JP2010509188A

JP2010509188A - 医薬組成物

Info

Publication number: JP2010509188A
Application number: JP2009517780A
Authority: JP
Inventors: 智飯沼; 和寿上川
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-11-09
Filing date: 2007-11-08
Publication date: 2010-03-25
Also published as: AR063618A1; ATE456365T1; CL2007003217A1; US20100273852A1; WO2008056822A1; CA2668864A1; TW200833374A; EP2079455A1; EP2079455B1; PE20081491A1; DE602007004642D1

Abstract

（Ｒ）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンについて、食事の量および質に関わらず安定して薬剤の吸収を十分に改善する製剤を提供する。

Description

本発明は有効成分の吸収性が改善された医薬組成物に関する。

一般に、高脂溶性の薬物は消化管内での吸収性が低い。この問題を解決するため、剤形の観点からは、かかる薬物の吸収を改善する油性製剤等の剤形を採用する事が従来から行なわれている。また、投与方法の観点からは、かかる薬物の吸収を助ける胆汁が分泌されている食後に、対象に投与する事が行なわれている。例えば、国際公開０１／７４３３１号パンフレット（特許文献１）には、主薬として特定の高脂溶性薬物を含有し、グリセリントリ中鎖脂肪酸エステルおよび／またはプロピレングリコール中鎖脂肪酸エステル、グリセリントリ長鎖脂肪酸エステル、ならびに界面活性剤を含有する油性組成物を含有するカプセル剤が開示されている。また、国際公開０１／７６５８２号パンフレット（特許文献２）には、主薬として特定の高脂溶性薬物を含有し、グリセリンモノ脂肪酸エステルおよび／またはプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ならびに界面活性剤を含有する油性組成物を含有するカプセル剤が開示されている。
しかし、一般に、十分に吸収を改善する剤形は薬物によって異なるので、個々の薬物について、多数の検討が必要とされる。上記の文献には、本発明で用いられる有効成分に適した剤形の開示はない。
また、これまであまり問題にされていなかったが、食後に投与することで薬剤の吸収を改善する場合、食事の量および質によって、その改善の程度は異なると考えられる。しかし、薬剤の吸収を高めるために、食事の量および質を調整することは、極めて困難である。上記の文献には、食事の量および質に関わらず安定して薬剤の吸収性を改善する剤形の具体的な記載はない。

国際公開第０１／７４３３１号パンフレット国際公開第０１／７６５８２号パンフレット

したがって、本発明は特定のジヒドロベンゾフラン化合物について、食事の量および質に関わらず安定して薬剤の吸収を十分に改善する医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、特定のジヒドロベンゾフラン化合物について上記の課題を解決すべく種々の剤形について鋭意研究した結果、該薬剤と親油性成分および界面活性剤とを含有する医薬組成物を投与した場合、該薬剤の吸収が改善され、しかもこの効果は食事の量および質に関わらず安定して得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］（１）（Ｒ）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（以下、単に化合物Ａと称する場合がある。）、
（２）親油性成分、および
（３）界面活性剤
を含有する医薬組成物；
［２］親油性成分が、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物から選択される親油性成分である上記［１］記載の医薬組成物；
［３］界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である上記［１］記載の医薬組成物；
［４］（Ｒ）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンを１〜３０重量％含有する上記（１）記載の医薬組成物；
［５］親油性成分と界面活性剤の重量比が１：１０〜１０：１である上記［１］記載の医薬組成物；および
［６］上記［１］〜［５］のいずれか１項に記載の医薬組成物を含有するカプセル剤等を提供する。

本発明は特定のジヒドロベンゾフラン化合物について、食事の量および質に関わらず安定して薬剤の吸収を十分に改善する製剤を提供する。

本発明で用いられる（Ｒ）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンは、国際公開第００／３４２６２号パンフレット、国際公開第０３／０５１３５５号パンフレット等に開示されている公知の化合物であり、国際公開第００／３４２６２号パンフレットに記載されている方法等に従って容易に製造することができる。
本発明の医薬組成物は、当該化合物を、通常１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％、更に好ましくは５〜３０重量％含有する。

本発明で用いられる親油性成分としては、化合物Ａの良溶媒であれば特に限定されないが、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、およびポリエチレングリコール脂肪酸エステルが化合物Ａの安定性の観点から好ましい。これらは、単独で用いてもよく、混合物を用いてもよい。
グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリン長鎖脂肪酸エステルまたはグリセリン中鎖脂肪酸エステルが好ましく、グリセリン中鎖脂肪酸エステルが更に好ましい。ここで、中鎖脂肪酸とは、炭素数８〜１２の飽和脂肪酸（例、カプリル酸、カプリン酸）をいい、長鎖脂肪酸とは炭素数１４以上の脂肪酸（例、リノール酸）をいう。
グリセリン中鎖脂肪酸エステルは、中鎖脂肪酸トリグリセリド、中鎖脂肪酸ジグリセリド、中鎖脂肪酸モノグリセリド、およびそれらの混合物のいずれであってもよい。これらは市販品にて入手可能であり、例えばトリ（カプリル・カプリン酸）グリセリド（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０日光ケミカルズ（株））を用いることができる。
ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリエチレングリコール中鎖脂肪酸モノエステル、ポリエチレングリコール中鎖脂肪酸ジエステル、ポリエチレングリコール長鎖脂肪酸モノエステル、ポリエチレングリコール長鎖脂肪酸ジエステル、およびそれらの混合物が挙げられる。
グリセリン脂肪酸エステルとポリエチレングリコール脂肪酸エステルとの混合物としては、例えば、長鎖脂肪酸トリグリセリド、長鎖脂肪酸ジグリセリド、長鎖脂肪酸モノグリセリド、ポリエチレングリコール長鎖脂肪酸モノエステル、およびポリエチレングリコール長鎖脂肪酸ジエステルの混合物；ならびに中鎖脂肪酸トリグリセリド、中鎖脂肪酸ジグリセリド、中鎖脂肪酸モノグリセリド、ポリエチレングリコール中鎖脂肪酸モノエステル、およびポリエチレングリコール中鎖脂肪酸ジエステルの混合物が挙げられる。これらはグリセリン長鎖脂肪酸エステルまたはグリセリン中鎖脂肪酸エステルとポリエチレングリコール脂肪酸エステルとを混合することによって容易に得られるが、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商品名、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）、およびＬａｂｒａｓｏｌ（商品名、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）などの市販品を用いてもよい。

本発明で用いられる界面活性剤としては、常温で液体〜半固体である界面活性剤であれば特に限定されないが、例えば、非イオン性界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、天然物由来の界面活性剤などが用いられる。
非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンオキシド付加物、アルキルフェノールエチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンオキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンオキサイド付加物、油脂のエチレンオキサイド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールアミン類の脂肪酸アミドなどが用いられる。
非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。ソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、モノステアリン酸ソルビタン（商品名：ＳＳ−１０、日光ケミカルズ（株））、セスキオレイン酸ソルビタン（商品名：ＳＯ−１５、日光ケミカルズ（株））、トリオレイン酸ソルビタン（商品名：ＳＯ−３０、日光ケミカルズ（株））などが好適である。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート２０（商品名：ＴＬ−１０、日光ケミカルズ（株））、ポリソルベート４０（商品名：ＴＰ−１０、日光ケミカルズ（株））、ポリソルベート６０（商品名：ＴＳ−１０、日光ケミカルズ（株））、ポリソルベート８０（商品名：ＴＯ−１０、日光ケミカルズ（株））などが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類（例えば商品名：Ｐ−１６７０、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ステアリン酸エステル類（例えば商品名：Ｓ−１６７０、三菱化学フーズ（株））などが好適である。ポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）（商品名：ＭＹＬ−１０、日光ケミカルズ（株））などが好適である。ポリオキシエチレンヒマシ油としては、特に、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５（Polyoxy 35 Castor Oil、商品名：クレモホールＥＬもしくはＥＬ−Ｐ、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などが好適である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（商品名：アデカプルロニックＦ−６８、旭電化工業（株））などが好適である。グリセリン脂肪酸エステルとしては、モノステアリン酸グリセリル（ＭＧＳシリーズ、日光ケミカルズ（株））などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、特に、テトラグリセリンモノステアリン酸（ＭＳ−３１０、阪本薬品工業（株））デカグリセリンモノラウリン酸（Decaglyn 1-L、日光ケミカルズ（株））などが好適である。

アニオン界面活性剤としては、例えば、硫酸エステル類（例、高級アルコール硫酸エステル塩、高級アルキルエーテル硫酸エステル塩、硫酸化油、硫酸化脂肪酸エステル、硫酸化脂肪酸、硫酸化オレフィン）、スルホン酸塩（例、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、油溶性アルキルベンゼンスルホン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、イゲポンＴ型、エアロゾルＯＴ型）、リン酸エステル類（例、高級アルコールエチレンオキサイド付加物のリン酸エステル塩）、ジチオリン酸エステル塩などが用いられる。
アニオン性界面活性剤の中でも、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、グリココール酸ナトリウムやデオキシコール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩類やステアリン酸やカプリン酸ナトリウムなどの脂肪酸やその塩類が好適である。
カチオン界面活性剤としては、例えば、アミン塩型カチオン界面活性剤（例、高級アルキルアミンからつくられるアミン塩型カチオン界面活性剤、低高級アルキルアミンからつくられるアミン塩型カチオン界面活性剤）、第４級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤（例、高級アルキルアミンからつくられる第４級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤、低高級アルキルアミンからつくられる第４級アンモニウム塩型界面活性剤）などが用いられる。
両性界面活性剤としては、例えば、アミノ酸型両性界面活性剤、ベタイン型両性界面活性剤などが用いられる。
天然由来の界面活性剤としては、卵黄レシチン（商品名：ＰＬ−１００Ｈ、キューピー（株））や大豆レシチン（商品名：レシノールＳ−１０、日光ケミカルズ（株））などのレシチンリン脂質類などが用いられる。
かかる界面活性剤は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。また、親油性成分中の物質が界面活性剤作用を奏する場合があり、このような場合はかならずしも界面活性剤を別途配合しなくてもよい。このようにして得られた医薬組成物もまた本発明の範囲内である。このような親油性成分としては、Ｌａｂｒａｓｏｌ等が挙げられる。

本発明の医薬組成物における、親油性成分と界面活性剤の重量比は、特に限定されないが、好ましくは１：１０〜１０：１、更に好ましくは１：８〜８：１、特に好ましくは１：５〜５：１である。

本発明の医薬組成物は、所望により、水溶性成分（例、プロピレングリコール、エタノール）、水、化合物Ａ以外の有効成分、補助剤［例、抗酸化剤（例、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸塩類、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、Ｄ−α−トコフェロール、没食子酸プロピル、ジメチルイソソルビド、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩）、ｐＨ調整剤、ｐＨ緩衝剤（ブリトン−ロビンソン（Britton-Robinson）緩衝液）］を含有してもよい。特に、抗酸化剤の添加は、化合物Ａの安定性の観点から好ましい。
本発明の医薬組成物のｐＨは、化合物Ａの安定性の観点からは、中性からアルカリ性（例えば、ｐＨ約６〜約１１）が好ましい

本発明の医薬組成物は、主薬、親油性成分、界面活性剤、および所望により配合される成分を慣用の方法で混合することによって得られる。
本明細書中医薬品組成物とは、溶液および懸濁液の両方を包含する。好ましくは溶液である。また、本発明の医薬品組成物は、好ましくは自己乳化型である。
本発明の医薬品組成物の性状は、特に限定されないが、常温で液体〜半固体が好ましい。常温で液体〜半固体であっても、例えば保管温度の低下（例：１５℃以下）において、半固体〜固体となってもよい。かかる医薬品組成物が状態変化した場合においても、再度温度を上げる（例：２５℃付近）とすることによって、容易に元の液体〜半固体の状態に戻り、本発明の医薬品組成物としての好ましい性状および機能は維持される。

本発明の医薬組成物は、そのまま液剤として対象に投与してもよいが、慣用の方法により液体・半固形製剤用のカプセル（例、Ｌｉｃａｐｓ（商品名、ＣＡＰＳＧＥＬ社）などのハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル、ゼラチン、寒天および天然ゲル化剤などを主原料としたハードまたはソフトカプセル、ポリビニルアルコールコポリマーを主原料としたＰＯＮＤＡＣ（商品名、日新化成（株））などのゼラチン以外を主原料としたハードまたはソフトカプセル）に充填した製剤としてもよい。好ましくは、本発明の医薬組成物は、カプセル剤として投与する。カプセルの形状は、特に限定されないが、球形型、楕円（ラグビーボール様）型および立方体型が好適である。また、本発明の医薬品組成物を充填するカプセルの大きさは、特に限定されないが、好ましくは長径が２７ｍｍ以下、更に好ましくは２２ｍｍ以下、特に好ましくは２０ｍｍ以下である。さらに、本発明の医薬品組成物を経口投与する際の嚥下を容易にするために、１回に服薬する製剤を複数個（例：５個以上）とすることを前提として、好ましくは長径１０ｍｍ以下、更に好ましくは長径８ｍｍ以下、特に好ましくは長径６ｍｍ以下の液体・半固形製剤用カプセルに充填した製剤としてもよい。さらに、これらのカプセル剤は、１回の製剤服用量を１包装としてもよく、慣用の方法で汎用のカプセルに充填してカプセル剤としてもよい。

本発明で主薬として用いる化合物Ａは、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、幹細胞（例、胚性幹細胞、神経幹細胞等）増殖促進物質、神経前駆細胞分化促進物質として、または神経栄養因子様物質、神経栄養因子活性増強物質、神経変性抑制物質として、神経細胞死を抑制し、神経新生および神経軸索進展により神経組織・機能の再生を促進する。また、さらに移植治療に用いられる、神経幹細胞・神経細胞（神経前駆細胞を含む）の胎児脳・患者脳組織および胚性幹細胞からの調製にも有用であると同時に、移植後の神経幹細胞・神経細胞の生着・分化および機能発現を促進する。
したがって、当該化合物Ａを含有する本発明の医薬組成物およびカプセル剤は、例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症等）、精神神経疾患（例、統合失調症等）、頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、老年性記憶障害（ＡＡＭＩ：age-associated memory impairment）等に対して有効であり、これらの中枢神経系疾患の予防・治療剤として用いられる。
本発明の医薬組成物およびカプセル剤の投与量は、投与対象の年齢・体重・疾患等に応じて設定することができるが、通常、化合物Ａとして約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重を１日１回〜数回に分けて投与する。本発明の医薬組成物およびカプセル剤は、食事の量および質に関わらず安定して薬剤の吸収性を改善することができるが、投与は、化合物Ａの吸収性が高くなる食後に行なうことが特に好ましい。

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。特記しない限り、各成分はそれぞれの組成物に基づく重量％で示す。
また、本実施例中、製剤添加剤としては、日本薬局方第１５改正あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いた

参考例１
（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンの製造
アルゴン雰囲気下で、（＋）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（６．００ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に４，５−ジメトキシフタル酸無水物（４．４３ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩（４．６７ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物（３．７４ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応混合物に水、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して、（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの粗生成物８．４０ｇを得た。塩化アルミニウム（１３．６ｇ，１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（３．８７ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。これに前述の粗生成物のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加え、混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル８：１）に供し目的物６．２３ｇ（収率６８％）を得た。融点１５７−１５９℃。［α］_Ｄ＝＋６２．３°（ｃ＝０．４８８，メタノール）
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (3H,s), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.87 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.70-7.15 (6H, m)。

実施例１
カプリロカプリルマクロゴール−８グリセリド（商品名：Ｌａｂｒａｓｏｌ）中に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例２
カプリロカプリルマクロゴール−８グリセリド（商品名：Ｌａｂｒａｓｏｌ）にジブチルヒドロキシトルエン（2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol）を１００ｍｇ／ｇで溶解させた液に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例３
カプリロカプリルマクロゴール−８グリセリド（商品名：Ｌａｂｒａｓｏｌ）にＤ−α−トコフェロールを１００ｍｇ／ｇで溶解させた液に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例４
カプリロカプリルマクロゴール−８グリセリド（商品名：Ｌａｂｒａｓｏｌ）の没食子酸プロピルを１０ｍｇ／ｇで溶解させた液に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例５
トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（Caprylic/Capric Triglyceride）（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）中に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例６
トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）にジブチルヒドロキシトルエン（2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol）を１００ｍｇ／ｇで溶解させた液に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例７
トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）にＤ−α−トコフェロールを１００ｍｇ／ｇで溶解させた液に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例８
トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）に没食子酸プロピルを１０ｍｇ／ｇで溶解させた液に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例９
５５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／２５％リノレオイルマクロゴール−６グリセリド（商品名：ＬａｂｒａｆｉｌＭ２１２５ＣＳ）／１０％プロピレングリコール／１０％無水エタノールの混液に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例１０
５５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０／２５％リノレオイルマクロゴール−６グリセリド（商品名：ＬａｂｒａｆｉｌＭ２１２５ＣＳ）／１０％プロピレングリコール／１０％無水エタノールの混液に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。

実施例１１
５５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／２５％リノレオイルマクロゴール−６グリセリド（商品名：ＬａｂｒａｆｉｌＭ２１２５ＣＳ）／１０％プロピレングリコール／１０％無水エタノールの混液にジブチルヒドロキシトルエン（2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol）を１０ｍｇ／ｇで溶解させた液に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例１２
４０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／３０％リノレオイルマクロゴール−６グリセリド（商品名：ＬａｂｒａｆｉｌＭ２１２５ＣＳ）／２０％プロピレングリコール／５％無水エタノール／５％精製水の混液に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例１３
４０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／３０％リノレオイルマクロゴール−６グリセリド（商品名：ＬａｂｒａｆｉｌＭ２１２５ＣＳ）／２０％プロピレングリコール／５％無水エタノール／５％精製水の混液にジブチルヒドロキシトルエン（2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol）を１０ｍｇ／ｇで溶解させた液に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例１４
４０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／３０％リノレオイルマクロゴール−６グリセリド（商品名：ＬａｂｒａｆｉｌＭ２１２５ＣＳ）／２０％プロピレングリコール／１０％無水エタノールの混液に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例１５
４０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／３０％リノレオイルマクロゴール−６グリセリド（商品名：ＬａｂｒａｆｉｌＭ２１２５ＣＳ）／２０％プロピレングリコール／１０％無水エタノールの混液にジブチルヒドロキシトルエン（2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol）を１０ｍｇ／ｇで溶解させた液に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例１６
４０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／３０％リノレオイルマクロゴール−６グリセリド（商品名：ＬａｂｒａｆｉｌＭ２１２５ＣＳ）／１４％プロピレングリコール／８％無水エタノール／８％精製水の混液に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例１７
４０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／３０％リノレオイルマクロゴール−６グリセリド（商品名：ＬａｂｒａｆｉｌＭ２１２５ＣＳ）／１４％プロピレングリコール／８％無水エタノール／８％精製水混液にジブチルヒドロキシトルエン（2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol）を１０ｍｇ／ｇで溶解させた液に化合物Ａを１０ｍｇ／ｇ（１％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例１８
７５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／２５％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）混液に化合物Ａを３０ｍｇ／ｇ（３％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例１９
５０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／５０％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）混液に化合物Ａを３０ｍｇ／ｇ（３％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例２０
５０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／５０％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）混液に化合物Ａを１００ｍｇ／ｇ（１０％）で懸濁させて油性組成物とした。

実施例２１
５０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／５０％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）混液にジブチルヒドロキシトルエン（2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol）を１０ｍｇ／ｇ溶解させた液に化合物Ａを１００ｍｇ／ｇ（１０％）で懸濁させて油性組成物とした。
実施例２２
25% ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40／75% トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）混液に化合物Ａを４０ｍｇ／ｇ（４％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例２３
５５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／２５％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／１０％プロピレングリコール／１０％無水エタノール混液に化合物Ａを２０ｍｇ／ｇ（２％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例２４
５５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／２５％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／１０％プロピレングリコール／１０％無水エタノール混液にジブチルヒドロキシトルエン（2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol）を１％溶解させた液に化合物Ａを２０ｍｇ／ｇ（２％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例２５
５５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／２５％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／１０％プロピレングリコール／１０％無水エタノール混液に化合物Ａを５０ｍｇ／ｇ（５％）で懸濁させて油性組成物とした。
実施例２６
５５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／２５％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／１０％プロピレングリコール／１０％無水エタノール混液に化合物Ａを１００ｍｇ／ｇ（１０％）で懸濁させて油性組成物とした。
実施例２７
５５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／２５％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／１０％プロピレングリコール／１０％無水エタノール混液にジブチルヒドロキシトルエン（2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol）を１％溶解させた液に化合物Ａを１００ｍｇ／ｇ（１０％）で懸濁させて油性組成物とした。
実施例２８
５５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／２５％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／１０％プロピレングリコール／１０％無水エタノール混液に化合物Ａを２００ｍｇ／ｇ（２０％）で懸濁させて油性組成物とした。
実施例２９
４０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／３０％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／３０％ジメチルイソソルビド混液に化合物Ａを５０ｍｇ／ｇ（５％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例３０
４０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／２０％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／４０％ジメチルイソソルビド混液に化合物Ａを５０ｍｇ／ｇ（５％）で溶解させて油性組成物とした。

実施例３１
５０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／２０％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／３０％ジメチルイソソルビド中混液に化合物Ａを５０ｍｇ／ｇ（５％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例３２
６０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／２０％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／２０％ジメチルイソソルビド混液に化合物Ａを５０ｍｇ／ｇ（５％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例３３
６０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／１０％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／３０％ジメチルイソソルビド混液に化合物Ａを５０ｍｇ／ｇ（５％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例３４
２３％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／６８％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／９％精製水の混液に化合物Ａを３０ｍｇ／ｇ（３％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例３５
４５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／４５％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／１０％精製水の混液に化合物Ａを３０ｍｇ／ｇ（３％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例３６
６８％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／２３％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／９％精製水の混液に化合物Ａを３０ｍｇ／ｇ（３％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例３７
４５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／４５％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／１０％エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液（０．１ｗ／ｖ％水溶液）の混液に化合物Ａを２０ｍｇ／ｇ（２％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例３８
４５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／４５％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：NIKKOL トリエスター F-810）／１０％ｐＨ３ブリトン−ロビンソン緩衝液の混液に化合物Ａを２０ｍｇ／ｇ（２％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例３９
４５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／４５％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／１０％ｐＨ７ブリトン−ロビンソン緩衝液の混液に化合物Ａを２０ｍｇ／ｇ（２％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例４０
４５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／４５％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／１０％ｐＨ９ブリトン−ロビンソン緩衝液の混液に化合物Ａを２０ｍｇ／ｇ（２％）で溶解させて油性組成物とした。

実施例４１
４５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／４５％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／１０％アスコルビン酸ナトリウム水溶液（１ｗ／ｖ％水溶液）の混液に化合物Ａを２０ｍｇ／ｇ（２％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例４２
４５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／４５％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／１０％アスコルビン酸ナトリウム水溶液（１ｗ／ｖ％水溶液）の混液に化合物Ａを２００ｍｇ／ｇ（２０％）で懸濁させて油性組成物とした。
実施例４３
４４．５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０／４４．５％トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル（商品名：ＮＩＫＫＯＬトリエスターＦ−８１０）／１０％アスコルビン酸ナトリウム水溶液（１ｗ／ｖ％水溶液）／１％Ｄ−α−トコフェロールの混液に化合物Ａを２０ｍｇ／ｇ（２％）で溶解させて油性組成物とした。
実施例４４
後述する試験例において試験動物への化合物Ａの投与量が試験動物体重１ｋｇあたり１０ｍｇとなるように、実施例２３の油性組成物４．９５ｇ、５．２３ｇ、５．３９ｇ、５．６３ｇ、および６．２８ｇをそれぞれ日本薬局方ゼラチンカプセル（１／２オンス、TORPAC社）に充填してカプセル剤５個を製造した。
実施例４５
後述する試験例において試験動物への化合物Ａの投与量が試験動物体重１ｋｇあたり１０ｍｇとなるように、実施例２５の油性組成物２．２４ｇ、２．２４ｇ、２．３１ｇ、２．５１ｇ、および２．７５ｇをそれぞれ日本薬局方ゼラチンカプセル（１／４オンス、TORPAC社）に充填してカプセル剤５個を製造した。
実施例４６
後述する試験例において試験動物への化合物Ａの投与量が試験動物体重１ｋｇあたり１０ｍｇとなるように、実施例２６の油性組成物１．０４ｇ、１．１０ｇ、１．１０ｇ、および１．２４ｇをそれぞれ日本薬局方ゼラチンカプセル（１／４オンス、TORPAC社）に充填してカプセル剤４個を製造した。
実施例４７
後述する試験例において試験動物への化合物Ａの投与量が試験動物体重１ｋｇあたり１０ｍｇとなるように、実施例２８の油性組成物０．６１ｇ、０．６５ｇ、０．６５ｇ、および０．７４ｇをそれぞれ日本薬局方ゼラチンカプセル（１／４オンス、TORPAC社）に充填してカプセル剤４個を製造した。
実施例４８
後述する試験例において試験動物への化合物Ａの投与量が試験動物体重１ｋｇあたり１０ｍｇとなるように、実施例２０の油性組成物１．００ｇ、１．１３ｇ、１．２１ｇ、および１．２６ｇをそれぞれ日本薬局方ゼラチンカプセル（１／４オンス、TORPAC社）に充填してカプセル剤４個を製造した。

試験例１
実験方法
（１）実施例１および実施例１２の油性組成物を用いた。なお対照製剤は、化合物Ａの０．５％メチルセルロース懸濁液（濃度１０ｍｇ／５ｍＬ）を用いた。
（２）絶食下の雄性ＩＧＳ／ＳＤラット（各群５匹、９週齢）に実施例１および実施例１２の油性組成物ならびに対照製剤を経口ゾンデを用いて化合物Ａの濃度が１０ｍｇ／ｋｇ体重となるように強制的に経口（胃内）投与した。なお実施例１２については、剤形が濃縮エマルションであるため、製剤投与と同時に水２ｍＬを経口投与した。投与０．５、１、２、４、８、２４時間後に尾静脈より約０．６ｍＬ採血し、遠心処理により血漿を分離してＨＰＬＣにより化合物Ａの血漿中濃度を測定した。また定量により得られた血漿中濃度推移からＡＵＣ_{０−２４ｈ}を、対照製剤のＡＵＣ_{０−２４ｈ}およびＣｍａｘを１としたときの本発明製剤のＡＵＣ比およびＣｍａｘ比を求めた。
結果を表１に示す。

試験例２
実験方法
（１）実施例４４、実施例４５、実施例４６および実施例４７のカプセル剤を用いた。なお対照製剤は、化合物Ａの０．５％メチルセルロース懸濁液（濃度１０ｍｇ／５ｍＬ）を用いた。
（２）絶食下の雄性ビーグル犬（各群４頭）に、本発明のカプセル剤を水１５ｍＬとともに、対照製剤は経口ゾンデを用いて、化合物Ａの濃度が１０ｍｇ／ｋｇ体重となる量を強制的に経口（胃内）投与した。投与前、投与０．５、１、２、４、７、２４時間後に前脚部静脈より約１．５ｍＬ採血し、遠心処理により血漿を分離してＨＰＬＣにより化合物Ａの血漿中濃度を測定した。また定量により得られた血漿中濃度推移からＡＵＣ_{０−２４ｈ}を、対照製剤のＡＵＣ_{０−２４ｈ}およびＣｍａｘを１としたときの本発明製剤のＡＵＣ比およびＣｍａｘ比を求めた。
結果を表２に示す。

試験例３
実験方法
（１）実施例４５、実施例４６および実施例４７のカプセル剤を用いた。なお対照製剤は、化合物Ａの０．５％メチルセルロース懸濁液（濃度１０ｍｇ／５ｍＬ）を用いた。
（２）投与試験の前日より絶食した雄性ビーグル犬（各群２〜４頭）に投与前に設定量（６０ｇまたは３００ｇ）の餌を与えて、食後３０分に本発明のカプセル剤を水１５ｍＬとともに、対照製剤は経口ゾンデを用いて、化合物Ａの濃度が１０ｍｇ／ｋｇ体重となる量を強制的に経口（胃内）投与した。投与前、投与０．５、１、２、４、７、２４時間後に前脚部静脈より約１．５ｍＬ採血し、遠心処理により血漿を分離してＨＰＬＣにより化合物Ａの血漿中濃度を測定した。また定量により得られた血漿中濃度推移からＡＵＣ_{０−２４ｈ}を、各製剤におけるＡＵＣ_{０−２４ｈ}およびＣｍａｘの６０ｇ摂餌と３００ｇ摂餌との比を求めた。
結果を表３に示す。

試験例４
実験方法
（１）実施例４８のカプセル剤を用いた。なお対照製剤は、化合物Ａの０．５％メチルセルロース懸濁液（濃度１０ｍｇ／５ｍＬ）を用いた。
（２）投与試験の前日より絶食した雄性ビーグル犬（各群４頭）に投与前に６０ｇの餌を与えて、食後３０分に本発明のカプセル剤を水１５ｍＬとともに、対照製剤は経口ゾンデを用いて、化合物Ａの濃度が１０ｍｇ／ｋｇ体重となる量を強制的に経口（胃内）投与した。投与前、投与０．５、１、２、４、７、２４時間後に前脚部静脈より約１．５ｍＬ採血し、遠心処理により血漿を分離してＨＰＬＣにより化合物Ａの血漿中濃度を測定した。また定量により得られた血漿中濃度推移からＡＵＣ_{０−２４ｈ}を、対照製剤のＡＵＣ_{０−２４ｈ}およびＣｍａｘを１としたときの本発明製剤のＡＵＣ比およびＣｍａｘ比を求めた。
結果を表４に示す。

試験例より明らかなように、化合物Ａ、親油性成分および界面活性剤を含有する本発明の医薬組成物は、絶食下において対照製剤と比較して高い経口吸収性を示した。また、摂食下においても対照製剤と比較して高い吸収性を示し、かつ、摂食量による吸収性の変動が極めて小さかった。

本発明は特定のジヒドロベンゾフラン化合物について、食事の量および質に関わらず安定して薬剤の吸収を十分に改善する医薬組成物を提供する。

Claims

（１）（Ｒ）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、
（２）親油性成分、および
（３）界面活性剤
を含有する医薬組成物。
親油性成分が、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物から選択される親油性成分である請求項１記載の医薬組成物。
界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である請求項１記載の医薬組成物。
（Ｒ）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンを１〜３０重量％含有する請求項１記載の医薬組成物。
親油性成分と界面活性剤の重量比が１：１０〜１０：１である請求項１記載の医薬組成物。
請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物を含有するカプセル剤。