表明乳劑穩定性好，有利於儲存，對儲存條件要求不苛刻，說明甘胺膽酸鈉或甘胺膽酸兼具助溶與穩定作用，能夠增加藥物與油相的親和力，從而改善製劑的穩定。與蓖麻油製劑相比，製劑粒徑更小，更穩定，並且顯著降低過敏的發生，更安全。
另外，在加入甘胺膽酸或甘胺膽酸鈉製劑中，與未加入製劑相比，可以明顯提高載藥量，由2 mg/ml提高到6 mg/ml，載藥量提高三倍。
本發明提供的脂肪乳劑，經藥理實驗證實，致敏性顯著低於按照CN94190450.4製備的含有蓖麻油的乳劑，平均粒徑顯著小於蓖麻油乳劑組，包封率高於蓖麻油製劑組，且注射痛小於蓖麻油乳劑組，穩定性各項指標均好於蓖麻油乳劑組。
本發明所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，避免使用蓖麻油、環糊精等易引起不良反應的輔料，本發明採用新配方製成的乳劑，在製劑中採用重量比為1：1的大豆油和中鏈甘油三酯作為注射用油，同時以油酸鈉作為穩定劑、以蛋黃卵磷脂E-80作為乳化劑，以甘胺膽酸鈉或甘胺膽酸為助乳化劑，其製備得到的阿法沙龍脂肪乳注射液樣品的品質更穩定。利用甘胺膽酸鈉或甘胺膽酸作為助乳化劑，大大提高了阿法沙龍脂肪乳注射液的穩定性，其可防止阿法沙龍製劑在放置過程中因貯存條件變化引起的脂肪乳的乳滴聚集、合併等製劑不穩定情況，對血管無刺激性、提高了臨床用藥的安全性和順應性。
蛋黃卵磷脂：E80，購自德國Lipoid GmbH；甘油購自汕頭市佳禾生物科技有限公司；甘胺膽酸鈉購自河北貞田食品添加劑有限公司；大豆油購自廣州白雲山漢方現代藥業有限公司；中鏈甘油三酸酯(辛酸57.1%，葵酸42.8%)購自遼寧新興藥業股份有限公司；油酸鈉購自德國Lipoid GmbH；阿法沙龍為江蘇恩華藥業股份有限公司自製純度95%以上的阿法沙龍；丙泊酚(生產廠商：江蘇恩華藥業股份有限公司，批號：BB200215)；Cremophor EL(生產廠商：國藥集團化學試劑有限公司，批號：20220104)；磺丁基-β-環糊精/SBE-β-CD(生產廠商：淄博千匯生物科技有限公司，批號：SB210911)。
實施例1-4 未加甘胺膽酸鈉的乳劑(批量以1000 ml計)製備方法
0.1 mol/L氫氧化鈉配製：稱取0.4 g氫氧化鈉用適量水溶解放冷後轉移至100 ml容量瓶中，定容至刻度備用。
油相製備：向500 ml燒杯中加入大豆油及中鏈甘油三酸酯各100 g於70℃水浴加熱。按製劑量稱取蛋黃卵磷脂、阿法沙龍(AFSL)加入油相以速度為10000 rpm，剪切5 min，製得油相。
水相製備：稱取適量注射用水至2000 ml燒杯中，在水浴鍋內升溫，水溫控制在70℃；向水相中加入油酸鈉0.3 g、甘油25 g用玻璃棒攪拌均勻，製得水相。
初乳製備：向水相中加入油相，邊剪切(10000 rpm)邊加入，控制初乳溫度為70℃；加完油相後，將剪切速度調整至15400 rpm，剪切5 min，用0.1 mol/L的氫氧化鈉將初乳pH調至9.0，製得初乳。
成品製備：低壓均質壓力：100 bar/160 bar，均質一次。高壓均質壓力：100 bar/600 bar，均質六次。均質後對樣品進行灌封，充氮，滅菌(121℃，15 min)。
1.1 製劑組成
| 製劑組成 | 實施例1 | 實施例2 | 實施例3 | 實施例4 | 作用 |
| 阿法沙龍 | 2g | 3g | 4g | 5g | 活性成分 |
| 大豆油 (供注射用) | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g | 油相 |
| 中鏈甘油三酸酯 | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g | 油相 |
| 蛋黃卵磷脂 | 12 g | 12 g | 12 g | 12 g | 乳化劑 |
| 甘油 | 25 g | 25 g | 25 g | 25 g | 滲透壓 調節劑 |
| 油酸鈉 | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | 穩定劑 |
| 氫氧化鈉 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | pH調節劑 |
| 注射用水 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | 水相 |
1.2 實驗結果
| 項目 | 實施例1 | 實施例2 | 實施例3 | 實施例4 |
| 油相外觀性狀 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 成品外觀性狀 | 均一乳白色 | 均一乳白色 | 均一乳白色 | 均一乳白色 |
| 含量(即乳劑成品中原料藥的含量，%) | 102.35 | 102.68 | 100.19 | 94.16 |
| 包封率(%) | 85.76 | 88.46 | 87.80 | 90.56 |
| pH | 7.70 | 7.58 | 7.55 | 7.60 |
| 粒徑(μm) | 0.262 | 0.297 | 0.227 | 0.238 |
| Zeta電位(mV) | 33.3 | 34.9 | 32.1 | 39.5 |
1.3 結論：4個規格樣品的原料藥均在油相中完全溶解，溶液呈澄清透明；4個批次在剛滅菌完，其成品外觀性狀、包封率、pH、粒徑、Zeta電位均符合要求，但隨著規格的增加含量有減小的趨勢，特別是實施例4(5 mg/ml)在剛滅完菌後，含量僅有94.16%。
1.4 影響因素試驗
對2 mg/ml、3 mg/ml、4 mg/ml、5 mg/ml規格樣品進行高溫(60℃、40℃)、低溫(4℃)條件放樣。於5天、10天、30天取樣檢測，結果見下表。
實施例1：(規格：2 mg/ml)
| 外觀性狀 | 含量% | 包封率% | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅菌後 | 均一乳白色 | 102.35 | 85.76 | 7.70 | 0.262 | 33.3 |
| 低溫4℃-5d | 均一乳白色 | 101.37 | 87.12 | 7.75 | 0.252 | 38.5 |
| 高溫40℃-5d | 均一乳白色 | 102.19 | 86.12 | 7.65 | 0.252 | 39.8 |
| 高溫60℃-5d | 均一乳白色 | 102.78 | 87.72 | 7.34 | 0.255 | 41.2 |
| 低溫4℃-10d | 均一乳白色 | 102.73 | 87.23 | 7.70 | 0.267 | 33.9 |
| 高溫40℃-10d | 均一乳白色 | 101.86 | 86.42 | 7.27 | 0.256 | 37.1 |
| 高溫60℃-10d | 均一乳白色 | 102.26 | 87.15 | 6.91 | 0.269 | 34.5 |
| 低溫4℃-30d | 均一乳白色 | 101.77 | 87.26 | 7.64 | 0.236 | 42.8 |
| 高溫40℃-30d | 均一乳白色 | 101.34 | 88.16 | 7.12 | 0.243 | 40.6 |
| 高溫60℃-30d | 均一乳白色 | 101.97 | 88.04 | 6.58 | 0.246 | 43.5 |
| 低溫迴圈1次 | 均一乳白色 | 102.03 | 88.51 | 7.76 | 0.262 | 35.4 |
| 低溫迴圈2次 | 均一乳白色 | 102.41 | 87.16 | 7.49 | 0.255 | 43.0 |
| 低溫迴圈3次 | 均一乳白色 | 102.72 | 86.06 | 7.28 | 0.259 | 31.6 |
實施例2：(規格：3 mg/ml)
| 外觀性狀 | 含量% | 包封率% | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅菌後 | 均一乳白色 | 102.68 | 88.46 | 7.58 | 0.297 | 34.9 |
| 低溫4℃-5d | 均一乳白色 | 102.12 | 88.79 | 7.76 | 0.286 | 40.5 |
| 高溫40℃-5d | 均一乳白色 | 102.76 | 85.46 | 7.58 | 0.263 | 38.9 |
| 高溫60℃-5d | 均一乳白色 | 103.12 | 86.46 | 7.42 | 0.284 | 41.7 |
| 低溫4℃-10d | 均一乳白色 | 101.16 | 85.15 | 7.73 | 0.301 | 38.1 |
| 高溫40℃-10d | 均一乳白色 | 102.24 | 87.49 | 7.53 | 0.298 | 41.7 |
| 高溫60℃-10d | 均一乳白色 | 102.02 | 88.52 | 7.28 | 0.300 | 38.0 |
| 低溫4℃-30d | 均一乳白色 | 101.20 | 88.35 | 7.08 | 0.298 | 39.6 |
| 高溫40℃-30d | 均一乳白色 | 100.35 | 90.12 | 6.85 | 0.286 | 35.4 |
| 高溫60℃-30d | 均一乳白色 | 103.15 | 86.26 | 6.36 | 0.295 | 38.4 |
實施例3：(規格：4 mg/ml)
| 外觀性狀 | 含量% | 包封率% | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅菌後 | 均一乳白色 | 100.19 | 87.80 | 7.55 | 0.227 | 32.1 |
| 低溫4℃-5d | 均一乳白色 | 100.36 | 86.30 | 7.68 | 0.232 | 34.9 |
| 高溫40℃-5d | 均一乳白色 | 100.37 | 87.25 | 7.42 | 0.222 | 40.7 |
| 高溫60℃-5d | 均一乳白色 | 100.77 | 86.93 | 7.33 | 0.234 | 39.1 |
| 低溫4℃-10d | API析出 | 100.33 | 86.14 | 7.36 | 0.230 | 32.5 |
| 高溫40℃-10d | 均一乳白色 | 100.41 | 87.16 | 7.17 | 0.233 | 36.7 |
| 高溫60℃-10d | 均一乳白色 | 101.20 | 88.12 | 6.72 | 0.230 | 39.6 |
| 低溫4℃-30d | API析出 | 98.87 | 89.27 | 7.59 | 0.236 | 37.0 |
| 高溫40℃-30d | API析出 | 99.15 | 88.25 | 6.92 | 0.229 | 37.7 |
| 高溫60℃-30d | API析出 | 99.13 | 87.67 | 6.45 | 0.232 | 37.5 |
| 低溫迴圈1次 | 均一乳白色 | 100.65 | 87.73 | 7.21 | 0.227 | 38.4 |
| 低溫迴圈2次 | 均一乳白色 | 95.54 | 88.69 | 7.23 | 0.227 | 33.9 |
| 低溫迴圈3次 | 均一乳白色 | 95.05 | 87.15 | 7.01 | 0.228 | 37.30 |
實施例4：(規格：5 mg/ml)
| 外觀性狀 | 含量% | 包封率% | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅菌後 | API析出 | 94.16 | 90.56 | 7.60 | 0.238 | 39.5 |
| 高溫60℃-5d | API析出 | 91.87 | 89.76 | 7.20 | 0.242 | 38.8 |
| 高溫60℃-10d | API析出 | 91.16 | 90.18 | 6.98 | 0.24 | 43.5 |
| 高溫60℃-30d | API析出 | 90.82 | 89.54 | 6.27 | 0.202 | 35.9 |
結論：2 mg/ml樣品放樣30天外觀、含量、電位。粒徑等指標均在合格範圍內，但4 mg/ml的樣品含量在30天出現下降且成品外觀在4℃放樣10天及常溫20天後有API析出(即活性成分析出)現象(見圖4)。5 mg/ml樣品滅菌後0時含量偏低且有API析出現象。
一、考察油相不同種類及比例
對比例1-2，參考CN94190450.4實施例1公開的方法製備
油相製備：向250 ml燒杯中加入製劑量的蓖麻油及大豆油或者蓖麻油，於70℃水浴加熱。稱取AFSL 2g加入油相以速度為10000 rpm，剪切2 min，稱取蛋黃卵磷脂12 g入油相以速度為10000 rpm，剪切5 min，製得油相。
水相製備：稱取861.5 g注射用水至2000 ml燒杯中，在水浴鍋內升溫，水溫控制在70℃；向水相中加入甘油22.5 g用玻璃棒攪拌均勻，製得水相。
初乳製備：向水相中加入油相，邊剪切(10000 rpm)邊加入，控制初乳溫度為70℃；加完油相後，將剪切速度調整至15400 rpm，剪切5 min，用0.1 mol/L的氫氧化鈉將初乳pH調至9.0，製得初乳。
成品製備：低壓均質壓力：100 bar/160 bar，均質一次。高壓均質壓力：100 bar/600 bar，均質六次。均質後對樣品進行灌封，充氮，滅菌(121℃，15 min)。
| 製劑 | 對比例1 | 對比例2 | |
| 製劑組成 | 用量 | 作用 | |
| 阿法沙龍 | 2g | 2g | 活性成分 |
| 大豆油(供注射用) | / | 30g | 油相 |
| 蓖麻油 | 100g | 70g | 油相 |
| 蛋黃卵磷脂 | 12 g | 12 g | 乳化劑 |
| 甘油 | 22.5 g | 22.5 g | 滲透壓調節劑 |
| 注射用水 | 861.5 g | 861.5 g | 水相 |
實驗結果
| 項目 | 對比例1 | 對比例2 |
| 含量 | 100.56 | 101.29 |
| 包封率 | 91.2 | 89.03 |
| pH | 7.54 | 7.45 |
| 粒徑(μm) | 0.548 | 0.459 |
| Zeta電位(mV) | 41.4 | 39.6 |
結論：從實驗過程觀察，10%蓖麻油可以完全溶解AFSL，含量、電位等指標在合格範圍內，但乳劑樣品粒徑大於0.5 μm，依據中國藥典4部通則0102規定屬於不合格範圍。
參考實施例1的試驗方法，嘗試不同製劑組成製備樣品的可行性。
製劑組成(實施例5-9，製備體積為1000 ml)
| 製劑 | 實施例5 10%油相 | 實施例6 10%油相 | 實施例7 | 實施例8 20%油相 | 實施例9 30%油相 | 對比例1 | 對比例2 | 對比例3，參照對比例2方法製備 | |
| 製劑組成 | 用量 | 作用 | |||||||
| 阿法沙龍 | 2 g | 2 g | 2 g | 2 g | 2 g | 2 g | 2 g | 2 g | 活性成分 |
| 大豆油(供注射用) | 100 g | 50 g | 100 g | 200 g | 300 g | / | 30 g | 60 g | 油相 |
| 中鏈甘油三酸酯 | 0 g | 50 g | 100 g | 0 g | 0 g | / | / | / | 油相 |
| 蓖麻油 | / | / | / | / | / | 100 g | 70 g | 140 g | |
| 蛋黃卵磷脂 | 12 g | 12 g | 12 g | 12 g | 12 g | 12 g | 12 g | 12 g | 乳化劑 |
| 甘油 | 25 g | 25 g | 25 g | 25 g | 25 g | 22.5 g | 22.5 g | 22.5 g | 滲透壓調節劑 |
| 油酸鈉 | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | / | / | / | 穩定劑 |
| 氫氧化鈉 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | pH調節劑 |
| 注射用水 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | 水相 |
實驗結果
| 實施例編號 | 性狀 | 含量% | 包封率% | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) |
| 實施例5 | 均一乳白色 | 99.76 | 88.25 | 7.76 | 0.185 | 38.5 |
| 實施例6 | 均一乳白色 | 99.89 | 87.92 | 7.79 | 0.176 | 39.2 |
| 實施例7 | 均一乳白色 | 102.35 | 85.76 | 7.70 | 0.262 | 33.3 |
| 實施例8 | 均一乳白色 | 99.20 | 86.78 | 8.00 | 0.321 | 38.7 |
| 實施例9 | 均一乳白色 | 100.89 | 87.54 | 7.94 | 0.409 | 46.5 |
| 對比例1 | 均一乳白色 | 100.56 | 91.23 | 7.54 | 0.548 | 41.4 |
| 對比例2 | 均一乳白色 | 101.29 | 89.03 | 7.45 | 0.459 | 39.6 |
| 對比例3 | 均一乳白色 | 99.78 | 93.36 | 7.36 | 0.470 | 35.6 |
結論：採用不同油相(大豆油或大豆油與中鏈甘油三酯的混合物)占比(10%、20%、30%)所製備的樣品，其樣品的性狀、含量、包封率、pH值、Zeta電位均無明顯差異，但平均粒徑隨著油相比例的增加，出現逐漸升高的趨勢，其中含30%油相製劑的平均粒徑大於0.4 μm，接近限度。採用含有蓖麻油製劑的樣品，其性狀、包封率、pH、含量、電位等指標均在合格範圍內，但平均粒徑均大於或接近0.5μm，粒徑顯著高於不含蓖麻油的製劑。
綜上所述，表明注射用油的種類選擇及占比選擇應在合適範圍，以保證乳化劑能夠將油相和水相完全乳化。故本發明油相占比較佳範圍為10%-20%；較佳油相為大豆油或大豆油與中鏈甘油三酯的混合物。以下實施例以油相占比為20%(大豆油和中鏈甘油三酸酯的比例為1:1)進行考察。
二、考察不同磷脂比例
2.1.1 嘗試在2 mg/ml的規格下使用不同比例磷脂的製劑，考察樣品的可行性，製備方法參考實施例1(批量以1000 ml計)
| 製劑組成 | 實施例10 0.6%磷脂 | 實施例11 0.9%磷脂 | 實施例12 1.2%磷脂 | 實施例13 1.5%磷脂 | 作用 |
| 阿法沙龍 | 2g | 2g | 2g | 2g | 活性成分 |
| 大豆油(供注射用) | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g | 油相 |
| 中鏈甘油三酸酯 | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g | 油相 |
| 蛋黃卵磷脂 | 6g | 9 g | 12 g | 15 g | 乳化劑 |
| 甘油 | 25 g | 25 g | 25 g | 25 g | 滲透壓調節劑 |
| 油酸鈉 | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | 穩定劑 |
| 氫氧化鈉 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | pH調節劑 |
| 注射用水 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | 水相 |
2.1.2 樣品檢測結果：
| 項目 | 實施例10 | 實施例11 | 實施例12 | 實施例13 |
| 外觀性狀 | 飄油 | 均一乳白色 | 均一乳白色 | 均一乳白色 |
| 含量 | 102.56 | 100.53 | 102.35 | 99.92 |
| 包封率 | 88.00 | 87.71 | 85.76 | 86.57 |
| pH | 7.40 | 7.75 | 7.70 | 7.62 |
| 粒徑(μm) | 0.360 | 0.261 | 0.262 | 0.248 |
| Zeta電位(mV) | 40.2 | 38.6 | 33.3 | 38.2 |
2.1.3 結論：在0.6%-1.5%磷脂比例範圍內，對含量、電位無明顯區別，隨著磷脂比例增加樣品粒徑有減小趨勢，但在0.9%-1.5%範圍內區別不大；含0.6%磷脂樣品外觀有少許飄油現象。
2.1.4 影響因素結果：
實施例10批樣品
| 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅菌後 | 102.56 | 7.40 | 0.360 | 40.2 |
| 低溫4℃-5d | 101.80 | 7.25 | 0.409 | 38.1 |
| 高溫40℃-5d | 101.34 | 7.24 | 0.420 | 38.4 |
| 高溫60℃-5d | 101.50 | 7.11 | 0.416 | 38.3 |
| 低溫4℃-10d | 101.36 | 7.16 | 0.407 | 38.1 |
| 高溫40℃-10d | 101.66 | 7.13 | 0.418 | 38.5 |
| 高溫60℃-10d | 102.45 | 7.00 | 0.415 | 39.1 |
| 低溫4℃-30d | 100.25 | 6.85 | 0.420 | 39.6 |
| 高溫40℃-30d | 100.26 | 6.64 | 0.423 | 38.6 |
| 高溫60℃-30d | 101.25 | 6.38 | 0.422 | 39.5 |
實施例11批樣品
| 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅菌後 | 100.53 | 7.75 | 0.261 | 38.6 |
| 低溫4℃-5d | 100.41 | 7.66 | 0.269 | 40.9 |
| 高溫40℃-5d | 101.48 | 7.44 | 0.263 | 36.4 |
| 高溫60℃-5d | 101.47 | 7.25 | 0.258 | 40.6 |
| 低溫4℃-10d | 101.71 | 7.40 | 0.265 | 39.6 |
| 高溫40℃-10d | 100.42 | 7.26 | 0.265 | 40.3 |
| 高溫60℃-10d | 101.23 | 7.09 | 0.258 | 40.6 |
| 低溫4℃-30d | 101.26 | 6.86 | 0.265 | 39.6 |
| 高溫40℃-30d | 102.02 | 6.75 | 0.261 | 38.5 |
| 高溫60℃-30d | 100.02 | 6.60 | 0.262 | 40.2 |
實施例12批樣品
| 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅菌後 | 102.35 | 7.70 | 0.262 | 33.3 |
| 低溫4℃-5d | 101.37 | 7.75 | 0.252 | 38.5 |
| 高溫40℃-5d | 102.19 | 7.65 | 0.252 | 39.8 |
| 高溫60℃-5d | 102.78 | 7.34 | 0.255 | 41.2 |
| 低溫4℃-10d | 102.73 | 7.70 | 0.267 | 33.9 |
| 高溫40℃-10d | 101.86 | 7.27 | 0.256 | 37.1 |
| 高溫60℃-10d | 102.26 | 6.91 | 0.269 | 34.5 |
| 低溫4℃-30d | 101.77 | 7.64 | 0.236 | 42.8 |
| 高溫40℃-30d | 101.34 | 7.12 | 0.243 | 40.6 |
| 高溫60℃-30d | 101.97 | 6.58 | 0.246 | 43.5 |
實施例13批樣品
| 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅菌後 | 99.92 | 7.62 | 0.248 | 38.2 |
| 低溫4℃-5d | 99.93 | 7.62 | 0.244 | 35.2 |
| 高溫40℃-5d | 99.76 | 7.53 | 0.244 | 35.2 |
| 高溫60℃-5d | 100.86 | 7.21 | 0.246 | 34.4 |
| 低溫4℃-10d | 101.71 | 7.70 | 0.248 | 38.3 |
| 高溫40℃-10d | 100.48 | 7.37 | 0.248 | 36.6 |
| 高溫60℃-10d | 101.60 | 7.18 | 0.256 | 37.4 |
| 低溫4℃-30d | 101.02 | 6.85 | 0.245 | 39.2 |
| 高溫40℃-30d | 99.98 | 6.67 | 0.249 | 37.5 |
| 高溫60℃-30d | 101.52 | 6.40 | 0.251 | 39.5 |
2.1.5 結論：與0天相比，含0.9%-1.5%磷脂樣品在各影響因素30天的結果穩定，含量、粒徑、電位等指標無明顯變化。但含0.6%磷脂的樣品，影響因素結果顯示樣品平均粒徑出現增大，有聚集的趨勢。表明乳劑樣品不穩定。
三、不同乳化劑考察
3.1 因以未加入甘胺膽酸鈉製劑製備的4 mg/ml、5 mg/ml規格的乳劑樣品在穩定性放樣過程中有API析出現象，故嘗試加入不同助乳化劑(泊洛沙姆188、甘胺膽酸鈉、吐溫80或15羥基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15))與磷脂作為複合乳化劑，考察5 mg/ml乳劑樣品的可行性。
實施例16：加入甘胺膽酸鈉的乳劑(批量以1000 ml計)的製備方法
油相製備：
分別稱取製劑量的大豆油、中鏈甘油三酸酯於60℃水浴加熱。稱取製劑量的蛋黃卵磷脂加入油相中，再稱取AFSL於油相中，並以10000 rpm速度，剪切5 min。
水相製備：
稱取適量的注射用水至2000 ml燒杯中，在水浴鍋內升溫，水溫控制在60℃，稱取製劑量的甘胺膽酸鈉、油酸鈉、甘油於水相中並攪拌均勻，製得水相。
初乳製備：
向水相中加入油相，邊剪切(10000 rpm)邊加入，控制初乳溫度為60℃；加完油相後，將剪切速度調整至15400 rpm，剪切5 min。用0.5 mol/L氫氧化鈉將初乳調至pH 9左右。
成品製備：
低壓均質壓力：100 bar/160 bar，均質一次。高壓均質壓力：100 bar/600 bar，均質六次。均質後對樣品進行灌封、充氮、滅菌(121℃，15 min)。
實施例14、15、17參照實施例16的方法製備，僅替換不同的助乳化劑。
| 製劑 | 實施例14 | 實施例15 | 實施例16 | 實施例17 | 作用 |
| 製劑組成 | 用量 | ||||
| 阿法沙龍 | 5 g | 5 g | 5 g | 5 g | 活性成分 |
| 大豆油(供注射用) | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g | 油相 |
| 中鏈甘油三酸酯 | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g | 油相 |
| 蛋黃卵磷脂 | 12 g | 12 g | 12 g | 12 g | 乳化劑 |
| 泊洛沙姆188 | 6 g | / | / | / | 助乳化劑 |
| HS15 | / | 6 g | / | 助乳化劑 | |
| 吐溫80 | / | / | / | 6 g | 助乳化劑 |
| 甘胺膽酸鈉 | / | / | 6 g | / | 助乳化劑 |
| 甘油 | 25 g | 25 g | 25 g | 25 g | 滲透壓調節劑 |
| 油酸鈉 | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | 穩定劑 |
| 氫氧化鈉 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | pH調節劑 |
| 注射用水 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | 水相 |
3.2 實驗結果：
| 外觀性狀 | 含量% | 包封率% | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 實施例14 | 飄油 | 102.93 | 90.47 | 7.30 | 0.152 | 37.9 |
| 實施例15 | API析出 | 99.83 | / | 7.5 | 0.160 | 39.7 |
| 實施例16 | 乳白色 | 100.51 | 90.94 | 7.82 | 0.146 | 36.6 |
| 實施例17 | API析出 | 99.51 | / | 7.42 | 0.196 | 38.6 |
3.3 結論：與實施例16製劑相比，實施例14的製劑外觀有飄油現象，實施例15及實施例17外觀有API析出現象，這表明吐溫80、泊洛沙姆188、HS15無法起到助乳化的目的，實施例16的製劑外觀性狀符合規定，且含量、電位、粒徑等指標在合格範圍內。綜上所述，含甘胺膽酸鈉的製劑可以提高乳劑樣品穩定性。
3.4 製劑組成(規格：4 mg/ml)
| 製劑組成 | 實施例18 | 實施例19 | 實施例20 | 作用 |
| 阿法沙龍 | 4 g | 4 g | 4 g | 活性成分 |
| 大豆油(供注射用) | 100 g | 100 g | 100 g | 油相 |
| 中鏈甘油三酸酯 | 100 g | 100 g | 100 g | 油相 |
| 蛋黃卵磷脂 | 12 g | 12 g | 12 g | 乳化劑 |
| 甘油 | 25 g | 25 g | 25 g | 滲透壓調節劑 |
| 泊洛沙姆188 | 6 g | / | / | 助乳化劑 |
| HS15 | / | 6 g | / | 助乳化劑 |
| 吐溫80 | / | / | 6 g | 助乳化劑 |
| 氫氧化鈉 | 適量 | 適量 | 適量 | pH調節劑 |
| 油酸鈉 | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | 穩定劑 |
| 注射用水 | 適量 | 適量 | 適量 | 水相 |
| 製劑組成 | 實施例21 | 實施例22 | 實施例23 | 作用 |
| 阿法沙龍 | 4 g | 4 g | 4 g | 活性成分 |
| 大豆油(供注射用) | 100 g | 100 g | 100 g | 油相 |
| 中鏈甘油三酸酯 | 100 g | 100 g | 100 g | 油相 |
| 蛋黃卵磷脂 | 12 g | 12 g | 12 g | 乳化劑 |
| 甘油 | 25 g | 25 g | 25 g | 滲透壓調節劑 |
| 甘胺膽酸 | 6 g | / | / | 助乳化劑 |
| 膽酸 | / | 6 g | / | 助乳化劑 |
| 牛黃膽酸鈉 | / | / | 6 g | 助乳化劑 |
| 氫氧化鈉 | 適量 | 適量 | 適量 | pH調節劑 |
| 油酸鈉 | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | 穩定劑 |
| 注射用水 | 適量 | 適量 | 適量 | 水相 |
3.5 樣品檢測結果：
| 項目 | 外觀性狀 | 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) |
| 實施例18 | 飄油 | 102.93 | 7.30 | 0.152 | 37.9 |
| 實施例19 | API析出 | 99.83 | 7.50 | 0.160 | 39.7 |
| 實施例20 | API析出 | 99.51 | 7.42 | 0.196 | 38.6 |
| 實施例21 | 均一乳白色 | 100.51 | 7.52 | 0.269 | 36.6 |
| 實施例22 | 均一乳白色 | 100.36 | 7.31 | 0.272 | 57.1 |
| 實施例23 | 均一乳白色 | 102.11 | 7.58 | 0.234 | 57.4 |
3.6. 結論：實施例18的樣品外觀有飄油現象，實施例19及實施例20外觀有API析出現象，這表明吐溫80、泊洛沙姆188、HS15無法起到助溶的目的，實施例21-23的樣品觀性狀符合規定，且含量、電位、粒徑等指標在合格範圍內，綜上，所述含膽酸類化合物或其鹽的製劑可以提高乳劑樣品穩定性。
四、甘胺膽酸鈉的作用確認
4.1 未加甘胺膽酸鈉與添加甘胺膽酸鈉的比較(批量以1000 ml計)
| 製劑組成 | 實施例24 (未加甘胺膽酸鈉) | 實施例25 (0.4%甘胺膽酸鈉) | 作用 |
| 阿法沙龍 | 4 g | 4 g | 活性成分 |
| 大豆油(供注射用) | 100 g | 100 g | 油相 |
| 中鏈甘油三酸酯 | 100 g | 100 g | 油相 |
| 蛋黃卵磷脂 | 12 g | 12 g | 乳化劑 |
| 甘胺膽酸鈉 | 0 g | 4 g | 助乳化劑 |
| 甘油 | 25 g | 25 g | 滲透壓調節劑 |
| 油酸鈉 | 0.3 g | 0.3 g | 穩定劑 |
| 氫氧化鈉 | 適量 | 適量 | pH調節劑 |
| 注射用水 | 適量 | 適量 | 水相 |
4.2 樣品檢驗結果
| 項目 | 實施例24 (未加甘胺膽酸鈉) | 實施例25 (0.4%甘胺膽酸鈉) |
| 含量 | 100.19 | 103.77 |
| 包封率 | 87.8 | 91.72 |
| pH | 7.55 | 7.85 |
| 粒徑(μm) | 0.227 | 0.154 |
| Zeta電位(mV) | 32.1 | 39.1 |
4.3結論：兩個製劑樣品的含量、電位、包封率等指標無明顯區別，加入甘胺膽酸鈉製劑的樣品平均粒徑小於常規製劑。
4.4穩定性資料
實施例24批樣品：
| 外觀性狀 | 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅後 | 均一乳白色 | 100.19 | 7.55 | 0.227 | 32.1 |
| 低溫4℃-5d | 均一乳白色 | 100.36 | 7.68 | 0.232 | 34.9 |
| 高溫40℃-5d | 均一乳白色 | 100.37 | 7.42 | 0.222 | 40.7 |
| 高溫60℃-5d | 均一乳白色 | 100.77 | 7.33 | 0.234 | 39.1 |
| 低溫4℃-10d | API析出 | 100.33 | 7.36 | 0.230 | 32.5 |
| 高溫40℃-10d | 均一乳白色 | 100.41 | 7.17 | 0.233 | 36.7 |
| 高溫60℃-10d | 均一乳白色 | 101.20 | 6.72 | 0.230 | 39.6 |
| 低溫4℃-30d | API析出 | 98.87 | 7.59 | 0.236 | 37.0 |
| 高溫40℃-30d | API析出 | 99.15 | 6.92 | 0.229 | 37.7 |
| 高溫60℃-30d | API析出 | 99.13 | 6.45 | 0.232 | 37.5 |
| 低溫迴圈1次 | 均一乳白色 | 100.65 | 7.21 | 0.227 | 38.4 |
| 低溫迴圈2次 | 均一乳白色 | 95.54 | 7.23 | 0.227 | 33.9 |
| 低溫迴圈3次 | 均一乳白色 | 95.05 | 7.01 | 0.228 | 37.30 |
實施例25批樣品：
| 外觀性狀 | 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅後 | 均一乳白色 | 103.77 | 7.85 | 0.154 | 39.1 |
| 低溫4℃-5d | 均一乳白色 | 103.45 | 7.67 | 0.153 | 43.2 |
| 高溫40℃-5d | 均一乳白色 | 103.24 | 7.62 | 0.153 | 46.1 |
| 高溫60℃-5d | 均一乳白色 | 103.12 | 7.48 | 0.154 | 46.3 |
| 低溫4℃-10d | 均一乳白色 | 103.62 | 7.31 | 0.154 | 42.9 |
| 高溫40℃-10d | 均一乳白色 | 103.41 | 7.29 | 0.153 | 42.9 |
| 高溫60℃-10d | 均一乳白色 | 103.24 | 7.08 | 0.153 | 39.6 |
| 低溫4℃-30d | 均一乳白色 | 104.33 | 7.81 | 0.157 | 44.1 |
| 高溫40℃-30d | 均一乳白色 | 102.67 | 7.51 | 0.157 | 45.9 |
| 高溫60℃-30d | 均一乳白色 | 100.28 | 7.01 | 0.154 | 43.0 |
| 低溫迴圈1次 | 均一乳白色 | 103.92 | 7.65 | 0.153 | 39.5 |
| 低溫迴圈2次 | 均一乳白色 | 102.68 | 7.72 | 0.154 | 40.1 |
| 低溫迴圈3次 | 均一乳白色 | 101.50 | 7.53 | 0.152 | 40.2 |
4.5 結論：從穩定性資料看，含甘胺膽酸鈉製劑的含量、電位、平均粒徑等指標在放樣30天與0時相比無明顯變化，未加入甘胺膽酸鈉製劑的樣品在低溫10天含量出現偏低，而且樣品外觀有API析出現象。這說明甘胺膽酸鈉的加入有助於乳劑樣品的穩定性。
五、考察製備更大規格製劑
(
含甘胺膽酸
)
的可行性
製備方法
油相製備：
分別稱取製劑量的大豆油、中鏈甘油三酸酯於60℃水浴加熱。稱取製劑量的蛋黃卵磷脂加入油相中，再分別稱取AFSL於油相中，並以10000 rpm速度，剪切5 min。
水相製備：
稱取製劑量的注射用水至2000 ml燒杯中，在水浴鍋內升溫，水溫控制在60℃，稱取製劑量的甘胺膽酸於注射用水中用0.5 mol/L氫氧化鈉調節至水相澄清，再稱取製劑量的油酸鈉、甘油於水相中並攪拌均勻，製得水相。
初乳製備：
向水相中加入油相，邊剪切(10000 rpm)邊加入，控制初乳溫度為60℃；加完油相後，將剪切速度調整至15400 rpm，剪切5 min。用0.5 mol/L氫氧化鈉將初乳調至pH 9左右。
成品製備：
低壓均質壓力：100 bar/160 bar，均質一次。高壓均質壓力：100 bar/600 bar，均質六次。均質後對樣品進行灌封，充氮，滅菌(121℃，15 min)。
5.1 批量以1000 ml計
| 製劑組成 | 實施例26(5 mg/ml) 0.4%甘胺膽酸 | 實施例27(6 mg/ml) 0.4%甘胺膽酸 | 作用 |
| 阿法沙龍 | 5 g | 6 g | 活性成分 |
| 大豆油(供注射用) | 100 g | 100 g | 油相 |
| 中鏈甘油三酸酯 | 100 g | 100 g | 油相 |
| 蛋黃卵磷脂 | 12 g | 12 g | 乳化劑 |
| 油酸鈉 | 0.3 g | 0.3 g | 穩定劑 |
| 甘胺膽酸 | 4 g | 4 g | 助乳化劑 |
| 甘油 | 25 g | 25 g | 滲透壓調節劑 |
| 氫氧化鈉 | 適量 | 適量 | pH調節劑 |
| 注射用水 | 適量 | 適量 | 水相 |
5.2 樣品檢測結果：
| 項目 | 實施例26(5 mg/ml) 0.4%甘胺膽酸 | 實施例27(6 mg/ml) 0.4%甘胺膽酸 |
| 含量 | 100.45 | 98.13 |
| 包封率 | 90.88 | 91.12 |
| pH | 7.80 | 7.70 |
| 粒徑(μm) | 0.154 | 0.155 |
| Zeta電位(mV) | 45.3 | 39.9 |
5.3 結論：5 mg/ml、6 mg/ml的樣品含量、外觀性狀、電位、粒徑等指標均符合要求。
六、甘胺膽酸鈉用量考察
6.1 在規格4 mg/ml的情況下考察不同比例甘胺膽酸鈉對樣品穩定性影響(批量以1000 ml計)
| 製劑組成 | 實施例28 0.05%甘胺膽酸鈉 | 實施例29 0.1%甘胺膽酸鈉 | 實施例30 0.14%甘胺膽酸鈉 | 實施例31 0.2%甘胺膽酸鈉 | 實施例32 0.4%甘胺膽酸鈉 |
| 阿法沙龍 | 4 g | 4 g | 4 g | 4 g | 4 g |
| 大豆油(供注射用) | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g |
| 中鏈甘油三酸酯 | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g |
| 蛋黃卵磷脂 | 12 g | 12 g | 12 g | 12 g | 12 g |
| 甘胺膽酸鈉 | 0.5 g | 1 g | 1.4 g | 2 g | 4 g |
| 油酸鈉 | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g |
| 甘油 | 25 g | 25 g | 25 g | 25 g | 25 g |
| 注射用水 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 |
| 製劑組成 | 實施例33 0.8%甘胺膽酸鈉 | 實施例34 1.0%甘胺膽酸鈉 | 實施例35 1.2%甘胺膽酸鈉 | 實施例36 1.4%甘胺膽酸鈉 | 實施例37 2.0%甘胺膽酸鈉 |
| 阿法沙龍 | 4 g | 4 g | 4 g | 4 g | 4 g |
| 大豆油(供注射用) | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g |
| 中鏈甘油三酸酯 | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g | 100 g |
| 蛋黃卵磷脂 | 12 g | 12 g | 12 g | 12 g | 12 g |
| 甘胺膽酸鈉 | 8 g | 10 g | 12 g | 14 g | 20 g |
| 油酸鈉 | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g |
| 甘油 | 25 g | 25 g | 25 g | 25 g | 25 g |
| 注射用水 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 |
6.2 樣品檢測結果：
| 初乳外觀性狀 | 成品外觀性狀 | 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 實施例28 0.05% | 均一乳白色 | 均一乳白色 | 102.95 | 7.96 | 0.216 | 39.8 |
| 實施例29 0.1% | 均一乳白色 | 均一乳白色 | 100.30 | 7.62 | 0.210 | 41.3 |
| 實施例30 0.14% | 均一乳白色 | 均一乳白色 | 101.20 | 7.55 | 0.202 | 42.1 |
| 實施例31 0.2% | 均一乳白色 | 均一乳白色 | 99.60 | 7.69 | 0.208 | 41.1 |
| 實施例32 0.4% | 均一乳白色 | 均一乳白色 | 103.77 | 7.85 | 0.154 | 39.1 |
| 實施例33 0.8% | 均一乳白色 | 均一乳白色 | 99.86 | 7.55 | 0.154 | 48.7 |
| 實施例34 1.0% | 均一乳白色 | 均一乳白色 | 101.31 | 7.58 | 0.155 | 40.2 |
| 實施例35 1.2% | 分層 | 均一乳白色 | 100.10 | 7.70 | 0.154 | 41.2 |
| 實施例36 1.4% | 分層 | 均一乳白色 | 101.24 | 7.72 | 0.156 | 40.7 |
| 實施例37 2.0% | 分層 | 均一乳白色 | 100.12 | 7.30 | 0.152 | 39.0 |
6.3 結論：隨著甘胺膽酸鈉含量的增加，乳劑樣品的含量、電位等指標無明顯區別，而樣品平均粒徑有逐漸減小的趨勢，在每毫升阿法沙龍脂肪乳注射液包含甘胺膽酸鈉含量在例如12毫克、14毫克、20毫克時樣品初乳出現分層(見圖1、圖2、圖3)，而每毫升阿法沙龍脂肪乳注射液中甘胺膽酸鈉含量在0.5-10毫克之間時樣品初乳外觀性狀以及其它特性均較好。對每毫升阿法沙龍脂肪乳注射液中甘胺膽酸鈉含量在0.5-10毫克之間的乳劑樣品進行穩定性實驗。
6.4 穩定性資料
實施例28批樣品(0.05%)
| 外觀性狀 | 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅菌後 | 均一乳白色 | 102.95 | 7.96 | 0.216 | 39.8 |
| 低溫4℃-5d | 均一乳白色 | 102.45 | 7.82 | 0.215 | 40.3 |
| 高溫40℃-5d | 均一乳白色 | 101.24 | 7.76 | 0.216 | 45.1 |
| 高溫60℃-5d | 均一乳白色 | 101.12 | 7.58 | 0.217 | 43.3 |
| 低溫4℃-10d | 均一乳白色 | 101.62 | 7.61 | 0.214 | 40.9 |
| 高溫40℃-10d | 均一乳白色 | 101.41 | 7.49 | 0.215 | 41.9 |
| 高溫60℃-10d | 均一乳白色 | 101.24 | 7.38 | 0.215 | 39.8 |
| 低溫4℃-30d | 均一乳白色 | 102.33 | 7.41 | 0.216 | 40.1 |
| 高溫40℃-30d | 均一乳白色 | 102.67 | 7.31 | 0.215 | 42.9 |
| 高溫60℃-30d | 均一乳白色 | 100.28 | 7.01 | 0.215 | 41.0 |
實施例29批樣品(0.1%)
| 外觀性狀 | 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅菌後 | 均一乳白色 | 100.30 | 7.62 | 0.210 | 41.3 |
| 低溫4℃-5d | 均一乳白色 | 100.56 | 7.51 | 0.210 | 40.6 |
| 高溫40℃-5d | 均一乳白色 | 101.03 | 7.48 | 0.211 | 41.2 |
| 高溫60℃-5d | 均一乳白色 | 100.79 | 7.21 | 0.209 | 40.8 |
| 低溫4℃-10d | 均一乳白色 | 99.89 | 7.29 | 0.210 | 39.8 |
| 高溫40℃-10d | 均一乳白色 | 100.45 | 7.25 | 0.211 | 39.5 |
| 高溫60℃-10d | 均一乳白色 | 101.25 | 7.12 | 0.213 | 38.5 |
| 低溫4℃-30d | 均一乳白色 | 100.52 | 6.98 | 0.210 | 40.2 |
| 高溫40℃-30d | 均一乳白色 | 100.68 | 6.86 | 0.212 | 40.5 |
| 高溫60℃-30d | 均一乳白色 | 101.59 | 6.79 | 0.210 | 40.6 |
實施例30批樣品(0.14%)
| 外觀性狀 | 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅菌後 | 均一乳白色 | 101.20 | 7.55 | 0.202 | 42.1 |
| 低溫4℃-5d | 均一乳白色 | 100.20 | 7.48 | 0.202 | 40.2 |
| 高溫40℃-5d | 均一乳白色 | 99.89 | 7.45 | 0.203 | 40.3 |
| 高溫60℃-5d | 均一乳白色 | 100.54 | 7.33 | 0.204 | 39.5 |
| 低溫4℃-10d | 均一乳白色 | 101.89 | 7.02 | 0.202 | 44.5 |
| 高溫40℃-10d | 均一乳白色 | 102.35 | 6.85 | 0.202 | 38.5 |
| 高溫60℃-10d | 均一乳白色 | 100.26 | 6.68 | 0.203 | 40.2 |
| 低溫4℃-30d | 均一乳白色 | 100.78 | 6.85 | 0.200 | 40.6 |
| 高溫40℃-30d | 均一乳白色 | 100.45 | 6.67 | 0.205 | 41.5 |
| 高溫60℃-30d | 均一乳白色 | 100.58 | 6.69 | 0.208 | 40.6 |
實施例31批樣品(0.2%)
| 外觀性狀 | 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅菌後 | 均一乳白色 | 99.60 | 7.69 | 0.208 | 41.1 |
| 低溫4℃-5d | 均一乳白色 | 99.89 | 7.65 | 0.208 | 41.3 |
| 高溫40℃-5d | 均一乳白色 | 100.25 | 7.67 | 0.209 | 40.2 |
| 高溫60℃-5d | 均一乳白色 | 101.26 | 7.46 | 0.210 | 41.5 |
| 低溫4℃-10d | 均一乳白色 | 102.21 | 7.99 | 0.207 | 42.1 |
| 高溫40℃-10d | 均一乳白色 | 100.28 | 7.91 | 0.204 | 40.6 |
| 高溫60℃-10d | 均一乳白色 | 100.56 | 7.55 | 0.211 | 38.5 |
| 低溫4℃-30d | 均一乳白色 | 100.45 | 8.03 | 0.207 | 40.2 |
| 高溫40℃-30d | 均一乳白色 | 101.02 | 7.68 | 0.209 | 38.5 |
| 高溫60℃-30d | 均一乳白色 | 99.69 | 7.12 | 0.208 | 39.9 |
實施例32批樣品(0.4%)
| 外觀性狀 | 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅菌後 | 均一乳白色 | 103.77 | 7.85 | 0.154 | 39.1 |
| 低溫4℃-5d | 均一乳白色 | 103.45 | 7.67 | 0.153 | 43.2 |
| 高溫40℃-5d | 均一乳白色 | 103.24 | 7.62 | 0.153 | 46.1 |
| 高溫60℃-5d | 均一乳白色 | 103.12 | 7.48 | 0.154 | 46.3 |
| 低溫4℃-10d | 均一乳白色 | 103.62 | 7.31 | 0.154 | 42.9 |
| 高溫40℃-10d | 均一乳白色 | 103.41 | 7.29 | 0.153 | 42.9 |
| 高溫60℃-10d | 均一乳白色 | 103.24 | 7.08 | 0.153 | 39.6 |
| 低溫4℃-30d | 均一乳白色 | 104.33 | 7.81 | 0.157 | 44.1 |
| 高溫40℃-30d | 均一乳白色 | 102.67 | 7.51 | 0.157 | 45.9 |
| 高溫60℃-30d | 均一乳白色 | 100.28 | 7.01 | 0.154 | 43.0 |
實施例33批樣品(0.8%)
| 外觀性狀 | 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅菌後 | 均一乳白色 | 99.86 | 7.55 | 0.154 | 48.7 |
| 低溫4℃-5d | 均一乳白色 | 101.36 | 7.51 | 0.153 | 45.6 |
| 高溫40℃-5d | 均一乳白色 | 100.75 | 7.52 | 0.152 | 44.2 |
| 高溫60℃-5d | 均一乳白色 | 100.19 | 7.37 | 0.156 | 47.2 |
| 低溫4℃-10d | 均一乳白色 | 99.78 | 7.82 | 0.154 | 47.6 |
| 高溫40℃-10d | 均一乳白色 | 100.73 | 7.68 | 0.154 | 45.6 |
| 高溫60℃-10d | 均一乳白色 | 100.28 | 7.44 | 0.156 | 45.6 |
| 低溫4℃-30d | 均一乳白色 | 101.26 | 7.84 | 0.154 | 49.5 |
| 高溫40℃-30d | 均一乳白色 | 100.19 | 7.48 | 0.152 | 47.5 |
| 高溫60℃-30d | 均一乳白色 | 100.29 | 7.00 | 0.152 | 47.2 |
實施例34批樣品(1.0%)
| 外觀性狀 | 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅菌後 | 均一乳白色 | 101.31 | 7.58 | 0.155 | 40.2 |
| 低溫4℃-5d | 均一乳白色 | 100.36 | 7.44 | 0.155 | 42.5 |
| 高溫40℃-5d | 均一乳白色 | 102.02 | 7.37 | 0.154 | 37.5 |
| 高溫60℃-5d | 均一乳白色 | 100.56 | 7.28 | 0.155 | 39.8 |
| 低溫4℃-10d | 均一乳白色 | 101.25 | 7.78 | 0.158 | 41.5 |
| 高溫40℃-10d | 均一乳白色 | 100.26 | 7.58 | 0.152 | 40.2 |
| 高溫60℃-10d | 均一乳白色 | 101.87 | 7.40 | 0.152 | 41.2 |
| 低溫4℃-30d | 均一乳白色 | 101.72 | 7.79 | 0.154 | 38.7 |
| 高溫40℃-30d | 均一乳白色 | 100.69 | 7.52 | 0.156 | 39.6 |
| 高溫60℃-30d | 均一乳白色 | 100.91 | 7.06 | 0.157 | 40.1 |
6.5 結論：通過穩定性資料可以看出甘胺膽酸鈉含量在0.05%-1.0%的乳劑樣品在放樣30天時其含量、電位及平均粒徑等指標與0時相比均無明顯變化，表明樣品穩定。
七、樣品低pH的可行性考察
實施例38、39和40參照實施例16的方法製備，用冰乙酸調節初乳PH，其它製劑組分含量微調。
7.1 製劑組成(規格：2 mg/ml)
| 製劑組成 | 實施例38 | 實施例39 | 實施例40 | 作用 |
| 阿法沙龍 | 2 g | 2 g | 2 g | 活性成分 |
| 大豆油(供注射用) | 100 g | 100 g | 100 g | 油相 |
| 中鏈甘油三酸酯 | 100 g | 100 g | 100 g | 油相 |
| 蛋黃卵磷脂 | 12 g | 12 g | 12 g | 乳化劑 |
| 甘油 | 25 g | 25 g | 25 g | 滲透壓調節劑 |
| 甘胺膽酸 | 1 g | 1 g | 1 g | 助乳化劑 |
| 氫氧化鈉 | 0.085 g | 0.085 g | 0.085 g | pH調節劑 |
| 冰乙酸 | 適量 | 適量 | 適量 | pH調節劑 |
| 油酸鈉 | 0.3 g | 0.3 g | 0.3 g | 穩定劑 |
| 注射用水 | 適量 | 適量 | 適量 | 水相 |
7.2 樣品檢測結果
| 項目 | 實施例38 | 實施例39 | 實施例40 |
| 外觀性狀 | 均一乳白色 | 均一乳白色 | 均一乳白色，少許飄油 |
| 含量(%) | 101.4 | 100.1 | 102.4 |
| pH | 5.66 | 5.14 | 4.59 |
| 粒徑(μm) | 0.260 | 0.269 | 0.361 |
| Zeta電位(mV) | 43.1 | 37.1 | 37.9 |
7.3 結論：樣品在pH5.0以上時其外觀、含量、粒徑及電位等指標均合格，當pH低於5.0時出現飄油現象，粒徑偏大，有不穩定趨勢。
7.4 穩定性資料
實施例38
| 外觀性狀 | 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅後 | 均一乳白色 | 101.44 | 5.66 | 0.260 | 43.1 |
| 高溫40℃-10d | 均一乳白色 | 100.10 | 5.60 | 0.261 | 47.1 |
| 高溫60℃-10d | 均一乳白色 | 100.33 | 5.52 | 0.261 | 46.5 |
| 高溫40℃-30d | 均一乳白色 | 100.38 | 5.59 | 0.263 | 46.2 |
| 高溫60℃-30d | 均一乳白色 | 98.89 | 5.44 | 0.263 | 45.6 |
實施例39
| 外觀性狀 | 含量(%) | pH | 粒徑(μm) | Zeta電位(mV) | |
| 滅後 | 均一乳白色 | 100.10 | 5.14 | 0.269 | 37.1 |
| 高溫40℃-5d | 均一乳白色 | 100.56 | 5.08 | 0.274 | 35.6 |
| 高溫60℃-5d | 均一乳白色 | 99.12 | 5.08 | 0.275 | 37.6 |
| 高溫40℃-10d | 均一乳白色 | 98.96 | 5.06 | 0.283 | 36.5 |
| 高溫60℃-10d | 均一乳白色 | 99.90 | 5.10 | 0.280 | 36.2 |
| 高溫40℃-30d | 均一乳白色 | 98.12 | 5.09 | 0.279 | 37.5 |
| 高溫60℃-30d | 均一乳白色 | 98.75 | 5.01 | 0.278 | 36.1 |
7.5 結論：樣品pH大於5時，其外觀、含量、Zeta電位及粒徑等指標在40℃、60℃放樣30天情況下均合格，pH下降在可控範圍內。
八、阿法沙龍在蓖麻油、長鏈油
(
大豆油
)
、中鏈油
(
中鏈甘油三酸酯
)
中的溶解性試驗
1、
實驗目的：考察阿法沙龍在蓖麻油中的溶解度
實驗過程：稱取10 mg阿法沙龍加入到70℃的100g蓖麻油中，10000 rpm剪切5 min後體系澄清。再次稱取10 mg阿法沙龍到體系中，10000 rpm剪切3 min後體系澄清。再次稱取30 mg阿法沙龍到體系中，10000 rpm剪切3 min後體系澄清。多次稱取阿法沙龍直到其總量在2g時體系依然澄清。
實驗結論：阿發沙龍在蓖麻油中的溶解度在2 g以上。
2、
實驗目的：考察阿法沙龍在大豆油中的溶解度
實驗過程：稱取10 mg阿法沙龍加入到70℃的100 g大豆油中，10000 rpm剪切5 min後體系渾濁。
實驗結論：阿法沙龍在100 g大豆油溶解度小於10 mg。
3、
實驗目的：考察阿法沙龍在中鏈油中的溶解度
實驗過程：稱取10 mg阿法沙龍加入到70℃的100 g中鏈油中，10000 rpm剪切5 min後體系澄清。再次稱取10 mg阿法沙龍到體系中，10000 rpm剪切3 min後體系澄清。再次稱取30 mg阿法沙龍到體系中，10000 rpm剪切3 min後體系略微渾濁。
實驗結論：100 g中鏈油可溶解阿發沙龍在40 mg以下。
九、小鼠組胺釋放資料匯總
總體試驗方法：配製相應的溶液或製劑，靜脈注射給藥，給藥後30 min採血，EDTA抗凝後離心取血漿，ELISA試劑盒測定小鼠血漿內組胺含量。
空白血漿：小鼠直接取血後離心。
生理鹽水：注射生理鹽水，給藥體積為5 mL/kg。
空白脂肪乳(20%中長鏈脂肪乳)：給藥體積為 5 mL/kg。
阿法沙龍脂肪乳(含甘胺膽酸鈉，實施例26批樣品)：阿法沙龍脂肪乳(含甘胺膽酸鈉)給藥劑量為7 mg/kg，阿法沙龍ED50約為3.5 mg/kg，因此給藥劑量為7 mg/kg。阿法沙龍脂肪乳(含甘胺膽酸鈉)規格為5 mg/mL，使用空白脂肪乳稀釋至1.4 mg/mL，給藥體積為5 mL/kg。
SBE-β-CD：配製方式：0.7 mL 13% SBE-β-CD+4.3 mL生理鹽水，給藥體積為5 mL/kg。(吊橋公司的製劑為13% SBE-β-CD溶解阿法沙龍，溶解後濃度為10 mg/mL，因此本組試驗參考吊橋公司製劑進行配製藥物溶液)。
Cremophor EL：0.7 mL Cremophor EL+4.3 mL生理鹽水，Cremophor EL濃度為0.14 mL/mL，給藥劑量為5 mL/kg，Cremophor EL的給藥劑量為0.7 mL/kg。
SBE-β-CD& Cremophor EL：0.7 mL 13% SBE-β-CD+0.7 mL Cremophor EL+3.6 mL生理鹽水，給藥體積為5 mL/kg。
阿法沙龍@ SBE-β-CD&Cremophor EL：0.7 mL 阿法沙龍@13% SBE-β-CD(10 mg/mL)+0.7 mL Cremophor EL+3.6 mL生理鹽水，給藥體積為5 mL/kg。阿法沙龍終濃度為1.4 mg/mL，因此最終阿法沙龍劑量為7 mg/kg，Cremophor EL的劑量為0.7 mL/kg。
阿法沙龍@蓖麻油(10%)脂肪乳(2 mg/mL)：給藥體積3.5 mL/kg，劑量7 mg/kg；蓖麻油給藥量為0.35 mL/kg。
阿法沙龍@蓖麻油(7%)脂肪乳(2 mg/mL)：該對比例參考CN94190450.4實施例1的方法製備的，給藥體積3.5 mL/kg，劑量7 mg/kg；蓖麻油給藥量為0.245 mL/kg。
阿法沙龍脂肪乳注射液(含甘胺膽酸鈉數據)
| 組別 | 血漿組胺濃度 ng/mL |
| 空白血漿 | 15.65±2.10 |
| 生理鹽水 | 16.65±3.29 |
| 空白脂肪乳 | 15.03±2.18 |
| 阿法沙龍脂肪乳(含甘胺膽酸鈉，實施例26) | 16.01±3.12 |
| SBE-β-CD | 15.28±2.33 |
| Cremophor EL | 32.28±1.37 |
| SBE-β-CD&Cremophor EL | 36.82±5.32 |
| 阿法沙龍@ SBE-β-CD&Cremophor EL | 50.40±13.59 |
| 阿法沙龍@蓖麻油(10%)脂肪乳(2 mg/mL) | 35.32±1.74 |
| 阿法沙龍@蓖麻油(7%)脂肪乳(2 mg/mL) | 41.65±5.64 |
結果描述：靜脈注射後，生理鹽水、空白脂肪乳(20%中長鏈脂肪乳)、阿法沙龍脂肪乳注射液(含甘胺膽酸鈉，實施例26)、磺丁基-β-環糊精(SBE-β-CD)小鼠血漿組胺濃度與空白血漿無顯著性差異，未引起小鼠組胺過量釋放；Cremophor EL、SBE-β-CD&Cremophor EL、阿法沙龍@(SBE-β-CD&Cremophor EL)、阿法沙龍@蓖麻油(7%)脂肪乳、阿法沙龍@蓖麻油(10%)脂肪乳小鼠血漿組胺濃度顯著高於溶劑組，引起小鼠組胺過量釋放，推測可能引起過敏反應。阿法沙龍@(SBE-β-CD&Cremophor EL)組小鼠組胺血漿濃度顯著高於SBE-β-CD&Cremophor EL組，表明阿法沙龍溶於SBE-β-CD&Cremophor EL後促進小鼠組胺釋放，加重了過敏程度。
以上結果表明製劑中含有Cremophor EL和蓖麻油的阿法沙龍製劑靜脈注射後會引起小鼠組胺過量釋放，推測可能引起過敏反應；而阿法沙龍脂肪乳注射液(含甘胺膽酸鈉)不引起過敏反應，見圖5。
十、阿法沙龍不同製劑對大鼠肌電的影響
生理鹽水：生理鹽水
空白脂肪乳(普通製劑)：不含主藥阿法沙龍，其他同實施例1
阿法沙龍脂肪乳(2 mg/mL)：實施例1
阿法沙龍脂肪乳(10%蓖麻油)(2 mg/mL)：對比例1
丙泊酚脂肪乳(10 mg/mL)：江蘇恩華藥業股份有限公司生產，批號：BB200215
空白脂肪乳(含甘胺膽酸鈉)：不含主藥阿法沙龍，其他同實施例33
阿法沙龍脂肪乳(含甘胺膽酸鈉)(4 mg/mL阿法沙龍)：實施例33
Cremophor EL：1 mL Cremophor EL+4 mL生理鹽水。
SBE-β-CD&Cremophor EL：1 mL 13%SBE-β-CD+1 mL Cremophor EL+3 mL生理鹽水。
阿法沙龍@(SBE-β-CD&Cremophor EL)：1 mL 阿法沙龍@13% SBE-β-CD(10 mg/mL)+1 mL Cremophor EL+3 mL生理鹽水。
試驗方法：
大鼠腹腔注射20%烏拉坦溶液，麻醉後，固定於操作板上，找到並分離後肢一側的隱動脈，找到同側後肢的半腱肌，插入電極。在分離的隱動脈中插入塑膠套管，經由塑膠套管進行藥物注射，每次注射結束後用生理鹽水沖洗套管。
對注射前後的大鼠肌電進行積分，計算注射後大鼠肌電與基線的比值，評價溶液對大鼠肌電刺激。
藥物注射體積為0.1 mL，給藥後生理鹽水沖洗塑膠套管。
試驗結果：
資料表明，與生理鹽水相比，空白脂肪乳、阿法沙龍脂肪乳(2 mg/mL，實施例1)、阿法沙龍脂肪乳(10%蓖麻油)(2 mg/mL)、丙泊酚脂肪乳(生產廠商：江蘇恩華藥業股份有限公司，批號：BB200215，10 mg/mL)給藥後大鼠肌電顯著增大，實際使用中可能引起注射刺激性和注射疼痛。空白脂肪乳(含甘胺膽酸鈉)、阿法沙龍脂肪乳(含甘胺膽酸鈉，實施例33)(4 mg/mL)、Cremophor EL、SBE-β-CD&Cremophor EL、阿法沙龍@(SBE-β-CD&Cremophor EL)給藥後對大鼠肌電無顯著影響，推測無注射刺激性、不會引起注射疼痛，見圖6。
備註：表格中Dunnett檢驗的顯著性均為與生理鹽水組比較的結果。
| 組別 | 粒徑(μm) | n= | Integrated EMG (of baseline) | Dunnett檢驗 |
| 生理鹽水 | / | 19 | 0.99±0.02 | - |
| 空白脂肪乳(普通製劑) | / | 10 | 1.53±0.26 | ***P＜0.0001 |
| 阿法沙龍脂肪乳 (2 mg/mL) | 0.262 | 4 | 1.58±0.21 | **P=0.0039 |
| 阿法沙龍脂肪乳(10%蓖麻油)(2 mg/mL) | 0.548 | 3 | 1.73±0.83 | **P=0.0011 |
| 丙泊酚脂肪乳(10 mg/mL) | / | 5 | 2.29±0.77 | ***P＜0.0001 |
| 空白脂肪乳(含甘胺膽酸鈉) | 0.155 | 8 | 1.06±0.07 | P=0.9993 |
| 阿法沙龍脂肪乳(含甘胺膽酸鈉)(4 mg/mL) | 0.154 | 3 | 1.05±0.07 | P=0.9996 |
| 阿法沙龍脂肪乳(含甘胺膽酸鈉)(2 mg/mL) | / | 3 | 1.09±0.06 | P=0.9994 |
| Cremophor EL | / | 4 | 1.05±0.06 | P=0.9996 |
| SBE-β-CD&Cremophor EL | / | 4 | 1.03±0.06 | P=0.9997 |
| 阿法沙龍@(SBE-β-CD&Cremophor EL) | / | 4 | 1.05±0.04 | P=0.9996 |
無
圖1是1.2%甘胺膽酸鈉脂肪乳初乳分層圖。
圖2是1.4%甘胺膽酸鈉脂肪乳初乳分層圖。
圖3是2.0%甘胺膽酸鈉脂肪乳初乳分層圖。
圖4是未加入甘胺膽酸鈉4 mg/ml的滅菌後樣品在20天出現API析出圖。
圖5是靜脈注射給藥後小鼠血漿內組胺含量測定圖。
圖6是大鼠肌電刺激性試驗圖。
Claims (19)
- 一種阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，包括阿法沙龍或其藥學上可接受的鹽、注射用油、乳化劑、助乳化劑、滲透壓調節劑、穩定劑、pH值調節劑和注射用水。
- 如請求項1所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，所述注射用油為大豆油或者大豆油和中鏈甘油三酯的混合物。
- 如請求項2所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，所述大豆油和中鏈甘油三酯的混合物中大豆油與中鏈甘油三酯的重量比為1~5:1~5，較佳為1:1。
- 如請求項1所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，所述阿法沙龍或其藥學上可接受的鹽與注射用油的重量比為1-10:50-300，較佳為1-10:100-300，較佳為1-6:100-300，較佳為1-3:100-300，較佳為1-3:100-200；或者所述注射用油用量占脂肪乳注射液的重量濃度為10~30%，較佳為10%~20%。
- 如請求項1至4中任一項所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，所述阿法沙龍或其藥學上可接受的鹽純度大於95%。
- 如請求項1至5中任一項所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，所述乳化劑為蛋黃卵磷脂，較佳為蛋黃卵磷脂E-80、蛋黃卵磷脂PL-100M、蛋黃卵磷脂PC-98T的至少一種，更佳為重量比為1:2的蛋黃卵磷脂E-80和蛋黃卵磷脂PL-100M的混合物；pH值調節劑的用量控制注射液pH值為5.0~8.5所需的用量； 任選地，所述滲透壓調節劑為甘油， 任選地，所述穩定劑為選自油酸和油酸鈉中的至少一種，較佳為油酸鈉， 任選地，助乳化劑為膽酸類化合物或其鹽， 任選地，所述pH值調節劑為氫氧化鈉。
- 如請求項1至6中任一項所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，所述乳化劑為蛋黃卵磷脂，較佳為蛋黃卵磷脂E-80、蛋黃卵磷脂PL-100M、蛋黃卵磷脂PC-98T的至少一種，更佳為重量比為1:2的蛋黃卵磷脂E-80和蛋黃卵磷脂PL-100M的混合物；pH值調節劑的用量控制注射液pH值為6.0~8.5所需的用量； 任選地，所述滲透壓調節劑為甘油， 任選地，所述穩定劑為選自油酸和油酸鈉中的至少一種，較佳為油酸鈉， 任選地，助乳化劑為膽酸類化合物或其鹽， 任選地，所述pH值調節劑為氫氧化鈉。
- 如請求項6或7所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，所述膽酸類化合物或其鹽為甘胺膽酸、膽酸、牛磺膽酸、甘胺去氧膽酸、牛磺去氧膽酸、鵝去氧膽酸、甘胺鵝去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸或其鈉鹽中的至少一種，較佳為甘胺膽酸和/或甘胺膽酸鈉。
- 如請求項1至8中任一項所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，注射液pH值為5.0~8.5；各組分按重量份數計，包含： 阿法沙龍1~10； 大豆油50~200； 中鏈甘油三酯0~100； 乳化劑9~15； 助乳化劑0.1~20； 穩定劑0.1~0.3； 甘油22~25。
- 如請求項1至9中任一項所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，注射液pH值為6.0~8.5；各組分按重量份數計，包含： 阿法沙龍1~10； 大豆油50~200； 中鏈甘油三酯0~100； 乳化劑9~15； 助乳化劑0.1~20； 穩定劑0.1~0.3； 甘油22~25。
- 如請求項8至10中任一項所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，注射液pH值為6.0~8.5；各組分按重量份數計，包含： 阿法沙龍2~8； 大豆油50~200； 中鏈甘油三酯0~100； 乳化劑9~12； 助乳化劑0.1~10； 穩定劑0.1~0.3； 甘油22~25。
- 如請求項1至8中任一項所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍1~10毫克； 大豆油50~100毫克； 中鏈甘油三酯50~100毫克； 蛋黃卵磷脂9~15毫克； 甘胺膽酸鈉0. 1~10毫克； 油酸鈉0.1~0.3毫克； 能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍1~10毫克； 大豆油100~200毫克； 蛋黃卵磷脂9~15毫克； 甘胺膽酸鈉0.1~10毫克； 油酸鈉0.1~0.3毫克； 能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水。
- 如請求項8或12所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍1~10毫克； 大豆油50~100毫克； 中鏈甘油三酯50~100毫克； 蛋黃卵磷脂9~15毫克； 甘胺膽酸鈉0.1~10毫克； 油酸鈉0.1~0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍1~10毫克； 大豆油100~200毫克； 蛋黃卵磷脂9~15毫克； 甘胺膽酸鈉0.1~10毫克； 油酸鈉0.1~0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水。
- 如請求項1至10、12至13中任一項所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍1~10毫克； 大豆油100毫克； 中鏈甘油三酯100毫克； 蛋黃卵磷脂9~15毫克； 甘胺膽酸鈉0.1~10毫克； 油酸鈉0.1~0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍1~10毫克； 大豆油200毫克； 蛋黃卵磷脂9~15毫克； 甘胺膽酸鈉0.1~10毫克； 油酸鈉0.1~0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水。
- 如請求項1至13中任一項所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍2~8毫克； 大豆油100毫克； 中鏈甘油三酯100毫克； 蛋黃卵磷脂9~12毫克； 甘胺膽酸鈉0.1~10毫克； 油酸鈉0.1~0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍2~8毫克； 大豆油200毫克； 蛋黃卵磷脂9~12毫克； 甘胺膽酸鈉0.1~10毫克； 油酸鈉0.1~0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍2~8毫克； 大豆油100毫克； 中鏈甘油三酯50毫克； 蛋黃卵磷脂9~12毫克； 甘胺膽酸鈉0.1~10毫克； 油酸鈉0.1~0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍2~8毫克； 大豆油50毫克； 中鏈甘油三酯50毫克； 蛋黃卵磷脂9~12毫克； 甘胺膽酸鈉0.1~10毫克； 油酸鈉0.1~0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水。
- 如請求項1至10中任一項所述的阿法沙龍脂肪乳注射液，其中，pH值為6.0~8.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍1~10毫克； 大豆油50~200毫克； 中鏈甘油三酯50~100毫克； 蛋黃卵磷脂9~15毫克； 甘胺膽酸鈉0.1~10毫克； 油酸鈉0.1~0.3毫克； 甘油22.5~25毫克； 能夠控制注射液pH值為6.0~8.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍2毫克； 大豆油50毫克； 中鏈甘油三酯50毫克； 蛋黃卵磷脂E-80 4毫克； 蛋黃卵磷脂PL-100M 8毫克； 甘胺膽酸鈉3毫克； 油酸鈉0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為6.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍3毫克； 大豆油100毫克； 中鏈甘油三酯100毫克； 蛋黃卵磷脂E-80 12毫克； 甘胺膽酸鈉2毫克； 油酸鈉0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為6.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍4毫克； 大豆油50毫克； 中鏈甘油三酯50毫克； 蛋黃卵磷脂E-80 9毫克； 甘胺膽酸鈉4毫克； 油酸鈉0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍4毫克； 大豆油200毫克； 蛋黃卵磷脂E-80 12毫克； 甘胺膽酸鈉4毫克； 油酸鈉0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍4毫克； 大豆油200毫克； 蛋黃卵磷脂E-80 12毫克； 甘胺膽酸鈉1毫克； 油酸鈉0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍2毫克； 大豆油100毫克； 蛋黃卵磷脂E-80 12毫克； 甘胺膽酸鈉4毫克； 油酸鈉0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍4毫克； 大豆油100毫克； 中鏈甘油三酯100毫克； 蛋黃卵磷脂E-80 15毫克； 甘胺膽酸鈉3毫克； 油酸鈉0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍4毫克； 大豆油100毫克； 中鏈甘油三酯100毫克； 蛋黃卵磷脂E-80 12毫克； 甘胺膽酸鈉1毫克； 油酸鈉0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍4毫克； 大豆油100毫克； 中鏈甘油三酯100毫克； 蛋黃卵磷脂E-80 15毫克； 甘胺膽酸鈉3毫克； 油酸鈉0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為7.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍5毫克； 大豆油100毫克； 中鏈甘油三酯100毫克； 蛋黃卵磷脂E-80 15毫克； 甘胺膽酸鈉3毫克； 油酸鈉0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為7.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為7.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍5毫克； 大豆油100毫克； 中鏈甘油三酯100毫克； 蛋黃卵磷脂E-80 12毫克； 甘胺膽酸鈉1毫克； 油酸鈉0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為7.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為7.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍6毫克； 大豆油50毫克； 中鏈甘油三酯50毫克； 蛋黃卵磷脂E-80 12毫克； 甘胺膽酸鈉2毫克； 油酸鈉0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為7.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為8.0，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍7毫克； 大豆油100毫克； 中鏈甘油三酯100毫克； 蛋黃卵磷脂12毫克； 甘胺膽酸鈉4毫克； 油酸鈉0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為8.0所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水； 或者，pH值為7.5，且每1毫升所述阿法沙龍脂肪乳注射液包含： 阿法沙龍7毫克； 大豆油100毫克； 中鏈甘油三酯100毫克； 蛋黃卵磷脂12毫克； 甘胺膽酸鈉1毫克； 油酸鈉0.3毫克； 甘油25毫克； 能夠控制注射液pH值為7.5所需用量的氫氧化鈉；以及餘量的注射用水。
- 一種製備請求項1至16任一項所述的阿法沙龍脂肪乳注射液的方法，其中，包括： (1)取注射用油加熱至50℃~75℃，然後加入乳化劑、阿法沙龍，混合，剪切至全部溶解分散均勻，以便獲得含阿法沙龍油相的第一混合物； 較佳地，所述的注射用油為大豆油或者大豆油與中鏈甘油三酯的混合物；更佳地，所述的注射用油為重量比為1：1的大豆油與中鏈甘油三酯混合物； 較佳地，所述乳化劑為蛋黃卵磷脂，更佳地，所述乳化劑為蛋黃卵磷脂PL-100M和蛋黃卵磷脂E-80的混合物； (2)取注射用水加熱至50℃~75℃然後加入助乳化劑、穩定劑、滲透壓調節劑攪拌均勻，以便獲得形成水相的第二混合物；較佳地，所述助乳化劑為甘胺膽酸鈉，所述穩定劑為油酸鈉，所述滲透壓調節劑為甘油； (3)將所述第一混合物和所述第二混合物混合，邊混合邊剪切，以便獲得形成初乳的第三混合物； (4)用pH值調節劑調節所述第三混合物的PH，以便獲得第四混合物，低壓均質一次獲得第五混合物；較佳地，所述pH值調節劑為氫氧化鈉； (5)將所述第五混合物進行高壓均質3次以上，較佳為4-8次，更佳為5-6次，且均質過程中均充入氮氣到液面以下至氮氣飽和，以便獲得第六混合物； (6)將所述第六混合物進行灌裝，充入氮氣保護，並進行濕熱滅菌，以便獲得阿法沙龍脂肪乳注射液，pH值為5.0~8.5，較佳地，pH值為6.0~8.5。
- 一種製備請求項1至16任一項所述的阿法沙龍脂肪乳注射液的方法，其中，包括： (1)取注射用油加熱至50℃~75℃，然後加入乳化劑、阿法沙龍，混合，剪切至全部溶解分散均勻，以便獲得含阿法沙龍油相的第一混合物； 較佳地，所述的注射用油為大豆油或者大豆油與中鏈甘油三酯的混合物；更佳地，所述的注射用油為重量比為1：1的大豆油與中鏈甘油三酯混合物； 較佳地，所述乳化劑為蛋黃卵磷脂，更佳地，所述乳化劑為蛋黃卵磷脂PL-100M和蛋黃卵磷脂E-80的混合物； (2)取注射用水加熱至50℃~75℃然後加入助乳化劑、穩定劑、滲透壓調節劑、pH值調節劑攪拌均勻，以便獲得形成水相的第二混合物；較佳地，所述助乳化劑為甘胺膽酸鈉，所述穩定劑為油酸鈉，所述滲透壓調節劑為甘油，所述pH值調節劑為氫氧化鈉； (3)將所述第一混合物和所述第二混合物混合，邊混合邊剪切，以便獲得形成初乳的第三混合物； (4)任選地，用pH值調節劑調節所述第三混合物的pH，以便獲得第四混合物；較佳地，所述pH值調節劑為氫氧化鈉； (5)將步驟(3)或(4)所得混合物低壓均質一次獲得第五混合物；將所述第五混合物進行高壓均質3次以上，較佳為4-8次，更佳為5-6次，且均質過程中均充入氮氣到液面以下至氮氣飽和，以便獲得第六混合物； (6)將所述第六混合物進行灌裝，充入氮氣保護，並進行濕熱滅菌，以便獲得阿法沙龍脂肪乳注射液，pH值為5.0~8.5，較佳地，pH值為6.0~8.5。
- 如請求項17或18所述的方法，其中，剪切混合在5000~16000 rpm的轉速下進行5~25 min；較佳地，混合過程中剪切的轉速為10000 rpm，混合完成後剪切的轉速為15000-16000 rpm。
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| WO2024012361A1 (zh) | 2024-01-18 |
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