CN103012144A - 一种氟比洛芬酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟比洛芬酯的制备方法，该方法包括将邻氟苯胺在1,3-二溴-5,5-二甲基海因的作用下的到4-溴-2-氟苯胺，其在催化剂及亚硝酸钠的作用下，与苯缩合生成4-溴-2-氟联苯，其在催化剂的作用下与2-溴丙酸钠经格氏反应再经酸化反应生成2-（2-氟-4-联苯基）丙酸，其与1-氯乙酸乙基酯缩合生成目标化合物氟比洛芬酯，氟比洛芬酯粗品经过分子蒸馏，得到氟比洛芬酯终产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟比洛芬酯的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
氟比洛芬酯化学名为：（±）2-（2-氟-4-联苯基）丙酸-1-乙酰氧基乙酯
结构式为：
分子式：C19H19FO4
分子量：330.36
氟比洛芬酯是一种新型的非甾体类抗炎镇痛药，是氟比洛芬的前体药物，是SFDA批准的首家非甾体类靶向镇痛药物。氟比洛芬酯具有一定的亲脂性，其靶向作用和脂溶性的特征使其易于跨越细胞，进入人体后可以靶向聚集在手术切口及炎症部位，在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素合成，同时减少感觉神经纤维对伤害性刺激的敏感性升高痛阈值从而发挥超前镇痛作用 。研究发现，环氧化酶抑制剂的超前使用可以消除起效前的潜伏期，使之成为超前镇痛的理想药物，氟比洛芬酯还可减少组织中免疫反应介质缓激肽的升高水平。近年来已广泛应用于临床炎症性疼痛、癌痛及术后疼痛的治疗。
氟比洛芬酯是由日本科研制药株式会社和绿十字制药株式会社联合开发的，1992年在日本上市，2004年在中国上市。与氟比洛芬相比，氟比洛芬酯不仅可以避免由口服引起的胃肠道功能紊乱等不良反应，还具有缩短起效时间、增强药效、使药效持续时间更长等优点。目前国内获得生产批文的只有北京泰德制药，但良好的市场前景引起了很多企业对该品种的关注，加大对该产品研发的力度。
目前氟比洛芬酯的合成路线都是通过氟比洛芬与1-溴乙酸乙基酯或者1-氯乙酸乙基酯通过一步酯化反应生成的。在合成方面，由于合成原料氟比洛芬也是一种原料药，所以合成成本较高。在纯化方面由于氟比洛芬酯的性状为液体，无法通过重结晶的方法进行纯化。目前纯化的方法主要是通过硅胶柱层析，另外也有文献报道使用减压蒸馏的方法，但实际操作中减压蒸馏的温度过高，传热效率低，样品长时间暴露在高温下会导致氟比洛芬酯分解。硅胶柱层析虽然是一个很好的纯化方法，但不适于大规模生产，因为其吸附力过强会导致产品损失降低产率，而且所需溶剂和硅胶量大，大大增加的产品的成本。
发明内容
本发明的目的是对现有的氟比洛芬酯合成及纯化技术进行优化，解决氟比洛芬酯制备工艺中存在的一些问题，引入了分子蒸馏技术，提供一种成本低、收率高、操作简便、有利于实现产业化的氟比洛芬酯制备工艺。
本发明提供一种氟比洛芬酯制备方法，该方法包括下列步骤：
（1）将邻氟苯胺在1,3-二溴-5,5-二甲基海因（DBDMH）的作用下的到4-溴-2-氟苯胺（化合物3），反应如下：
本反应采用的溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、中的一种或一种以上的混合物，更优选N,N-二甲基甲酰胺。本反应中DBDMH溶液向反应中滴加的温度需要控制在-30℃~-10℃之间，优选-25℃~-20℃。
（2）化合物3在催化剂及亚硝酸钠的作用下，与苯缩合生成4-溴-2-氟联苯（化合物4），反应如下：
反应中加入的酸优选二氯乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、冰醋酸，更优选冰醋酸。本反应中所用物料比为：亚硝酸钠：化合物3=1:1至4:1之间，优选2:1。加料过程为先加入亚硝酸钠、水、苯的混合溶液，于65℃~70℃剧烈搅拌。然后滴加化合物3、冰醋酸、苯的混合溶液，滴加完成后继续加热至反应结束。
（3）化合物4在催化剂的作用下与2-溴丙酸钠经格氏反应再经酸化反应生成2-（2-氟-4-联苯基）丙酸（化合物5），反应如下：
本反应中所用的溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁醚，更优选四氢呋喃。反应温度随着溶剂的变化而变化，反应温度为55℃~92℃，优选温度为62℃~68℃。本反应中所用物料比为：化合物4：金属镁：2-溴丙酸钠=1：1.2：1.1。加料过程为先加入镁条至无水四氢呋喃中，加入一粒碘催化，然后滴加化合物4的四氢呋喃溶液，滴加完成后回流至镁屑基本消失。冷却至室温后加入2-溴丙酸钠，回流至反应结束。反应冷却后加入水、浓盐酸于50℃搅拌一定时间结束。
（4）乙酰氯与三聚乙醛在催化剂的作用下缩合生成1-氯乙酸乙基酯（化合物6），反应如下：
本反应中的催化剂优选路易斯酸中的一种，例如三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、三氟化硼等，更优选氯化锌。反应中先将三聚乙醛和氯化锌加入反应容器，然后将反应温度降至-10℃以下，向反应容器滴加乙酰氯，控制滴加温度在-10℃~-5℃之间。滴加完成后逐渐升至室温反应至结束。
（5）化合物5与化合物6缩合生成目标化合物氟比洛芬酯（化合物1），反应如下：
本反应采用的溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、中的一种或一种以上的混合物，更优选N,N-二甲基甲酰胺。反应温度随着溶剂的变化而变化，反应温度为50℃~90℃，优选温度为65℃~70℃。本反应中所用物料比为：化合物5：无水碳酸钾：化合物6=1：1.2：1.3。加料过程为先加入化合物5和反应溶剂，然后分批加入干燥的无水碳酸钾，升温至40℃反应0.5h后再滴加化合物6，在65℃~70℃下继续搅拌至反应结束。
（6）氟比洛芬酯粗品经过分子蒸馏，得到氟比洛芬酯终产品。
该纯化方法中氟比洛芬酯粗品经过两次分子蒸馏。第一次蒸馏蒸馏体系的真空压力为3.5~5.0mbar，循环油浴的温度为80℃~85℃，刮膜器转速为300r/min，样品滴加入分子蒸馏仪速度为25~30ml/min，收集重组分样品进行二次蒸馏。第二次蒸馏蒸馏体系真空压力为0.05~0.20mbar，循环油浴的温度为140℃~145℃，刮膜器转速为400r/min，样品滴加入分子蒸馏仪速度为20~23ml/min，收集到的轻组分样品即为氟比洛芬酯终产品。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果。
精制工艺的选择：
液体原料药的纯化方法主要是通过减压蒸馏的方法，但是由于在蒸馏的过程中药品需要长时间的处于高温状态下，会产生大量的降解，不仅会降低产率，还有可能造成产品的质量不合格。分子蒸馏是一种特殊的液液分离技术，它不同于传统蒸馏依靠沸点差分离原理，而是靠不同物质分子运动平均自由程的差别实现分离。使用分子蒸馏仪纯化样品具有蒸馏温度低、蒸馏真空度高、传热效率高、物料受热时间短、分离程度更高等优点。
取同一批氟比洛芬酯合成粗品等量，分别使用普通减压蒸馏和分子蒸馏方法进行精制。普通减压蒸馏按照专利EP0103265中的方法进行，减压蒸馏压力为1.5~2mbar，收集173℃~175℃馏分。经多批平行实验得出，产率在73%~78%之间，得到的产品纯度在96.5%~98.1%之间。分子蒸馏方法也参照普通蒸馏方法，控制蒸馏压力为1.5~2mbar，循环油浴温度为180℃，收集馏分。经多批平行实验得出，产率在92.0%~95.5%之间，得到的产品纯度在98.5%~99.3%之间。
对比实验结果表明，相对于普通减压蒸馏，分子蒸馏能更好将氟比洛芬酯与杂质分离，并且能不会造成产品的降解损失。
精制工艺参数的筛选：
氟比洛芬酯性质为粘稠液体，所以在蒸馏过程中会有小分子物质被包裹在氟比洛芬酯中无法蒸出，很可能造成溶剂残留过高。基于以上原因，在氟比洛芬酯精制过程中采用二次分子蒸馏。第一次蒸馏主要分离氟比洛芬酯和小分子物质，第二次蒸馏将氟比洛芬酯与其杂质分离，并将残留的小分子物质分出。
为了优化分子蒸馏的方法，提高精制后产品的纯度，设计了实验方案对蒸馏压力、油浴温度、加料速度三个参数进行了考察。实验结果表明，将第一次蒸馏真空压力控制在3.5~5.0mbar，循环油浴的温度控制在80℃~85℃，加料速度控制在25~30ml/min；第二次蒸馏真空压力控制在0.05~0.20mbar，循环油浴的温度控制在140℃~145℃，加料速度控制在20~23ml/min，得到的实验结果比较理想，产品纯度可以达到99.3%以上，产品质量符合质量标准要求。具体实验结果如表1所示。
表1 氟比洛芬酯分子蒸馏参数的筛选
有益效果：
本发明通过技术优化，提供了一种原料来源易得、反应条件温和、反应选择性高、操作简便、生产效率高、适合于工业化生产的氟比洛芬酯的制备方法。同时分子蒸馏很好的解决了氟比洛芬酯在纯化过程中损失大、易降解的问题，实验得到的产品含量在99.3%以上，高于进口质量标准的要求。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1 制备化合物4-溴-2-氟苯胺
将111.12g(1.0mol)邻氟苯胺溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌状态下将反应温度降至-30℃。将14.30g(0.5mol) DBDMH溶于75ml N,N-二甲基甲酰胺中，慢慢滴加至邻氟苯胺溶液中，滴加过程中控制温度在-25℃~-20℃之间。滴加完成后，继续反应30min。然后将反应液倒入500ml萃取溶液（乙酸乙酯：正己烷=1:5）中，搅拌并加入300ml5％氢氧化钠水溶液，萃取分层。水层再用萃取溶液提取1次。合并有机层，用100ml水洗涤3次，100ml饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物182g，产率95.8％。
实施例2 制备4-溴-2-氟联苯
将110.4g(1.6mol)亚硝酸钠加入250ml水和2400ml苯的混合溶液中，加热至65℃~70℃，剧烈的搅拌。将152.0g（0.8mol）化合物3及96.1g（1.6mol）冰醋酸溶于800ml苯中，并将上述混合溶液慢慢的滴加至反应液中，控制滴加的速度，将整个滴加的时间控制在5h左右。滴加完成后继续加热反应3h，停止反应。待反应液降至室温后萃取，有机相用900ml硫酸钠溶液洗涤3次，600ml饱和食盐水洗涤1次。真空浓缩后，将粗品溶于800ml 85%的硫酸溶液中，用2000ml正己烷萃取3次，然后有机相再用2000ml 5%碳酸氢钠水溶液洗涤5次，600ml饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到产物138.6g，产率69.0%。
实施例3 制备4-溴-2-氟联苯
将110.4g(1.6mol)亚硝酸钠加入250ml水和2400ml苯的混合溶液中，加热至65℃~70℃，剧烈的搅拌。将152.0g（0.8mol）化合物3及261.4g（1.6mol）三氯乙酸溶于800ml苯中，并将上述混合溶液慢慢的滴加至反应液中，控制滴加的速度，将整个滴加的时间控制在5h左右。滴加完成后继续加热反应3h，停止反应。待反应液降至室温后萃取，有机相用900ml硫酸钠溶液洗涤3次，600ml饱和食盐水洗涤1次。真空浓缩后，将粗品溶于800ml 85%的硫酸溶液中，用2000ml正己烷萃取3次，然后有机相再用2000ml 5%碳酸氢钠水溶液洗涤5次，600ml饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到产物132.9g，产率66.2%。
实施例4 制备2-（2-氟-4-联苯基）丙酸
氮气保护下，将14.4g(0.6mol)新打磨至光亮镁条剪成碎片，加至600ml无水四氢呋喃中，然后加入一粒碘。将125.5g(0.5mol)化合物4溶于500ml无水四氢呋喃中，加热至40℃。反应引发后，停止加热，继续滴加。滴加完成后，回流反应2h至镁屑基本消失，将反应液冷却至0℃。加入96.3g(0.55mol)2-溴丙酸钠，加热回流反应1.5h。反应结束后，冷却至0℃，依次加入75ml水、350ml浓盐酸，750ml石油醚，升温至50℃，搅拌1h后停止。分层，有机相用2500ml水溶液洗涤4次，750ml饱和食盐水洗涤1次，然后倒入2500ml预冷的石油醚溶液中，搅拌，析出白色固体。过滤干燥后得到产物93.5g，产率76.6%。
实施例5 制备1-氯乙酸乙基酯
氮气保护下，将13.6g(0.1mol)氯化锌加入至264.3g(2.0mol)三聚乙醛中，在室温搅拌10min，将温度降至-10℃。将471g(6.0mol)乙酰氯滴加至反应液中，滴加过程中保持反应温度在-10℃~-5℃之间，滴加结束后，逐渐升至室温下反应1h。反应结束后，将反应液倒入1200ml冰水中，搅拌15min，加入1600ml萃取液（乙酸乙酯：正己烷=1：5）萃取，有机相用600ml 5%碳酸氢钠洗涤3次，500ml饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，真空浓缩。减压蒸馏，压力60~63mbar，收集48℃-51℃馏分，得到产物516.3g，产率70.2%.
实施例6 制备氟比洛芬酯
将73.3g（0.3mol）化合物5溶于500ml N,N-二甲基甲酰胺并搅拌，待其完全溶解后，分批加入49.7g（0.36mol）经过干燥的无水碳酸钾，升温至40℃搅拌0.5h。将反应将至室温，然后向反应器中滴加47.8g（0.39mol）化合物6，滴加完成后，升温至65℃~70℃反应，2h后停止加热。待冷却后依次加入600ml水和1000ml乙酸乙酯，充分混合后分层，水相用500ml乙酸乙酯提取2次。有机相加入500ml 5%碳酸氢钠水溶液洗涤8次，再加入400ml水洗涤2次，400ml饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到氟比洛芬酯粗品80.1g，产率80.8%。
实施例7 制备氟比洛芬酯
将73.3g（0.3mol）化合物5溶于500ml N,N-二甲基甲酰胺并搅拌，待其完全溶解后，分批加入49.7g（0.36mol）经过干燥的无水碳酸钾，升温至40℃搅拌0.5h。将反应将至室温，然后向反应器中滴加47.8g（0.39mol）化合物6，滴加完成后，升温至53~57℃反应，3.5h后停止加热。待冷却后依次加入600ml水和1000ml乙酸乙酯，充分混合后分层，水相用500ml乙酸乙酯提取2次。有机相加入500ml 5%碳酸氢钠水溶液洗涤8次，再加入400ml水洗涤2次，400ml饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到氟比洛芬酯粗品72.2g，产率72.9%。
实施例8 精制氟比洛芬酯
将66.1g(0.2mol)氟比洛芬酯粗品加入至分子蒸馏仪进样滴液漏斗中，调整循环油浴的温度至80℃，调节控制分子蒸馏仪真空压力为4.5mbar，刮膜器转速为300r/min，控制样品滴加入分子蒸馏仪速度为25~28ml/min，开始一次蒸馏。收集沿仪器内壁流下的重组分样品，小分子物质气化后在冷阱处被液氮冷却。一次蒸馏完成后，将得到的样品直接加入至进样滴液漏斗中，将循环油浴的温度升至150℃，调节控制分子蒸馏仪真空压力为0.20mbar，刮膜器转速为400r/min，控制样品滴加入分子蒸馏仪速度为20~22ml/min，开始分子蒸馏。收集气化后沿仪器中央的冷凝器流下的轻组分样品，即为氟比洛芬酯终产品，为无色透明油状物，共61.9g，收率94.5%，产品纯度99.3%。
实施例9 精制氟比洛芬酯
将66.1g(0.2mol)氟比洛芬酯粗品加入至分子蒸馏仪进样滴液漏斗中，调整循环油浴的温度至85℃，调节控制分子蒸馏仪真空压力为4.1mbar，刮膜器转速为300r/min，控制样品滴加入分子蒸馏仪速度为28~30ml/min，开始一次蒸馏。收集沿仪器内壁流下的重组分样品，小分子物质气化后在冷阱处被液氮冷却。一次蒸馏完成后，将得到的样品直接加入至进样滴液漏斗中，将循环油浴的温度升至140℃，调节控制分子蒸馏仪真空压力为0.09mbar，刮膜器转速为400r/min，控制样品滴加入分子蒸馏仪速度为21~23ml/min，开始分子蒸馏。收集气化后沿仪器中央的冷凝器流下的轻组分样品，即为氟比洛芬酯终产品，为无色透明油状物，共63.2g，收率95.6%，产品纯度99.5%。
比较例1 精制氟比洛芬酯
将66.1g（0.2mol）氟比洛芬酯粗品加入至100ml圆底烧瓶中并搅拌，进行减压蒸馏。调节真空压力为1.5~2.0mbar，油浴温度逐渐升至200℃，进行减压蒸馏。收集173℃~175℃蒸出的馏分，即为氟比洛芬酯终产品，共48.4g，收率73.2%，纯度97.9%。
Claims (10)
1.一种氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
（1）将邻氟苯胺在1,3-二溴-5,5-二甲基海因（DBDMH）的作用下的到4-溴-2-氟苯胺，
（2）4-溴-2-氟苯胺在催化剂及亚硝酸钠的作用下，与苯缩合生成4-溴-2-氟联苯，
（3）4-溴-2-氟联苯在催化剂的作用下与2-溴丙酸钠经格氏反应再经酸化反应生成2-（2-氟-4-联苯基）丙酸，
（4）乙酰氯与三聚乙醛在催化剂的作用下缩合生成1-氯乙酸乙基酯，
（5）2-（2-氟-4-联苯基）丙酸与1-氯乙酸乙基酯缩合生成目标化合物氟比洛芬酯，
（6）氟比洛芬酯粗品经过分子蒸馏，得到氟比洛芬酯终产品。
2.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于：步骤（1）中采用的溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺中的一种或一种以上的混合物；步骤（1）中DBDMH的滴加温度为-30℃~-10℃。
3.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于：步骤（2）中加入的酸选自：苯甲酸、二氯乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、冰醋酸；步骤（2）中亚硝酸钠与4-溴-2-氟苯胺的物料比例为1:1至4:1；步骤（2）中反应温度为65℃~70℃。
4.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于：步骤（3）中所用的溶剂选自：乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁醚；步骤（3）中反应温度为62℃~68℃；步骤（3）中4-溴-2-氟联苯与催化剂、2-溴丙酸钠的物料比例为1：1.2：1.1。
5.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于：步骤（4）中的催化剂为无水氯化锌；步骤（4）中的乙酰氯的滴加温度为-10℃~-5℃。
6.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于：步骤（5）中2-（2-氟-4-联苯基）丙酸与无水碳酸钾，1-氯乙酸乙基酯的物料比例为1：1.2：1.3；步骤（5）中反应溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃中的一种；步骤（5）中反应温度为65℃~70℃。
7.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于：步骤（6）中氟比洛芬酯粗品经过两次分子蒸馏。
8.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于：步骤（6）中第一次蒸馏蒸馏体系的真空压力为3.5~5.0mbar，循环油浴的温度为80℃~85℃。
9.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于：步骤（6）中第二次蒸馏蒸馏体系真空压力为0.05~0.20mbar，循环油浴的温度为140℃~145℃。
10.根据权利要求1的氟比洛芬酯制备方法，其特征在于：步骤如下：
（1）4-溴-2-氟苯胺的制备：
将111.12g(1.0mol)邻氟苯胺溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌状态下将反应温度降至-30℃。将14.30g(0.5mol) DBDMH溶于75ml N,N-二甲基甲酰胺中，慢慢滴加至邻氟苯胺溶液中，滴加过程中控制温度在-25℃~-20℃之间。滴加完成后，继续反应30min。然后将反应液倒入500ml萃取溶液（乙酸乙酯：正己烷=1:5）中，搅拌并加入300ml5％氢氧化钠水溶液，萃取分层。水层再用萃取溶液提取1次。合并有机层，用100ml水洗涤3次，100ml饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物182g，产率95.8%。
（2）4-溴-2-氟联苯的制备
将110.4g(1.6mol)亚硝酸钠加入250ml水和2400ml苯的混合溶液中，加热至65℃~70℃，剧烈的搅拌。将152.0g（0.8mol）4-溴-2-氟苯胺及96.1g（1.6mol）冰醋酸溶于800ml苯中，并将上述混合溶液慢慢的滴加至反应液中，控制滴加的速度，将整个滴加的时间控制在5h左右。滴加完成后继续加热反应3h，停止反应。待反应液降至室温后萃取，有机相用900ml硫酸钠溶液洗涤3次，600ml饱和食盐水洗涤1次。真空浓缩后，将粗品溶于800ml 85%的硫酸溶液中，用2000ml正己烷萃取3次，然后有机相再用2000ml 5%碳酸氢钠水溶液洗涤5次，600ml饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到产物138.6g，产率69.0%。
（3）2-（2-氟-4-联苯基）丙酸的制备
氮气保护下，将14.4g(0.6mol)新打磨至光亮镁条剪成碎片，加至600ml无水四氢呋喃中，然后加入一粒碘。将125.5g(0.5mol) 4-溴-2-氟联苯溶于500ml无水四氢呋喃中，加热至40℃。反应引发后，停止加热，继续滴加。滴加完成后，回流反应2h至镁屑基本消失，将反应液冷却至0℃。加入96.3g(0.55mol)2-溴丙酸钠，加热回流反应1.5h。反应结束后，冷却至0℃，依次加入75ml水、350ml浓盐酸，750ml石油醚，升温至50℃，搅拌1h后停止。分层，有机相用2500ml水溶液洗涤4次，750ml饱和食盐水洗涤1次，然后倒入2500ml预冷的石油醚溶液中，搅拌，析出白色固体。过滤干燥后得到产物93.5g，产率76.6%。
（4）1-氯乙酸乙基酯的制备
氮气保护下，将13.6g(0.1mol)氯化锌加入至264.3g(2.0mol)三聚乙醛中，在室温搅拌10min，将温度降至-10℃。将471g(6.0mol)乙酰氯滴加至反应液中，滴加过程中保持反应温度在-10℃~-5℃之间，滴加结束后，逐渐升至室温下反应1h。反应结束后，将反应液倒入1200ml冰水中，搅拌15min，加入1600ml萃取液（乙酸乙酯：正己烷=1：5）萃取，有机相用600ml 5%碳酸氢钠洗涤3次，500ml饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，真空浓缩。减压蒸馏，压力60~63mbar，收集48℃-51℃馏分，得到产物516.3g，产率70.2%。
（5）氟比洛芬酯的制备
将73.3g（0.3mol）化合物5溶于500ml N,N-二甲基甲酰胺并搅拌，待其完全溶解后，分批加入49.7g（0.36mol）经过干燥的无水碳酸钾，升温至40℃搅拌0.5h。将反应将至室温，然后向反应器中滴加47.8g（0.39mol）化合物6，滴加完成后，升温至65~70℃反应，2h后停止加热。待冷却后依次加入600ml水和1000ml乙酸乙酯，充分混合后分层，水相用500ml乙酸乙酯提取2次。有机相加入500ml 5%碳酸氢钠水溶液洗涤8次，再加入400ml水洗涤2次，400ml饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到氟比洛芬酯粗品80.1g，产率80.8%。
（6）氟比洛芬酯的精制
将66.1g(0.2mol)氟比洛芬酯粗品加入至分子蒸馏仪进样滴液漏斗中，调整循环油浴的温度至85℃，调节控制分子蒸馏仪真空压力为4.1mbar，刮膜器转速为300r/min，控制样品滴加入分子蒸馏仪速度为28~30ml/min，开始一次蒸馏。收集沿仪器内壁流下的重组分样品，小分子物质气化后在冷阱处被液氮冷却。一次蒸馏完成后，将得到的样品直接加入至进样滴液漏斗中，将循环油浴的温度升至140℃，调节控制分子蒸馏仪真空压力为0.09mbar，刮膜器转速为400r/min，控制样品滴加入分子蒸馏仪速度为21~23ml/min，开始分子蒸馏。收集气化后沿仪器中央的冷凝器流下的轻组分样品，即为氟比洛芬酯终产品，为无色透明油状物，共63.2g，收率95.6%，产品纯度99.5%。
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