CN114668720A - 一种依托咪酯乳状注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依托咪酯乳状注射液及其制备方法，属于药物制剂领域。所述依托醚酯乳状注射液包含依托咪酯、蛋黄卵磷脂、大豆油、中链甘油三酸酯、甘油、稳定剂和注射用水；其中，所述稳定剂包含油酸和/或磷脂酰甘油，且基于所述依托咪酯乳状注射液的总重量计，所述稳定剂的含量为0.01wt％‑0.1wt％。所述依托咪酯乳状注射液的制备方法包括如下步骤：将依托咪酯、蛋黄卵磷脂和稳定剂溶解在大豆油和中链甘油三酸酯中，得到油相；将甘油溶解在注射用水中，得到水相；将所述油相和所述水相混合后，经高压均质处理以及后处理，得到所述依托咪酯乳状注射液。本发明方法操作简便，能够解决本品当前存在的技术问题，生产出稳定性更好的依托咪酯乳状注射液。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种依托咪酯乳状注射液及其制备方法。
背景技术
依托咪酯是一种快速催眠性静脉全身麻醉药，其催眠效应较硫喷妥钠强12倍，具有类似GABA样作用，与巴比妥类药不同，本品在催眠作用开始时导致新皮层睡眠，降低皮质下抑制。动物研究证明，依托咪酯的作用有部分可通过对脑干网状系统的抑制和激活作用。本品对心血管和呼吸系统影响较小，可用于休克或创伤患者的全麻诱导，单次静脉注射量大可引起短期呼吸暂停，不增加组胺释放，可降低脑内压、脑血流和眼内压。诱导剂量静脉注射按体重0.3mg/kg，依托咪酯可降低血浆皮质激素浓度，且可持续6-8小时，使肾上腺皮质对促肾上腺皮质激素(ACTH)失去正常反应。
相关资料显示，依托咪酯为1964年由杨森公司研发，1972年在欧洲开始作为麻醉剂使用，1983年在美国开始作为麻醉剂使用。目前上市的制剂产品为普通注射液和乳状注射液，其中普通注射液产品的溶剂为注射用水和丙二醇，乳状注射液的溶剂包括大豆油、中链甘油三酸酯、甘油、蛋黄卵磷脂、油酸钠、注射用水。1991年在德国首次获批，后陆续在法国、荷兰、英国等全球多个国家上市并广泛使用。依托咪酯乳状注射液适用于全身麻醉诱导：成人、6个月以上婴幼儿、儿童和青少年。依托咪酯注射液的适应症为静脉全麻诱导药或麻醉辅助药。1996年，德国贝朗医疗股份公司进口的依托咪酯乳状注射液获批上市，至今仍在国内市场销售，其商品名为“宜妥利”，规格为10ml:20mg。2002年，江苏恩华药业股份有限公司的仿制的原料及制剂产品获批上市，商品名为“福尔利”。另外，国内上市的制剂还有江苏恒瑞医药股份有限公司生产的依托咪酯注射液，规格为10ml:20mg。根据文献信息检索，德国贝朗医疗股份公司为依托咪酯乳状注射液的原研企业。
根据“宜妥利”进口注册标准JX20150389及产品说明书，该制剂在25℃以下保存，不得冰冻，有效期为2年，质量标准中规定pH值为6.0～8.5，其依托咪酸使用杂质外标法测定，限度为不得过2.0％。
通过文献检索发现，现有文献和专利中均有报道依托咪酯乳状注射液在生产过程中出现主成分降解程度较大，长期存储过程中主成分降解超限的风险。例如，专利CN103961314A报道了依托咪酯容易水解，产生杂质依托咪酸。国产制剂“福尔利”中依托咪酸含量更高(尚在有效期内已超过2％)，其在25℃以下保存，不得冰冻，有效期暂定为1.5年。该专利采用乳化剂、注射用油以适当的比例配比，在pH4.5～7.0的弱酸性条件下制备依托咪酯乳状注射液，表现出人意料的稳定，经25℃长期试验24个月，其依托咪酸含量仍低于1％，较市售制剂杂质含量大大降低。然而，本领域技术人员公知，乳剂是一种热力学不稳定体系，内相微小的分散粒子具有很大的界面表面积，因此具有很大的表面能。为了降低体系的界面面积，粒子易于聚积成少量较大的粒子，表面活性剂可以增加乳剂的稳定性。乳剂系统能逐渐的增加粒径来降低自由能，直至分散相分离成单独的液层。乳剂破坏的过程通常包括乳析、絮凝、最后凝结以及相分离。pH值对乳剂体系的稳定性有着较大影响，影响乳粒表面电荷分布的变化，表面电荷的电位差值是乳剂物理稳定性的极为重要因素。过低的pH值将导致乳粒稳定性下降，出现乳粒合并、漂油、破乳直至分层。因此，尽管该专利能降低依托咪酸含量，但是由于制备依托咪酯乳状注射液的弱酸性的pH条件，使得乳剂体系的稳定性受到很大影响。
因此，目前存在的问题是亟需研究开发一种能有效提高乳剂稳定性且能够降低依托咪酯水解的新型依托咪酯乳状注射液及其制备方法。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种依托咪酯乳状注射液及其制备方法，该方法操作简便，且能生产出稳定的载药麻醉乳剂。
为达到以上目的，本发明第一方面提供了一种依托咪酯乳状注射液，其包含依托咪酯、蛋黄卵磷脂、大豆油、中链甘油三酸酯、甘油、稳定剂和注射用水；其中，所述稳定剂包含油酸和/或磷脂酰甘油，且基于所述依托咪酯乳状注射液的总重量计，所述稳定剂的含量为0.01wt％-0.1wt％。
在本发明的一些实施方式中，基于所述依托咪酯乳状注射液的总重量计，所述依托咪酯乳状注射液包含：
注射用水。
在本发明的一些实施方式中，所述依托咪酯的含量为0.16wt％-0.3wt％。
在本发明的一些实施方式中，所述蛋黄卵磷脂的含量为1.0wt％-1.5wt％。
在本发明的一些实施方式中，所述蛋黄卵磷脂包括磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，所述磷脂酰乙醇胺的含量为8wt％-20wt％。优选地，所述蛋黄卵磷脂中磷脂酰乙醇胺的含量为8wt％-18wt％。
在本发明的一些实施方式中，所述大豆油的含量为8wt％-12wt％。优选地，所述大豆油的含量为8.07wt％-12wt％。
在本发明的一些实施方式中，所述中链甘油三酸酯的含量为8wt％-12wt％。优选地，所述中链甘油三酸酯的含量为8.07wt％-12wt％。
在本发明的一些实施方式中，所述稳定剂的含量为0.024wt％-0.073wt％。
在本发明的一些优选实施方式中，当所述稳定剂包含油酸和磷脂酰甘油时，所述油酸与磷脂酰甘油的质量比为1:(0.01～2)，优选为1:(0.1～0.3)。
本发明第二方面提供了一种根据本发明第一方面所述的依托咪酯乳状注射液的制备方法，其包括如下步骤：
将依托咪酯、蛋黄卵磷脂和稳定剂溶解在大豆油和中链甘油三酸酯中，得到油相；
将甘油溶解在注射用水中，得到水相；
将所述油相和所述水相混合后，经高压均质处理以及后处理，得到所述依托咪酯乳状注射液。
在本发明的一些实施方式中，经所述高压均质处理后，所得产品的平均粒径为230-380nm，优选为230nm-267nm；所述高压均质处理在300-800bar的压力下进行。
在本发明的一些实施方式中，所述后处理包括过滤、灌封和灭菌；所述灭菌的方法包括：在121-123℃的温度下进行稳定性灭菌10～17min。
本发明的发明原理如下：
本发明的发明人通过对多个批次和来源的原研产品进行研究后发现，原研产品出厂报告显示依托咪酸中位值为1.5％-1.6％，在长期存储过程中，依托咪酸增加较快，存在效期内降解杂质超标的风险。基于此，本发明的发明人开展了大量研究，发现依托咪酯容易水解，产生降解杂质依托咪酸，且降解程度与药液pH值呈现直接相关性，pH越高，降解越剧烈。通过对原研产品pH值测定和处方进行分析可知，原研产品pH值较高的主要原因是处方中使用了稳定剂油酸钠。油酸钠是一种阴离子型表面活性剂，在原研产品处方中作为一种稳定剂，可以增加乳滴表面电位，从而增加乳剂的稳定性。但是，作为一种长链脂肪酸钠盐，其在水溶液中呈现较强的碱性，这样在pH较高的条件下会导致依托咪酯乳状注射液的主成分依托咪酯出现较大程度的降解。
面对现有技术中为了保持乳剂的稳定性需要使得乳剂产品维持在较高的pH值下、但较高的pH值又不利于主成分稳定这一矛盾的难题，本发明的发明人通过对依托咪酯乳状注射液的大量研究，对乳剂微观结构及稳定性因素进行了深入的调研、思考和实验，发现使用小分子脂肪酸或脂肪酸酯的方式，降低乳剂体系中磷脂膜的表面张力，达到在较低电位差的情况下，也可以很高的维持乳剂体系物理稳定性的作用。具体来说，当本发明使用特定含量范围的油酸和/或磷脂酰甘油作为稳定剂时，本发明显现了出人意料的良好效果。特别是，当本发明使用特定比例范围的油酸和磷脂酰甘油复配作为稳定剂时，本发明更显现了出人意料的良好效果。按本发明方法制备得到的产品，其pH值为6.0～8.5，依托咪酸含量低于1.0％，经40℃加速试验6个月，其依托咪酸含量仍低于1.8％，产品平均粒径、5μm大乳粒体积含量均符合标准要求，可确保效期内产品的有效性和稳定性。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明在制备依托咪酯乳状注射液时，采用小分子脂肪酸和/或脂肪酸酯作为稳定剂，可以在确保制得的乳剂稳定的同时，保证乳剂主成分的稳定。本发明制备的依托咪酯乳状注射液的pH值为6.0～8.5，依托咪酸含量低于1.0％，经40℃加速试验6个月，其依托咪酸含量仍低于1.3％，产品平均粒径、5μm大乳粒体积含量均符合标准要求，可有效提高效期内产品的有效性和稳定性。而且，本发明所选用的小分子脂肪酸或脂肪酸酯容易获得，且在CDE原辅包平台均有登记备案，为注射途径给药的常用辅料，辅料易得且安全性好，更加有利于本品实现产业化。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合具体实施例来对本发明的技术方案进行清楚、详细地描述。应当理解，这些实施例仅起说明性作用，并不用于限定本发明。
本发明中使用的原料组分均可市购获得。如无特别说明，下列实施例和对比例中所采用的原料、辅料、包材的批次相同，且制备场地和所使用的生产设备相同。
实施例1
处方：
| 依托咪酯 | 2g |
| 大豆油(供注射用) | 100g |
| 中链甘油三酸酯 | 100g |
| 精制蛋黄卵磷脂 | 12g |
| 甘油(供注射用) | 25g |
| 油酸 | 0.3g |
| 注射用水 | 加至1000mL |
依托咪酯乳状注射液的制备方法：
在氮气保护下，称取依托咪酯2g，蛋黄卵磷脂(型号E80)12g，大豆油(供注射用)100g，中链甘油三酸酯100g，油酸0.3g，加热搅拌使成均一的油相。在氮气保护下，称取甘油(供注射用)25g，将其溶解在700mL注射用水中，得到水相。在氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000mL，300bar高压均质，1μm滤膜过滤，封装于10mL安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌15min，即得。
实施例2
处方：
依托咪酯乳状注射液的制备方法：
在氮气保护下，称取依托咪酯2g，蛋黄卵磷脂(型号E80)12g，大豆油(供注射用)100g，中链甘油三酸酯100g，油酸0.9g，加热搅拌使成均一的油相。在氮气保护下，称取甘油(供注射用)25g，将其溶解在700mL注射用水中，得到水相。在氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000mL，500bar高压均质，1μm滤膜过滤，封装于10mL安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌15min，即得。
实施例3
处方：
| 依托咪酯 | 2g |
| 大豆油(供注射用) | 100g |
| 中链甘油三酸酯 | 100g |
| 精制蛋黄卵磷脂 | 12g |
| 甘油(供注射用) | 25g |
| 磷脂酰甘油 | 0.3g |
| 注射用水 | 加至1000mL |
依托咪酯乳状注射液的制备方法：
在氮气保护下，称取依托咪酯2g，蛋黄卵磷脂(型号E80)12g，大豆油(供注射用)100g，中链甘油三酸酯100g，磷脂酰甘油0.3g，加热搅拌使成均一的油相。在氮气保护下，称取甘油(供注射用)25g，将其溶解在700mL注射用水中，得到水相。在氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000mL，800bar高压均质，1μm滤膜过滤，封装于10mL安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌15min，即得。
实施例4
处方：
| 依托咪酯 | 2g |
| 大豆油(供注射用) | 100g |
| 中链甘油三酸酯 | 100g |
| 精制蛋黄卵磷脂 | 12g |
| 甘油(供注射用) | 25g |
| 磷脂酰甘油 | 0.9g |
| 注射用水 | 加至1000mL |
依托咪酯乳状注射液的制备方法：
在氮气保护下，称取依托咪酯2g，蛋黄卵磷脂(型号E80)12g，大豆油(供注射用)100g，中链甘油三酸酯100g，磷脂酰甘油0.9g，加热搅拌使成均一的油相。在氮气保护下，称取甘油(供注射用)25g，将其溶解在700mL注射用水中，得到水相。在氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000mL，300bar高压均质，1μm滤膜过滤，封装于10mL安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌15min，即得。
实施例5
处方：
依托咪酯乳状注射液的制备方法：
在氮气保护下，称取依托咪酯2g，蛋黄卵磷脂(型号E80)12g，大豆油(供注射用)100g，中链甘油三酸酯100g，油酸0.15g，磷脂酰甘油0.15g，加热搅拌使成均一的油相。在氮气保护下，称取甘油(供注射用)25g，将其溶解在700mL注射用水中，得到水相。在氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000mL，500bar高压均质，1μm滤膜过滤，封装于10mL安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌15min，即得。
实施例6
处方：
| 依托咪酯 | 2g |
| 大豆油(供注射用) | 100g |
| 中链甘油三酸酯 | 100g |
| 精制蛋黄卵磷脂 | 12g |
| 甘油(供注射用) | 25g |
| 油酸 | 0.45g |
| 磷脂酰甘油 | 0.45g |
| 注射用水 | 加至1000mL |
依托咪酯乳状注射液的制备方法：
在氮气保护下，称取依托咪酯2g，蛋黄卵磷脂(型号E80)12g，大豆油(供注射用)100g，中链甘油三酸酯100g，油酸0.45g，磷脂酰甘油0.45g，加热搅拌使成均一的油相。在氮气保护下，称取甘油(供注射用)25g，将其溶解在700mL注射用水中，得到水相。在氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000mL，800bar高压均质，1μm滤膜过滤，封装于10mL安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌15min，即得。
实施例7
处方：
| 依托咪酯 | 2g |
| 大豆油(供注射用) | 100g |
| 中链甘油三酸酯 | 100g |
| 精制蛋黄卵磷脂 | 12g |
| 甘油(供注射用) | 25g |
| 油酸 | 0.896g |
| 磷脂酰甘油 | 0.004g |
| 注射用水 | 加至1000mL |
依托咪酯乳状注射液的制备方法：
在氮气保护下，称取依托咪酯2g，蛋黄卵磷脂(型号E80)12g，大豆油(供注射用)100g，中链甘油三酸酯100g，油酸0.45g，磷脂酰甘油0.45g，加热搅拌使成均一的油相。在氮气保护下，称取甘油(供注射用)25g，将其溶解在700mL注射用水中，得到水相。在氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000mL，800bar高压均质，1μm滤膜过滤，封装于10mL安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌15min，即得。
实施例8
处方：
| 依托咪酯 | 2g |
| 大豆油(供注射用) | 100g |
| 中链甘油三酸酯 | 100g |
| 精制蛋黄卵磷脂 | 12g |
| 甘油(供注射用) | 25g |
| 油酸 | 0.818g |
| 磷脂酰甘油 | 0.082g |
| 注射用水 | 加至1000mL |
依托咪酯乳状注射液的制备方法：
在氮气保护下，称取依托咪酯2g，蛋黄卵磷脂(型号E80)12g，大豆油(供注射用)100g，中链甘油三酸酯100g，油酸0.45g，磷脂酰甘油0.45g，加热搅拌使成均一的油相。在氮气保护下，称取甘油(供注射用)25g，将其溶解在700mL注射用水中，得到水相。在氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000mL，800bar高压均质，1μm滤膜过滤，封装于10mL安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌15min，即得。
实施例9
处方：
依托咪酯乳状注射液的制备方法：
在氮气保护下，称取依托咪酯2g，蛋黄卵磷脂(型号E80)12g，大豆油(供注射用)100g，中链甘油三酸酯100g，油酸0.45g，磷脂酰甘油0.45g，加热搅拌使成均一的油相。在氮气保护下，称取甘油(供注射用)25g，将其溶解在700mL注射用水中，得到水相。在氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000mL，800bar高压均质，1μm滤膜过滤，封装于10mL安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌15min，即得。
实施例10
处方：
依托咪酯乳状注射液的制备方法：
在氮气保护下，称取依托咪酯2g，蛋黄卵磷脂(型号E80)12g，大豆油(供注射用)100g，中链甘油三酸酯100g，油酸0.45g，磷脂酰甘油0.45g，加热搅拌使成均一的油相。在氮气保护下，称取甘油(供注射用)25g，将其溶解在700mL注射用水中，得到水相。在氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000mL，800bar高压均质，1μm滤膜过滤，封装于10mL安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌15min，即得。
实施例11
处方：
| 依托咪酯 | 2g |
| 大豆油(供注射用) | 100g |
| 中链甘油三酸酯 | 100g |
| 精制蛋黄卵磷脂 | 12g |
| 甘油(供注射用) | 25g |
| 油酸 | 0.225g |
| 磷脂酰甘油 | 0.675g |
| 注射用水 | 加至1000mL |
依托咪酯乳状注射液的制备方法：
在氮气保护下，称取依托咪酯2g，蛋黄卵磷脂(型号E80)12g，大豆油(供注射用)100g，中链甘油三酸酯100g，油酸0.45g，磷脂酰甘油0.45g，加热搅拌使成均一的油相。在氮气保护下，称取甘油(供注射用)25g，将其溶解在700mL注射用水中，得到水相。在氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000mL，800bar高压均质，1μm滤膜过滤，封装于10mL安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌15min，即得。
对比例1
参照原研产品“宜妥利”进口注册标准JX20150389及产品说明书中的处方。
处方：
| 依托咪酯 | 2g |
| 大豆油(供注射用) | 100g |
| 中链甘油三酸酯 | 100g |
| 精制蛋黄卵磷脂 | 12g |
| 甘油(供注射用) | 25g |
| 油酸钠 | 0.3g |
| 注射用水 | 加至1000mL |
依托咪酯乳状注射液的制备方法：
在氮气保护下，称取依托咪酯2g，蛋黄卵磷脂(型号PL-100M)12g，大豆油(供注射用)100g，中链甘油三酸酯100g，油酸钠0.3g，加热搅拌使成均一的油相。在氮气保护下，称取甘油(供注射用)25g，将其溶解在700mL注射用水中，得到水相。在氮气保护下，在强烈搅拌下将油相与水相混合，补加注射用水至1000mL，500bar高压均质，1μm滤膜滤过，封装于10mL安瓿中，充氮，封口，在121℃下进行稳定性灭菌15min，即得。
对比例2
按照CN103961314A的方法制备依托咪酯乳状注射液。
处方：
| 依托咪酯 | 0.2g |
| 大豆油(供注射用) | 7.5g |
| 中链甘油三酸酯 | 7.5g |
| 豆磷脂S100 | 1.5g |
| 甘油(供注射用) | 1.0g |
| 油酸 | 0.03g |
| 葡萄糖 | 3g |
| 盐酸 | 适量 |
| 注射用水 | 加至100mL |
依托咪酯乳状注射液的制备方法：
称取豆磷脂S100 1.5g，大豆油7.5g，中链甘油三酸酯7.5g，加热，搅拌使其溶解成均一的油相，加入依托咪酯0.2g，搅拌使溶解，得到油相；称取油酸0.03g，甘油1.0g，葡萄糖3.0g，溶解在75mL注射用水中，得到水相；在高剪切搅拌下将油相与水相混合，1mol/L盐酸适量调节pH至7，补加水至100mL，高压均质，2μm滤膜过滤，封装于10mL安瓿中，通氮，灭菌，即得。
对比例3
按照CN104644554A的方法制备依托咪酯乳状注射液。
处方：
磷脂中磷脂酰胆碱含量80％，磷脂酰乙醇胺含量12.5％，不含磷脂酰甘油(PG)。
依托咪酯乳状注射液的制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酸酯，加热至65℃，加入磷脂和依托咪酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速搅拌下，将油相缓缓注入65℃保温的水相中，10000rpm高速剪切10min使形成均匀初乳；
(4)调节初乳pH值7.0，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1200bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封，即得依托咪酯注射液；
(7)高温灭菌(F0＞＝12)。
试验例1——实施例和对比例样品测定
取各实施例和对比例样品及“宜妥利”(批号19221051，距离生产日期约10个月)，参考“宜妥利”进口注册标准JX20150389测定不同样品pH、依托咪酯含量、5μm大乳粒体积含量(指粒径大于5μm的乳粒在整个油相中所占的体积百分比)、平均粒径、Zeta电位和依托咪酸含量等指标。实验结果见下表1-2。
表1实施例样品检测指标
表2对比例及原研产品、市售产品样品检测指标
(注：本发明中原研产品1-3为不同批号的产品，市售产品指国产仿制产品，原研产品和市售产品均为国家药监局批准的独家产品)
根据原研产品质量标准，依托咪酯乳状注射液的pH值应为6.0～8.5，平均粒径应不超过500nm，5μm大乳粒体积含量应不超过0.05％。此外，作为载药乳剂产品，通常Zeta电位的绝对值越大，产品越稳定。因此，上述表1和表2的结果表明，本发明实施例1～11制备的依托咪酯乳状注射液中乳粒的平均粒径小于400nm，5μm大乳粒体积含量符合要求(含量小于0.05％)，Zeta电位的绝对值较大(即产品稳定性更好)，降解杂质依托咪酸含量显著低于原研产品和市售产品，显示出了更优的综合性能。其中，实施例8～9显示出更好的实验效果，5μm大乳粒测定值低于0.005％(质量标准要求的限度的十分之一)，降解杂质依托咪酸含量进一步降低，显示出更好的临床安全性，同时zeta电位绝对值大于37，显示出更好的产品稳定性。
试验例2——稳定性研究
取各实施例、对比例、原研产品、市售产品样品，置于40℃，在相对湿度75％条件下进行加速试验，于第3个月、6个月取样，测定样品的pH、平均粒径、5μm大乳粒体积含量、Zeta电位、依托咪酯含量、依托咪酸含量等指标，加速试验结果见表3。
上述表3的结果表明，本发明方法制备得到的依托咪酯乳状注射液的稳定性相比现有技术有了显著提高。加速稳定性试验6个月后，产品中乳粒的平均粒径小于400nm，5μm大乳粒体积含量符合要求(含量小于0.05％)，Zeta电位的绝对值和降解杂质依托咪酸含量显著低于现有技术制备所得的产品，显示出了更优的综合性能。其中，实施例8～9显示出更好的实验效果，在加速稳定性试验6个月内，产品各项关键指标均未发生特别显著变化，显示出更好的临床安全性和产品稳定性。
本发明不局限于上述实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为在本发明的保护范围之内。本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。
Claims (10)
1.一种依托咪酯乳状注射液，其特征在于，包含依托咪酯、蛋黄卵磷脂、大豆油、中链甘油三酸酯、甘油、稳定剂和注射用水；其中，所述稳定剂包含油酸和/或磷脂酰甘油，且基于所述依托咪酯乳状注射液的总重量计，所述稳定剂的含量为0.01wt％-0.1wt％。
2.根据权利要求1所述的依托咪酯乳状注射液，其特征在于，基于所述依托咪酯乳状注射液的总重量计，所述依托咪酯乳状注射液包含：
注射用水。
3.根据权利要求1或2所述的依托咪酯乳状注射液，其特征在于，所述蛋黄卵磷脂的含量为1.0wt％-1.5wt％。
4.根据权利要求1或2所述的依托咪酯乳状注射液，其特征在于，所述大豆油的含量为8wt％-12wt％。
5.根据权利要求1或2所述的依托咪酯乳状注射液，其特征在于，所述中链甘油三酸酯的含量为8wt％-12wt％。
6.根据权利要求1或2所述的依托咪酯乳状注射液，其特征在于，所述稳定剂的含量为0.024wt％-0.073wt％。
7.根据权利要求1或2所述的依托咪酯乳状注射液，其特征在于，当所述稳定剂包含油酸和磷脂酰甘油时，所述油酸与磷脂酰甘油的质量比为1:(0.01～2)。
8.一种根据权利要求1-7中任意一项所述的依托咪酯乳状注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将依托咪酯、蛋黄卵磷脂和稳定剂溶解在大豆油和中链甘油三酸酯中，得到油相；
将甘油溶解在注射用水中，得到水相；
将所述油相和所述水相混合后，经高压均质处理以及后处理，得到所述依托咪酯乳状注射液。
9.根据权利要求8所述的依托咪酯乳状注射液的制备方法，其特征在于，经所述高压均质处理后，所得产品的平均粒径为230-380nm；所述高压均质处理在300-800bar的压力下进行。
10.根据权利要求8或9所述的依托醚酯乳状注射液的制备方法，所述后处理包括过滤、灌封和灭菌；所述灭菌的方法包括：在121-123℃的温度下进行稳定性灭菌10-17min。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101904814A (zh) * | 2009-06-04 | 2010-12-08 | 上海恒瑞医药有限公司 | 制备载药乳剂的方法 |
| CN103961314A (zh) * | 2013-01-24 | 2014-08-06 | 上海医药工业研究院 | 一种稳定的麻醉乳剂 |
| CN104644554A (zh) * | 2015-03-05 | 2015-05-27 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种依托咪酯药物组合物及其制备方法 |
| WO2018014770A1 (zh) * | 2016-07-22 | 2018-01-25 | 四川海思科制药有限公司 | 一种苯酚衍生物和依托咪酯的药物组合物、药物制剂及其用途 |
-
2020
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101904814A (zh) * | 2009-06-04 | 2010-12-08 | 上海恒瑞医药有限公司 | 制备载药乳剂的方法 |
| US20120177699A1 (en) * | 2009-06-04 | 2012-07-12 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation Method of Drug Loaded Emulsion |
| CN103961314A (zh) * | 2013-01-24 | 2014-08-06 | 上海医药工业研究院 | 一种稳定的麻醉乳剂 |
| CN104644554A (zh) * | 2015-03-05 | 2015-05-27 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种依托咪酯药物组合物及其制备方法 |
| WO2018014770A1 (zh) * | 2016-07-22 | 2018-01-25 | 四川海思科制药有限公司 | 一种苯酚衍生物和依托咪酯的药物组合物、药物制剂及其用途 |
| CN109310676A (zh) * | 2016-07-22 | 2019-02-05 | 四川海思科制药有限公司 | 一种苯酚衍生物和依托咪酯的药物组合物、药物制剂及其用途 |
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