CN104447310A - 去氟氟比洛芬酯及其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

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杨浩
侯雯
王晓东
曹政
屠永锐
许永翔
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Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
    • C07C67/11—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond being mineral ester groups

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Abstract

本发明公开了去氟氟比洛芬酯化合物，去氟氟比洛芬酯化合物的制备方法、及其药物组合物和应用。此外，本发明还提供了去氟氟比洛芬酯作为标准对照品的用途，将去氟氟比洛芬酯作为标准对照品可以提高氟比洛芬酯的产品质量，并且降低药品安全性风险，为氟比洛芬酯产品必需控制的杂质。

Description

去氟氟比洛芬酯及其制备方法、药物组合物和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地说，涉及一种去氟氟比洛芬酯及其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
氟比洛芬酯，化学名：2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-乙酰氧乙酯，化学结构：
氟比洛芬酯（Flurbiprofen axetil，ROPION™, 凯纷）是日本科研制药株式会社开发的非甾体类镇痛药的前药，用于术后以及各种癌症的止痛。1992年氟比洛芬酯注射液在日本被批准上市。
日本科研制药株式会社在美国专利US4766148中公开了氟比洛芬酯化合物，并且公开了氟比洛芬酯的制备方法：将溶于二甲基甲酰胺中的氟比洛芬在无水碳酸钾存在下与乙酸（1-氯代）乙酯或乙酸（1-溴代）乙酯反应，经减压蒸馏得到氟比洛芬酯。
南京优科生物医药有限公司在中国专利申请（申请号201110404346.4）中公开了一种制备氟比洛芬酯化合物的方法，将2-氟-α-甲基（1,1’-二苯基）-4-乙酸与乙酸-1-溴乙酯反应，从而得到氟比洛芬酯。
发明内容
本发明人令人惊奇地发现了一种去氟氟比洛芬酯及其制备方法、药物组合物和应用。
本发明的一个目的是提供一种去氟氟比洛芬酯。
本发明的第二个目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供上述化合物的用途。
具体地说，本发明提供了一种去氟氟比洛芬酯化合物，即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-乙酰氧乙酯，其化学结构如下式所示：
。
另一方面，本发明提供了去氟氟比洛芬酯即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-乙酰氧乙酯的制备方法，包括将去氟氟比洛芬即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸与1-溴乙基乙酸酯或1-氯乙基乙酸酯反应，从而得到去氟氟比洛芬酯即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-乙酰氧乙酯。
在本发明的实施方案中，本发明提供的去氟氟比洛芬酯即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-乙酰氧乙酯的制备方法，其中，所述的反应是在有机溶剂中进行的，这里所述的有机溶剂选自极性非质子溶剂，特别优选地选自丙酮、二氯甲烷或氯仿；而且，所述的反应是在无机碱存在的条件下进行的，所述的无机碱可选自碱金属的碳酸氢盐或碳酸盐，优选地，选自碳酸钾、碳酸钠、或碳酸氢钠，更优选地，选自碳酸钾。
在本发明的实施方案中，本发明提供的去氟氟比洛芬酯即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-乙酰氧乙酯的制备方法，其中，去氟氟比洛芬即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸与1-溴乙基乙酸酯或1-氯乙基乙酸酯反应，得到去氟氟比洛芬酯即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-乙酰氧乙酯后，经减压蒸馏，收集正沸点馏分。
在本发明的实施方案中，本发明提供的去氟氟比洛芬酯即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-乙酰氧乙酯的制备方法，其中，去氟氟比洛芬即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸可通过如下方式制备：4-溴联苯与2-溴丙酸钠反应，得到去氟氟比洛芬即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸，更具体说，氮气保护下在反应瓶中加入镁屑，少量碘。加入少量4-溴联苯的THF（四氢呋喃）溶液引发反应， 40℃左右滴加剩余4-溴联苯的THF溶液，加完后保温反应1小时。加入2-溴丙酸钠，回流反应1小时。降至室温后加入乙酸乙酯，依次用1N盐酸和饱和氯化钠洗涤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩干后加入冰醋酸溶解后加入水搅拌，析出固体。抽滤，干燥即得。
第三方面，本发明提供了包含上述去氟氟比洛芬酯化合物即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-乙酰氧乙酯的药物组合物。这里，所述的药物组合物包含药理学上有效量的去氟氟比洛芬酯化合物即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-乙酰氧乙酯，同时，可包含一种以上的药学上可接受的赋形剂。此外，该药物组合物可以经胃肠道、非胃肠道、或局部给药。该药物组合物的给药剂量可以是1mg至1g/天，执业医师可以根据疾病的状况相应地调整。
第四方面，本发明提供了上述去氟氟比洛芬酯即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-乙酰氧乙酯作为抗炎、解热或止痛的用途、或者作为氟比洛芬酯标准对照品的用途。
本发明提供了上述去氟氟比洛芬酯即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-乙酰氧乙酯物作为标准对照品的用途，将去氟氟比洛芬酯作为标准对照品可以提高氟比洛芬酯的产品质量，并且降低药品安全性风险，为氟比洛芬酯产品必需控制的杂质。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应当说明的是，下列实施例不是对本发明保护范围的限制，本领域技术人员在本发明的教导下，采用等同替换手段的修改，仍属于本发明请求保护的范围内。
实施例 1
1. 去氟氟比洛芬即 2-([1,1'- 联苯 ]-4- 基 ) 丙酸的制备
氮气保护下在反应瓶中加入3.6g镁屑，少量碘。加入少量4-溴联苯的THF溶液引发反应， 40℃左右滴加剩余30g 4-溴联苯的90ml THF溶液，加完后保温反应1小时。加入2-溴丙酸钠22.5g，回流反应1小时。降至室温后加入乙酸乙酯，依次用1N盐酸和饱和氯化钠洗涤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩干后加入90ml冰醋酸溶解后加入60ml水搅拌，析出固体。抽滤，干燥的白色固体20g。收率：76%。
去氟氟比洛芬酯即 2-([1,1'- 联苯 ]-4- 基 ) 丙酸 1- 乙酰氧乙酯的制备
在反应瓶中加入20g去氟氟比洛芬、200ml丙酮、24.7g碳酸钾，23.5g 1-溴乙基乙酸酯，室温反应6小时。抽滤，滤液减压浓缩干后加入乙酸乙酯，饱和氯化钠洗涤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩干。减压蒸馏，收集正沸点馏分，得无色液体22.6g。收率：82%。
1H-NMR(BRUKER AV400)(CDCl3）δ（ppm）: 1.448~1.606 (m,6H), 2.010~2.112 (ss,3H), 3.794~3.848 (m,1H),6.920~6.993 (m,1H),7.280~7.643(m,9H).
13C-NMR (BRUKER AV400)( CDCl3) ：18.522, 19.391, 20.788, 45.064, 88.818, 127.069, 127.340, 127.410, 127.960, 128.037, 128.823, 138.973, 139.106, 140.136, 140.204, 140.710, 140.755, 168.836, 172.510
ESI(Agilent 6460 MS)(M+Na):335.2
实施例 2
氟比洛芬酯注射剂的制备
氟比洛芬酯 50g
精制大豆油 500g
精制卵磷脂 60g
浓甘油 110.5g
磷酸二氢钠水合物 3.4g
枸橼酸 适量
注射用水 加至5000ml
其制备工艺
将按处方称量好的氟比洛芬酯、精致大豆油及精致卵磷脂加至乳化罐内（按照处方量的105%投料），40-60°C保温，搅拌使溶解制成油相，然后将计算量的磷酸氢二钠及注射用水加入剪切机中，溶解后用枸橼酸调节pH至6.5，加入浓甘油混匀于40-60°C搅拌下加入油相，制成粗乳液。启动均质机，将粗乳液高压均质，保持700-750kg/cm3的高压。将乳液通过孔径为0.65mm的滤膜加压过滤后，灌装5ml安剖瓶。

Claims (7)

1.去氟氟比洛芬酯化合物，即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-乙酰氧乙酯，其化学结构如下式所示：
。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，包括将去氟氟比洛芬即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸与1-溴乙基乙酸酯或1-氯乙基乙酸酯反应，从而得到去氟氟比洛芬酯化即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸1-乙酰氧乙酯。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中，所述的反应是在有机溶剂中进行的，这里所述的有机溶剂选自极性非质子溶剂，特别优选地选自丙酮、二氯甲烷或氯仿；而且，所述的反应是在无机碱存在的条件下进行的，所述的无机碱可选自碱金属的碳酸氢盐或碳酸盐，优选地，选自碳酸钾、碳酸钠、或碳酸氢钠，更优选地，选自碳酸钾。
4.如权利要求2所述的制备方法，其中，去氟氟比洛芬即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸通过如下方式制备：4-溴联苯与2-溴丙酸钠反应，得到去氟氟比洛芬即2-([1,1'-联苯]-4-基)丙酸。
5.包含权利要求1所述化合物的药物组合物。
6.权利要求1所述化合物作为抗炎、止痛或解热药物的用途。
7.权利要求1所述化合物作为标准对照品的用途。
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