KR20220161356A - 자발적 수용이 개선된 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 동물에서 활성제의 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 액체 약물 함유 제형 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 동물에서 약물 섭취의 수용 또는 자발적 수용을 개선하기 위한 액체 약물 함유 제형에서의, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일을 포함하는 액체 제형 보조 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

자발적 수용이 개선된 조성물
본 발명은 동물에서 활성제의 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제인 적어도 하나의 약물 및 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일을 포함하는 액체 약물 함유 제형에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 동물에서 약물 섭취의 수용(acceptance) 또는 자발적 수용을 개선하기 위한 액체 약물 함유 제형에서의, 허브 및/또는 동물기원의 적어도 하나의 천연 오일을 포함하는 액체 제형 보조 조성물의 용도에 관한 것이다.
특정 질병은 수의과 의약에서 매일 및 장기간 약물을 필요로 하며 일반적으로 집에서 훈련되지 않은 소유자가 투여해야 한다. 상기 약물은 종종 경구 투여되어야 하는데, 이는 특히 제품이 원하지 않는 풍미를 가질 때 어려운 고양이 및 개에게 투여된다. 동물은 약물 섭취를 거부하는 경향이 있다. 이는 동물의 소유자에게 위험할 수 있다. 또한 필요한 약물의 완전한 약물 섭취를 보장할 수 없다. 이러한 어려움은 장기 투여 기간에 걸쳐 약물을 매일 투여해야 하는 경우 더욱 악화된다.
매일 장기간 투여해야 하는 한 가지 예는 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 효소와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방이다. 이러한 질환은 심혈관 질환, 심장 기능부전, 빈혈, 만성 신장 질환, 또는 신장 기능부전, 특히 만성 신장 질환과 관련된 빈혈일 수 있다. 예를 들어, WO2008/067871은 전술한 활성을 갖는 것으로 간주되는 특정 치환된 디히드로파라졸론을 기재하고 WO2012/065967은 치환된 나트륨-1H-피라졸-5-올레이트를 기재하고 있다.
시판되는 대부분의 경구 약물 함유 제형은 수성 용액 또는 현탁액이다.
US5756474는 포유동물의 기생충 질환을 치료하기 위한 비수성 경구 물약(oral-drench) 조성물과 관련이 있다. 수성 제형이 일반적으로 더 나은 맛을 갖는다는 것이 개시되어 있다.
US20120141546은 동물에서 기생 원생동물 및 내부기생충을 방제하기 위한 오일계 제제와 관련이 있다. 초점은 단일 투여에 있다.
따라서, 약물 함유 제형을 투여하는 개체의 안전성 및 순응성을 보장하기 위해 각각의 의약에 대한 높은 수용 또는 자발적 수용을 갖는 동물용 경구 약물 제형이 지속적으로 요구되고 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 목적은 높은 수용 또는 자발적 수용을 갖는 약물 함유 제형을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 동물에게 편리한 약물 투여를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 적어도 하나의 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제를 포함하는 약물 함유 제형의 개선된 섭취를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 동물의 약물 섭취 개선을 위한 액체 제형 보조 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 제형은 각각의 약물의 우수한 생체이용률을 나타내는 것이 바람직하다.
놀랍게도, 이들 목적 중 적어도 하나는 본 발명에 따른 액체 약물 함유 제형 및/또는 액체 제형 보조 조성물에 의해 달성될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
제1 양태에서, 본 발명은 하기 성분을 포함하는 액체 약물 함유 제형에 관한 것이다:
A) 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제인 적어도 하나의 약물,
B) 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일,
C) 선택적으로 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일, 및
D) 선택적으로 적어도 하나의 증점제.
이하에서, 상기 제형의 성분들의 바람직한 구현예가 더 상세히 기재된다. 각각의 바람직한 구현예는 다른 바람직한 구현예와 조합할 뿐만 아니라 그 자체로도 관련이 있음을 이해해야 한다.
제1 양태의 바람직한 구현예 A1에서, 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00001
또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 N-산화물.
제1 양태의 바람직한 구현예 A2에서, 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제는 하기 화학식 (II)를 갖는 염 형태인 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00002
식 중,
M은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 바륨, 망간, 구리, 은, 아연, 철, 암모늄 및 수소 원자 중 1 내지 4개가 C1-C4-알킬로 대체된 치환된 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 M은 나트륨이고;
m은 양이온의 각각의 양전하를 나타내고, 양전하는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1이고; 그리고
n은 반대 음이온의 각각의 화학량론적 양을 나타내고 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1이고; 화학식 (II)을 갖는 염이 전하를 띠지 않도록 n은 m과 같다.
제1 양태의 바람직한 구현예 A3에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 아몬드 오일, 살구 핵 오일, 카놀라 오일, 피마자유, 코코넛 오일, 면실유, 아마씨 오일, 포도 오일, 대마유, 메이즈 오일(maize oil), 올리브 오일, 야자유, 땅콩 오일, 참께씨 오일, 소야 오일, 해바라기 오일, 엉겅퀴 오일, 평지씨 오일, 쌀겨 오일, 및 밀 배아 오일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1 양태의 바람직한 구현예 A4에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 변성(modified) 아몬드 오일, 변성 살구 핵 오일, 변성 카놀라 오일, 변성 피마자유, 변성 코코넛 오일, 변성 면실유, 변성 아마씨 오일, 변성 포도 오일, 변성 대마유, 변성 메이즈 오일, 변성 올리브 오일, 변성 야자유, 변성 땅콩 오일, 변성 참께씨 오일, 변성 소야 오일, 변성 해바라기 오일, 변성 엉겅퀴 오일, 변성 평지씨 오일, 변성 쌀겨 오일, 및 변성 밀 배아 오일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 변성은 바람직하게는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 또는 저분자 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 알코올분해에 의해 얻어진다.
제1 양태의 바람직한 구현예 A5에서, 어유 및 연어 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일이 존재한다.
제1 양태의 바람직한 구현예 A6에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 소야 오일 또는 해바라기 오일이고, 어유인 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일이 존재한다.
제1 양태의 바람직한 구현예 A7에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 변성 메이즈 오일이다.
제1 양태의 바람직한 구현예 A8에서, 적어도 하나의 증점제가 존재하고, 이는 글리세롤 에스테르이고, 바람직하게는 C12-C24 지방산을 갖는 글리세롤 에스테르이고/이거나 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르, 또는 이들의 혼합물이다.
제1 양태의 바람직한 구현예 A9에서, 글리세롤 디베헤네이트인 적어도 하나의 증점제가 존재한다.
제1 양태의 바람직한 구현예 A10에서, 본원에 정의된 액체 약물 함유 제형은 하기 성분을 추가로 포함한다:
E) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 시트르산, 레시틴, 프로필 갈레이트, 토코페롤, 및 이들 항산화제의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 항산화제; 및/또는
F) 에탄올, 프로필렌 글리콜, 부탄올, 클로로부탄올, 벤조산, 소르브산, 파라-하이드록시벤조산 에스테르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 보존제; 및/또는
G) 선택적으로 적어도 하나의 계면활성제.
제1 양태의 바람직한 구현예 A11에서, 본원에 정의된 액체 약물 함유 제형은 하기를 포함한다:
A) 액제 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%의 양의 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제,
B) 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 50 내지 99.8 중량%, 바람직하게는 70 내지 98.97 중량%의 양의 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일,
C) 선택적으로 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.5 중량%의 양의 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일,
D) 선택적으로 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%의 양의 적어도 하나의 증점제,
E) 선택적으로 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.5 중량%의 양의 적어도 하나의 항산화제, 및
F) 선택적으로 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.5 중량%의 양의 적어도 하나의 보존제.
제2 양태에서, 본 발명은 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 효소와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이고, 바람직하게는 상기 질환은 심혈관 질환, 심장 기능부전, 빈혈, 만성 신장 질환, 또는 신장 기능부전이고, 특히 만성 신장 질환과 연관된 빈혈의 치료에 사용하기 위한 것인, 본원에서 정의된 바와 같은 액체 약물 함유 제형에 관한 것이다.
제2 양태의 바람직한 구현예 B1에서, 액체 약물 함유 제형은 수용 또는 자발적 수용에 문제가 발생하지 않고 적어도 2주의 투여 기간 동안 투여될 수 있다.
제2 양태의 바람직한 구현예 B2에서, 액체 약물 함유 제형은 고양이 및 개, 바람직하게는 고양이에게 투여된다.
제3 양태에서, 본 발명은 동물에서 약물 섭취의 수용 또는 자발적 수용을 개선하기 위한 액체 약물 함유 제형에서의, 허브 및/또는 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일, 바람직하게는 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일, 및 선택적으로 적어도 하나의 증점제를 포함하는 액체 제형 보조 조성물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 제3 양태에 따라, 동물에서 약물 섭취의 수용 또는 자발적 수용을 개선하기 위한 액체 약물 함유 제형에서의, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일, 및 선택적으로 적어도 하나의 증점제를 포함하는 액체 제형 보조 조성물의 용도에 관한 것이다.
제3 양태의 바람직한 구현예 C1에서, 액체 약물 함유 제형은 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 50 중량%의 양으로 액체 제형 보조 조성물을 포함한다.
제3 양태의 바람직한 구현예 C2에서, 약물 섭취의 수용 또는 자발적 수용은 고양이 및 개, 바람직하게는 고양이에서 개선된다.
제3 양태의 바람직한 구현예 C3에서, 약물 섭취의 수용 또는 자발적 수용은 적어도 2주의 투여 기간에 걸쳐 개선된다.
제3 양태의 바람직한 구현예 C4에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일이 포함되고, 이 오일은 아몬드 오일, 살구 핵 오일, 카놀라 오일, 피마자유, 코코넛 오일, 면실유, 아마씨 오일, 포도 오일, 대마유, 메이즈 오일, 올리브 오일, 야자유, 땅콩 오일, 참께씨 오일, 소야 오일, 해바라기 오일, 엉겅퀴 오일, 평지씨 오일, 쌀겨 오일, 및 밀 배아 오일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고 바람직하게는 소야 오일 또는 해바라기 오일이다.
제3 양태의 바람직한 구현예 C5에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일이 포함되고, 이 오일은 변성 아몬드 오일, 변성 살구 핵 오일, 변성 카놀라 오일, 변성 피마자유, 변성 코코넛 오일, 변성 면실유, 변성 아마씨 오일, 변성 포도 오일, 변성 대마유, 변성 메이즈 오일, 변성 올리브 오일, 변성 야자유, 변성 땅콩 오일, 변성 참께씨 오일, 변성 소야 오일, 변성 해바라기 오일, 변성 엉겅퀴 오일, 변성 평지씨 오일, 변성 쌀겨 오일, 및 변성 밀 배아 오일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고 바람직하게는 변성 옥수수 오일이고, 변성은 바람직하게는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 또는 저분자 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 알코올분해에 의해 얻어진다.
제3 양태의 바람직한 구현예 C6에서, 액체 제형 보조 조성물은 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일을 포함하고, 이 오일은 바람직하게는 어유 및 연어 오일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고 특히 어유이다.
제3 양태의 바람직한 구현예 C7에서, 적어도 하나의 증점제가 존재하고, 이는 글리세롤 에스테르이고, 바람직하게는 C12-C24 지방산을 갖는 글리세롤 에스테르이고/이거나 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르, 또는 이들의 혼합물이다.
제3 양태의 바람직한 구현예 C8에서, 글리세롤 디베헤네이트인 적어도 하나의 증점제가 존재한다.
제3 양태의 바람직한 구현예 C9에서, 액체 제형 보조 조성물은 다음을 추가로 포함한다:
아스코르빌 팔미테이트, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 시트르산, 레시틴, 프로필 갈레이트, 토코페롤, 및 이들 항산화제의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 항산화제; 및/또는
에탄올, 프로필렌 글리콜, 부탄올, 클로로부탄올, 벤조산, 소르브산, 파라-하이드록시벤조산 에스테르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 보존제; 및/또는
선택적으로 적어도 하나의 계면활성제.
제3 양태의 바람직한 구현예 C10에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 액체 제형 보조 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 액체 제형 보조 조성물에 적어도 90 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 구현예를 구체적으로 설명하기에 앞서, 본 발명을 이해하는데 중요한 정의를 제시한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, "a" 및 "an"의 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 각각의 복수형도 포함한다. 본 발명의 맥락에서, "약" 및 "대략"이라는 용어는 해당 특징의 기술적 효과를 여전히 보장하기 위해 당업자가 이해할 수 있는 정확도의 간격을 나타낸다. 이 용어는 일반적으로 표시된 수치로부터 ±20%, 바람직하게는 ±5%, 보다 바람직하게는 ±0%, 더욱 더 바람직하게는 ±5%의 편차를 나타낸다. "포함하는"이라는 용어는 제한적이지 않음을 이해해야 한다. 본 발명의 목적을 위해 "~로 이루어진"이라는 용어는 "~로 포함된"이라는 용어의 바람직한 구현예로 간주된다. 이하에서 그룹이 적어도 특정 수의 구현예를 포함하는 것으로 정의된는 경우, 이는 또한 바람직하게는 이러한 구현예로만 이루어진 그룹을 포괄하는 것을 의미한다. 또한, "제1", "제2", "제3" 또는 "(a)", "(b)", "(c)", "(d)" 등의 용어는 설명 및 청구범위에서 유사한 요소를 구별하는 데 사용되며 반드시 순차적 또는 연대 순서로 설명할 필요는 없다. 그렇게 사용된 용어는 적절한 상황에서 상호교환 가능하며, 본원에 기재된 본 발명의 구현예는 본원에 기재되거나 예시된 것과 다른 순서로 작동할 수 있음을 이해해야 한다. 용어 "제1", "제2", "제3" 또는 "(a)", "(b)", "(c)", "(d)", "i", "ii" 등이 방법 또는 용도 또는 검정의 단계와 관련되는 경우에, 단계 사이에 시간 또는 시간 간격 일관성이 없으며, 즉, 상기 또는 하기 본원에 기재된 바와 같은 적용에서 달리 나타내지 않는 한, 단계는 동시에 수행될 수 있거나 그러한 단계 사이에 초, 분, 시간, 일, 주, 개월 또는 심지어 년의 시간 간격이 있을 수 있다. 본 발명은 변할 수 있기 때문에 본원에 기재된 특정 방법, 프로토콜, 시약 등으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며, 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 관련 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "화학식 (I)의 화합물"은 본원에 정의된 화합물(들)뿐만 아니라 그의 입체이성질체, 염 또는 호변이성질체를 포함한다.
치환 패턴에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 키랄성 중심을 가질 수 있다. 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 단일 순수한 거울상이성질체 또는 순수한 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 본 발명에 따른 화합물의 순수한 거울상이성질체 또는 순수한 부분입체이성질체 또는 그것의 혼합물의 본 발명에 따른 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 적합한 화합물은 또한 모든 가능한 기하학적 입체 이성질체(시스/트랜스 이성질체 또는 E/Z 이성질체) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 시스/트랜스 이성질체는 예를 들어 아미드 기에 대해 존재할 수 있다. "입체 이성질체(들)"라는 용어는 광학 이성질체, 예를 들어 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체를 모두 포함하며, 후자는 분자 내 하나 초과의 키랄성 중심으로 인해 존재하며, 기하 이성질체(시스/트랜스 이성질체)도 포함한다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체, 즉 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "활성", "활성제", "약물" 등은 임의의 약제학적으로 허용되는 화학적 및 형태학적 형태 및 물리적 상태의 임의의 적합한 활성제를 지칭한다.
화학식 (I)의 화합물은 비정질일 수 있거나 안정성과 같은 상이한 거시적 특성을 가질 수 있거나 활성과 같은 상이한 생물학적 특성을 나타낼 수 있는 하나 이상의 상이한 결정 상태 (다형체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 비정질 및 결정질 화합물, 각각의 화학식 (I)의 화합물의 상이한 결정 상태의 혼합물, 뿐만 아니라 그의 비정질 또는 결정 염에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 미국 FDA 오렌지 북(Orange Book) 데이터베이스에 나열된 의약품에 존재하는 반대이온을 함유하는 염일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물이 염기성 작용기를 갖는 경우 화합물을 해당 음이온의 산과 반응시키거나, 본 발명에 따른 산성 화합물을 적합한 염기와 반응시킴으로써 관례적 방식으로 형성될 수 있다.
적합한 양이온성 반대이온은 특히 알칼리 금속, 바람직하게는 리튬, 나트륨 및 칼륨의 이온, 알칼리 토류 금속, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘 및 바륨의 이온, 및 전이 금속, 바람직하게는 알루미늄, 망간, 구리, 은, 아연 및 철의 이온, 및 또한 암모늄 (NH4 +) 및 수소 원자 중 1 내지 4개는 C1-C4-알킬, C1-C4-하이드록시알킬, C1-C4-알콕시, (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬), 하이드록시-(C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬), 페닐 또는 벤질로 대체된 치환된 암모늄이다. 치환된 암모늄 이온의 예는 메틸암모늄, 이소프로필암모늄, 디메틸암모늄, 디이소프로필암모늄, 트리메틸암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라부틸암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄, 2-(2-하이드록시에톡시)에틸-암모늄, 비스(2-하이드록시에틸)암모늄, 벤질트리메틸암모늄 및 벤질트리에틸암모늄, 더욱이 1,4-피페라진, 메글루민, 벤자틴 및 라이신의 양이온을 포함한다. 바람직한 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 바륨, 망간, 구리, 은, 아연, 철, 암모늄 및 수소 원자 중 1 내지 4개가 C1-C4-알킬로 대체된 치환된 암모늄, 특히 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합한 음이온성 반대이온은 특히 클로라이드, 브로마이드, 하이드로젼설페이트, 설페이트, 디하이드로젼포스페이트, 하이드로젼포스페이트, 포스페이트, 니트레이트, 바이카보네이트, 카보네이트, 헥사플루오로실리케이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤조에이트, 및 C1-C4-알칸산, 바람직하게는 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트, 더욱이 락테이트, 글루코네이트의 음이온, 및 다중산 예컨대 석시네이트, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트 및 시트레이트, 더욱이 설포네이트 음이온 예컨대 베실레이트 (벤젠설포네이트), 토실레이트 (p-톨루엔설포네이트), 나프실레이트 (나프탈렌-2-설포네이트), 메실레이트 (메탄설포네이트), 에실레이트 (에탄설포네이트), 및 에탄디설포네이트의 음이온이다. 이들은 염기성 작용기를 갖는 본 발명에 따른 화합물을 상응하는 음이온의 산과 반응시켜 형성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 바람직한 염은 클로라이드 염이다.
치환기가 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 경우, 호변이성질체가 형성될 수 있으며, 이는 케토-에놀 호변이성질체 등과 같은 호변이성질체의 형성을 가능하게 한다.
상기의 변수 정의에서 언급된 유기 모이어티는 할로겐이라는 용어와 같이 개별 그룹 구성원의 개별 목록에 대한 집단적인 용어이다. 접두어 Cn-Cm은 각 경우에 그룹의 가능한 탄소 원자 수를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 각 경우에 일반적으로 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸, 및 tert-부틸이다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 이소-부틸이 특히 바람직하다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 용어 "수용"은 동물의 "강제 제형 섭취" 또는 "강제 유도 제형 섭취"를 나타내며, 제형은 동물의 입으로 직접 투여된다. 동물이 격렬하게(예를 들어, 물기) 또는 역으로(예를 들어, 경련) 반응하지 않는 경우 제형 섭취가 수용됨을 이해해야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 용어 "자발적 수용"은 동물의 자발적인 경구 제형 섭취를 의미한다. 제형은 그릇에 투여되고 동물의 자발적이고 자율적인 섭취는 최대 제공 시간 3분에 걸쳐 평가된다. 일반적으로 동물의 자발적 수용 평가 절차는 다음과 같이 평가될 수 있다.
테스트 항목은 매일 3분 동안 음식 그릇에 제공된다. 시각 아날로그 척도 (VAS)를 사용하여 다양한 제형의 자발적 섭취를 평가하고 기록하고, 여기서 0(cm)은 가능한 최악의 가능한 자발적 섭취를 나타내고 10(cm)은 최상의 가능한 자발적 섭취를 나타낸다.
Figure pct00003
최악의 가능한 섭취 (0 cm)의 경우, 동물은 별 관심을 보이지 않고 테스트 항목을 차지하지 않는다. 최상의 가능한 섭취 (10 cm)의 경우, 동물이 테스트 항목을 완전히 차지한다.
평가자는 동물의 행동을 기준으로 선에 수직 표시를 한다(예를 들어, 흡수 없음/관심 표시, 테스트 항목에서 냄새 맡음/테스트 제형의 부분 소비/더 많이 찾음). 1일 치료 일의 모든 자발적 섭취 평가는 동일한 개인이 수행한다.
본 발명에 따른 액체 약물 함유 제형 및 질환의 치료 및/또는 예방에서의 상기 액체 약물 함유 제형의 용도에 관한 바람직한 구현예가 하기에 기재되어 있다. 본 발명의 바람직한 구현예는 단독으로 또는 서로 조합하여 바람직하다는 것을 이해해야 한다. 또한, 약물 섭취의 수용 또는 자발적 수용을 개선하기 위한, 본 발명에 따른 액체 제형 보조 조성물의 용도에 관한 바람직한 구현예가 이하에 기재된다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 한 구현예에서 하기 성분을 포함하는 액체 약물 함유 제형에 관한 것이다:
A) 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제인 적어도 하나의 약물,
B) 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일,
C) 선택적으로 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일, 및
D) 선택적으로 적어도 하나의 증점제.
본 발명의 모든 양태과 관련된 액체 약물 함유 제형의 성분에 관한 바람직한 구현예는 하기에 정의된다.
본 발명에 따르면, 액체 약물 함유 제형은 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제(HIF-PHI로도 알려짐)인 적어도 하나의 약물을 포함한다. 이러한 억제제는 정상산소 조건 하에 저산소증 유도성 인자(HIF)를 분해하는 역할을 하는 프롤릴 하이드록실라제를 억제하여 작용하는 약물 부류의 구성원이다. 이러한 억제제는 빈혈, 만성 신장 질환 및 암과 같은 질환과 연관된다. HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제의 예는 다프로두스타트, 몰리두스타트, 록사두스타트, 바다두스타트 및 데시두스타트이다. 따라서, 본 발명의 한 구현예에서, 저산소증 유도성 인자(HIF) 프롤릴 하이드록실라제 억제제는 다프로두스타트, 몰리두스타트, 록사두스타트, 바다두스타트 및 데시두스타트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 몰리두스타트이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 액체 약물 함유 제형은 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 8 중량%, 특히 1 내지 5 중량%의 양으로 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제를 포함한다.
본 발명의 한 구현예에서, HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제는 화학식 (I)의 화합물이다
Figure pct00004
또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 N-산화물.
한 구현예에서, HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제는 하기 화학식 (II)를 갖는 염 형태의 화학식 (I)의 화합물이다.
Figure pct00005
식 중,
M은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 바륨, 망간, 구리, 은, 아연, 철, 암모늄 및 수소 원자 중 1 내지 4개가 C1-C4-알킬로 대체된 치환된 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 M은 나트륨이고;
m은 양이온의 각각의 양전하를 나타내고, 양전하는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1이고; 그리고
n은 반대 음이온의 각각의 화학량론적 양을 나타내고 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1이고; 화학식 (II)을 갖는 염이 전하를 띠지 않도록 n은 m과 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제는 화학식 (IIa)의 나트륨 염의 형태이다.
Figure pct00006
이는 나트륨 1-[6-(모폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트로도 알려져 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제는 칼륨 1-[6-(모폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트 또는 암모늄 1-[6-(모폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트로도 알려져 있는 화학식 (II)의 칼륨 또는 암모늄 염의 형태이다.
본 발명에 따르면, 액체 약물 함유 제형은 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일을 포함한다. 본 발명의 의미에 따르면, 용어 "허브(herbal)"는 "채소"와 상호교환가능함을 이해해야 한다. 바람직하게는, 액체 약물 함유 제형은 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 50 중량%, 바람직하게는 50 내지 99.8 중량%, 더 바람직하게는 70 내지 98.97 중량%, 더욱 더 바람직하게는 80 내지 98.9 중량%의 양으로 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일을 포함한다.
본 발명의 한 구현예에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 아몬드 오일, 살구 핵 오일, 카놀라 오일, 피마자유, 코코넛 오일, 면실유, 아마씨 오일, 포도 오일, 대마유, 메이즈 오일, 올리브 오일, 야자유, 땅콩 오일, 참께씨 오일, 소야 오일, 해바라기 오일, 엉겅퀴 오일, 평지씨 오일, 쌀겨 오일, 및 밀 배아 오일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 허브 기원의 천연 오일은 천연 산물으로부터 얻어진다. 본 발명에 따르면, 허브 기원의 천연 오일은 허브 기원의 상기 천연 오일의 지방산의 총량을 기준으로 적어도 5 중량%, 바람직하게는 적어도 8 중량%의 불포화 지방산을 포함한다. 일반적으로, 허브 기원의 천연 오일은 기계적 발현 또는 각각의 허브(예를 들어, 해바라기 오일의 경우 헬리안투스 안누스(helianthus annuus))를 추출한 후 선택적으로 정제하여 얻을 수 있다. 적절한 항산화제가 첨가될 수 있다.
이하에서, 본 발명에 따른 허브 기원의 천연 오일의 예시적인 설명이 제공된다.
옥수수 오일으로도 알려진 메이즈 오일(maize oil)은 발현 또는 추출 후 선택적 정제에 의해 지아 메이스 L.(Zea mays L.)의 종자에서 얻을 수 있다. 바람직하게는, 메이즈 오일은 지방산의 총량을 기준으로 8.6 내지 16.5 중량%의 팔미트산, 최대 3.3 중량%의 스테아르산, 20 내지 42.2 중량%의 올레산, 39.4 내지 65.6 중량%의 리놀레산, 0.5 내지 1.5 중량%의 아라키드산, up 내지 0.5 중량%의 에이코세노산, 및 최대 0.5 중량%의 베헨산을 포함한다.
해바라기 오일은 헬리안투스 안누스의 종자로부터 기계적 발현 또는 추출 후 선택적 정제에 의해 얻을 수 있다. 바람직하게는, 해바라기 오일은 지방산의 총량을 기준으로 4 내지 9 중량%의 팔미트산, 1 내지 7 중량%의 스테아르산, 14 내지 40 중량%의 올레산, 및 48 내지 74 중량%의 리놀레산을 포함한다.
잇꽃 오일로도 알려진 엉겅퀴 오일은 카르타무스 틴크토리우스 L.(Carthamus tinctorius L.)(유형 I)의 종자 또는 카르타무스 틴크토리우스 L.(유형 II)의 잡종 종자로부터 발현 및/또는 추출 후 선택적 정제에 의해 얻을 수 있다. 바람직하게는, 유형 I 분획으로부터 수득된 엉겅퀴 오일은 지방산의 총량을 기준으로 C14 미만의 사슬 길이의 최대 0.2 중량%의 포화 지방산, 최대 0.2 중량%의 미리스트산, 4 내지 10 중량%의 팔미트산, 1 내지 5 중량%의 스테아르산, 8 내지 21 중량%의 올레산, 68 내지 83 중량%의 리놀레산, 최대 0.5 중량%의 리놀렌산, 최대 0.5 중량%의 아라키드산, 최대 0.5 중량%의 에이코세노산, 및 최대 1 중량%의 베헨산을 포함한다. 바람직하게는, 유형 I 분획으로부터 수득된 엉겅퀴 오일은 지방산의 총량을 기준으로 C14 미만의 사슬 길이의 최대 0.2 중량%의 포화 지방산, 최대 0.2 중량%의 미리스트산, 3.6 내지 6 중량%의 팔미트산, 1 내지 5 중량%의 스테아르산, 70 내지 84 중량%의 올레산, 7 내지 23 중량%의 리놀레산, 최대 0.5 중량%의 리놀렌산, 최대 1 중량%의 아라키드산, 최대 1 중량%의 에이코세노산, 및 최대 1.2 중량%의 베헨산을 포함한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 허브 기원의 천연 오일은 발현 및/또는 추출에 이어 선택적인 정제에 의해 각각의 허브로부터 얻어질 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명에 따르면, 허브 기원의 천연 오일은 상기 정의된 바와 같이 당업계에 공지되어 있고 상기 기재된 바와 같이 수득될 수 있는 허브 기원의 임의의 적합한 천연 오일일 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명의 한 구현예에서, 이러한 허브 기원의 천연 오일은 추가로 변성될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 변성 아몬드 오일, 변성 살구 핵 오일, 변성 카놀라 오일, 변성 피마자유, 변성 코코넛 오일, 변성 면실유, 변성 아마씨 오일, 변성 포도 오일, 변성 대마유, 변성 메이즈 오일, 변성 올리브 오일, 변성 야자유, 변성 땅콩 오일, 변성 참께씨 오일, 변성 소야 오일, 변성 해바라기 오일, 변성 엉겅퀴 오일, 변성 평지씨 오일, 변성 쌀겨 오일, 및 변성 밀 배아 오일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 변성은 바람직하게는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 또는 저분자 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 알코올분해에 의해 얻어진다. 이와 관련하여, 저분자 폴리에틸렌 글리콜은 하기와 같이 정의되는 것으로 이해되어야 한다:
Figure pct00007
, 여기서 n은 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 4, 특히 1 내지 3 또는 1 내지 2로부터 선택된다.
일반적으로, 알코올분해는 가용매분해 반응의 한 예이며, 여기서 트리글리세리드는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올과 반응하여 지방산의 메틸 또는 에틸 에스테르를 제공한다. 특히, 글리세롤을 알코올로 사용할 수 있다. 이 반응은 알코올 단편의 교환으로 인한 에스테르교환 반응으로도 알려져 있다.
알코올분해 반응은 바람직하게는 특정 포화 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 제거하기 위한 동결방지처리 공정이 뒤따른다.
Maisine® CC는 예시적 변성 옥수수 오일으로 명명될 수 있다. 그것은 옥수수 오일의 알코올분해와 메이즈 오일의 후속 동결방지처리에 의해 얻어진다. 생성물은 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함하고, 여기서 모노-, 디-, 및 트리글리세리드의 총량을 기준으로, 모노에스테르 분획은 32 내지 52 중량%로 포함되고, 디에스테르 분획은 40 내지 60 중량%로 포함되고, 트리에스테르 분획은 5 내지 20 중량%로 포함된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 참께씨 오일, 소야 오일, 해바라기 오일, 엉겅퀴 오일, 및 변성 옥수수 오일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 변성은 바람직하게는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 또는 저분자 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 알코올분해에 의해 수득된다.
한 특정 구현예에 따르면, 본원에 기재된 제형 또는 조성물은 해바라기 오일을 함유한다.
추가의 특정 구현예에 따르면, 본원에 기재된 제형 또는 조성물은 소야 오일을 함유한다.
추가의 특정 구현예에 따르면, 본원에 기재된 제형 또는 조성물은 변성 옥수수 오일을 함유한다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 액체 약물 함유 제형은 허브 기원의 변성 및 비변성 천연 오일의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 액체 약물 함유 제형은 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 액체 약물 함유 제형은 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 더 바람직하게는 0.01 내지 2.5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.01 내지 1.5 중량%, 특히 0.01 내지 1 중량%로 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일을 포함한다.
본 발명에 따르면, 동물 기원의 천연 오일은 당업계에 공지된 동물 기원의 임의의 적합한 천연 오일, 예를 들어 어유, 특히 대구간 오일, 및 연어 오일일 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명에 따르면, 동물 기원의 천연 오일은 천연 산물으로부터 얻어진다. 이하에서, 본 발명에 따른 동물 기원의 천연 오일의 예시적인 설명이 제공된다.
어유는 과(family) 예컨대 엔그라울리다에(Engraulidae), 카란기다에(Carangidae), 클루페이다에(Clupeidae), 오스메리다에(Osmeridae), 스콤브리다에(Scombridae) (투누스(Thunnus) 및 사르다(Sarda) 속 제외), 및 암모다이티다에(Ammodytidae) (유형 I), 또는 스콤브리다(Scombridae)에 과를 갖는 툰누스(Thunnus) 및 사르다(Sarda) 속 (유형 II)의 어류로부터 수득될 수 있다. 어유는 오메가-3 산 예컨대 알파-리놀렌산 (C18:3 n-3), 모록틱 산 (C18:4 n-3), 에이코사테트라에노 산 (C20:4 n-3), 팀노도닉 (에이코사펜타엔산) 산 (C20:5 n-3; EPA), 헤네이코사펜타엔산 (C21:5 n-3), 클루파노돈산 (C22:5 n-3), 및 세르보틱 (도코사헥사엔산) 산 (C22:6 n-3; DHA)을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 유형 I로부터 얻은 어유는 트리글리세리드로 표시되는 적어도 총 28 중량%의 오메가-3 산을 포함한다. 특히, 유형 I로부터 수득된 어유는 트리글리세리드로 표시되는 적어도 13 중량%의 EPA 및 적어도 9 중량%의 DHA를 포함한다. 바람직하게는, 유형 I로부터 얻은 어유는 트리글리세리드로 표시되는 적어도 총 28 중량%의 오메가-3 산을 포함한다. 특히, 유형 II로부터 수득된 어유는 트리글리세리드로 표시되는 4 내지 12 중량%의 EPA 및 적어도 20 중량%의 DHA를 포함한다.
대구간 오일은 대구, 가두스 모루아 L.(Gadus morhua L.) 및 기타 가디다에(Gadidae) 종의 신선한 간에서 얻을 수 있으며, 여기서 고체 물질은 냉각 및 여과에 의해 제거된다. 대구간 오일은 오메가-3 산 예컨대 알파-리놀렌산 (C18:3 n-3), 모록틱 산 (C18:4 n-3), 에이코사테트라에노 산 (C20:4 n-3), 팀노도닉 (에이코사펜타엔산) 산 (C20:5 n-3; EPA), 헤네이코사펜타엔산 (C21:5 n-3), 클루파노돈산 (C22:5 n-3), 및 세르보틱 (도코사헥사엔산) 산 (C22:6 n-3; DHA)을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 대구간 오일은 트리글리세리드로 표시되는 10 내지 28 중량%의 EPA 및 DHA를 포함한다. 대구간 오일은 지방산의 총량을 기준으로 3 내지 11 중량%의 리놀레산을 추가로 포함할 수 있다.
연어 오일은 살모 살라(Salmo salar)에서 얻을 수 있다. 위치상 분포(β(2)-아실)는 세르보틱 (도코사헥사엔산) 산 (C22:6 n-3; DHA)의 경우 60 내지 70 %, 팀노도닉 (에이코사펜타엔산) 산 (C20:5 n-3; EPA)의 경우 25 내지 35 %, 및 모록틱산 (C18:4 n-3)의 경우 40 내지 55 %이다. 바람직하게는, 연어 오일은 트리글리세리드로 표시되는 10 내지 28 중량%의 EPA 및 DHA를 포함한다.
본 발명의 한 구현예에서, 어유 및 연어 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일이 존재한다.
본 발명의 한 구현예에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 소야 오일 또는 해바라기 오일이고, 어유인 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일이 존재한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 해바라기 오일이고, 어유인 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일이 존재한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 변성 메이즈 오일이고, 어유인 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일이 존재한다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 액체 약물 함유 제형은 적어도 하나의 증점제를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 본원에 정의된 액체 약물 함유 제형은 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 8 중량%, 더 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 2.5 중량%의 양으로 적어도 하나의 증점제를 포함한다.
적합한 증점제로는 셀룰로스 유도체 예컨대 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스; 벤토나이트, 카올린, 펙틴, 전분, 변성 전분, 왁스, 한천, 파라핀, 젤라틴, 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 세틸 알코올, 스테아레이트 예컨대, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연 또는 글리세릴 스테아레이트, 포화 또는 불포화된 장쇄 지방산 (C8-C24, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 2000), 글리세롤 에스테르, 및 실리카가 언급될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 적어도 하나의 증점제는 글리세롤 에스테르이고, 바람직하게는 C12-C24 지방산을 갖는 글리세롤 에스테르이고/이거나 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르, 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 증점제는 글리세롤 디베헤네이트이다. 글리세롤 디베헤네이트는 글리세릴 디베헤네이트 또는 글리세린 디베헤네이트로도 알려져 있다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 액체 약물 함유 제형은 다음의 성분을 추가로 포함한다:
E) 적어도 하나의 항산화제; 및/또는
F) 적어도 하나의 보존제; 및/또는
G) 선택적으로 적어도 하나의 계면활성제.
바람직하게는, 액체 약물 함유 제형은 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.5 중량%의 양으로 적어도 하나의 항산화제, 및/또는 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.5 중량%의 양으로 적어도 하나의 보존제, 및/또는 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.3 중량%의 양으로 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
적절한 항산화제로서 아스코르빌 팔미테이트, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 레시틴, 설파이트 (Na 설파이트, Na 메타바이설파이트), 유기 설파이드 (시스틴, 시스테인, 시스테아민, 메티오닌, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오락트산), 페놀 (토코페롤, 뿐만 아니라 비타민 E 및 비타민 E DPGS (d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트)), 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 갈산 (프로필, 옥틸, 프로필 갈레이트, 및 도데실 갈레이트), 유기 산 (아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산) 및 그의 염 및 에스테르가 언급될 수 있다. 바람직하게는, 항산화제는 아스코르빌 팔미테이트, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 시트르산, 레시틴, 프로필 갈레이트, 및 토코페롤로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
적합한 보존제로서 카복실산 (소르브산, 프로피온산, 벤조산, 락트산), 페놀 (크레졸, p-하이드록시벤조산 에스테르 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 지방족 알코올 (벤질 알코올, 에탄올, 부탄올 등), 사차 암모늄 화합물 (벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드)이 언급될 수 있다. 바람직하게는, 보존제는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 부탄올, 클로로부탄올, 벤조산, 소르브산, 및 파라-하이드록시벤조산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이와 관련하여, 메틸 4-하이드록시벤조에이트, 에틸 4-하이드록시벤조에이트, 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트가 바람직한 파라-하이드록시벤조산 에스테르로 명명될 수 있다.
적합한 계면활성제는 양친매성 화합물이다. 소르비탄과 지방산, 폴리옥시에틸화 화합물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 및 폴록사머 등과의 모노-, 디-, 또는 트리-에스테르이 언급될 수 있다. 폴리에톡실화 화합물로도 지칭되는 폴리옥시에틸화 화합물은 예를 들어 에틸렌 옥사이드와의 반응에 의해 제조된다. 그들은 화학식 ―[O―CH2―CH2]―의 연결된 단위를 하나 이상 가지고 있다. 특히 언급될 수 있는 폴리옥시에틸화 화합물은 다음과 같은 비이온성 양친매성 폴리옥시에틸화된 화합물이다:
- 바람직하게는 100 내지 5000 g/mol의 몰 질량, 특히 바람직하게는 1000 내지 3500 g/mol의 몰 질량을 갖는 폴록사머. 폴록사머는 에틸렌 옥사이드와 메틸옥시란의 블록 공중합체에 대한 국제 비독점 명칭이며,
- 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드, 또한 소위 비-이온성 유화제, 바람직하게는 예를 들어 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 라이시놀레이트,
- 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 바람직하게는 예를 들어 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트,
- 폴리옥시에틸렌 지방산 예컨대 매크로골 15 하이드록시스테아레이트 (=Solutol HS15, 15몰의 에틸렌 옥사이드와 1몰의 12-하이드록시스테아르산을 반응시켜 얻을 수 있음)
- 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 예컨대 하이드록시폴리에톡시도데칸.
지방산 또는 지방 알코올은 특히 적어도 6개의 탄소 원자 및 정상적으로 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 상응하는 화합물을 나타낸다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 액체 약물 함유 제형은 다음의 성분을 추가로 포함한다:
E) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 시트르산, 레시틴, 프로필 갈레이트, 토코페롤, 및 이들 항산화제의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 항산화제; 및/또는
F) 에탄올, 프로필렌 글리콜, 부탄올, 클로로부탄올, 벤조산, 소르브산, 파라-하이드록시벤조산 에스테르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 보존제; 및/또는
G) 선택적으로 적어도 하나의 계면활성제.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 본원에 정의된 액체 약물 함유 제형은 다음을 포함한다:
A) 액제 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%의 양의 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제,
B) 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 50 내지 99.8 중량%, 바람직하게는 70 내지 98.97 중량%의 양의 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일,
C) 선택적으로 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.5 중량%의 양의 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일,
D) 선택적으로 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%의 양의 적어도 하나의 증점제,
E) 선택적으로 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.5 중량%의 양의 적어도 하나의 항산화제, 및
F) 선택적으로 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.5 중량%의 양의 적어도 하나의 보존제.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 본원에 정의된 액체 약물 함유 제형은 바닐라, 아니스(anise) 또는 꿀 풍미와 같은 추가의 풍미제를 포함하지 않는다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 본 발명은 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 효소와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이고, 바람직하게는 상기 질환은 심혈관 질환, 심장 기능부전, 빈혈, 만성 신장 질환, 또는 신장 기능부전이고, 특히 만성 신장 질환과 연관된 빈혈의 치료에 사용하기 위한 것인, 본원에서 정의된 바와 같은 액체 약물 함유 제형에 관한 것이다.
한 구현예에 따르면, 본 발명은 동물, 바람직하게는 고양이 및 개, 특히 고양이에서 만성 신장 질환으로 인한 이차성, 비-재생성 빈혈의 제어(또는 관리)를 위한 본원에 정의된 액체 약물 함유 제형에 관한 것이다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 액체 약물 함유 제형은 수용 또는 자발적 수용에 문제가 발생하지 않고 적어도 1주의 투여 기간 동안 투여될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 액체 약물 함유 제형은 수용 또는 자발적 수용에 문제가 발생하지 않고 적어도 2주의 투여 기간 동안 투여될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 액체 약물 함유 제형은 고양이 및 개, 바람직하게는 고양이에게 투여된다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 액체 약물 함유 제형은 자발적 수용에 문제가 발생하지 않고 적어도 2주의 투여 기간 동안 고양이에게 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 액체 약물 함유 제형은 자발적 수용에 문제가 발생하지 않고 적어도 4주의 투여 기간 동안 고양이에게 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 액체 약물 함유 제형은 자발적 수용에 문제가 발생하지 않고 적어도 2주, 특히 적어도 4주의 투여 기간 동안 고양이에게 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면, 본원에 정의된 액체 약물 함유 제형은 동물에게 경구 투여되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 액체 약물 함유 제형의 자발적 수용은 본원에 정의된 바와 같이 결정된 적어도 7, 바람직하게는 적어도 8이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 추가로 약물 섭취의 수용 또는 자발적 수용을 개선하기 위한 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일을 포함하는 액체 제형 보조 조성물의 용도에 관한 것이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 추가로 약물 섭취의 수용 또는 자발적 수용을 개선하기 위한 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일을 포함하는 액체 제형 보조 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 구현예에서, 액체 제형 보조 조성물은 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일 및 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일을 포함한다.
본 발명의 한 구현예에서, 액체 약물 함유 제형은 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 20 중량%, 바람직하게는 적어도 40 중량%, 더 바람직하게는 적어도 50 중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 70 중량%, 특히 적어도 80 중량%의 양으로 액체 제형 보조 조성물을 포함한다.
본 발명의 한 구현예에서, 약물 섭취의 수용 또는 자발적 수용은 고양이 및 개, 바람직하게는 고양이에서 개선된다.
본 발명의 한 구현예에서, 약물 섭취의 수용 또는 자발적 수용은 적어도 1주의 투여 기간에 걸쳐 개선된다.
본 발명의 한 구현예에서, 약물 섭취의 수용 또는 자발적 수용은 적어도 2주의 투여 기간에 걸쳐 개선된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 약물 섭취의 수용 또는 자발적 수용은 적어도 4주의 투여 기간에 걸쳐 개선된다.
액체 제형 보조 조성물에 포함된 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 상기에 보다 상세히 개략된 바와 같이 정의되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 한 구현예에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일이 포함되고, 이 오일은 아몬드 오일, 살구 핵 오일, 카놀라 오일, 피마자유, 코코넛 오일, 면실유, 아마씨 오일, 포도 오일, 대마유, 메이즈 오일, 올리브 오일, 야자유, 땅콩 오일, 참께씨 오일, 소야 오일, 해바라기 오일, 엉겅퀴 오일, 평지씨 오일, 쌀겨 오일, 및 밀 배아 오일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고 바람직하게는 소야 오일 또는 해바라기 오일이다.
본 발명에 따르면, 액체 제형 보조 조성물에 포함된 허브 기원의 천연 오일은 상기 정의된 바와 같이 당업계에 공지되어 있고 상기 기재된 바와 같이 수득될 수 있는 허브 기원의 임의의 적합한 천연 오일일 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 허브 기원의 천연 오일은 추가로 변성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일이 포함되고, 이 오일은 변성 아몬드 오일, 변성 살구 핵 오일, 변성 카놀라 오일, 변성 피마자유, 변성 코코넛 오일, 변성 면실유, 변성 아마씨 오일, 변성 포도 오일, 변성 대마유, 변성 메이즈 오일, 변성 올리브 오일, 변성 야자유, 변성 땅콩 오일, 변성 참께씨 오일, 변성 소야 오일, 변성 해바라기 오일, 변성 엉겅퀴 오일, 변성 평지씨 오일, 변성 쌀겨 오일, 및 변성 밀 배아 오일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고 바람직하게는 변성 옥수수 오일이고, 변성은 바람직하게는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 또는 저분자 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 알코올분해에 의해 얻어진다.
본 발명의 특정 구현예에서, 참께씨 오일, 소야 오일, 해바라기 오일, 엉겅퀴 오일, 및 변성 옥수수 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일이 포함되고, 여기서 변성은 바람직하게는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 또는 저분자 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 알코올분해에 의해 수득된다.
본 발명의 한 구현예에서, 액체 제형 보조 조성물은 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일을 포함하고, 이 오일은 바람직하게는 어유 및 연어 오일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고 특히 어유이다.
본 발명의 한 구현예에서, 적어도 하나의 증점제가 바람직하게는 액체 제형 보조 조성물에 존재하고, 이는 글리세롤 에스테르이고, 바람직하게는 C12-C24 지방산을 갖는 글리세롤 에스테르이고/이거나 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르, 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 한 구현예에서, 바람직하게는 글리세롤 디베헤네이트인 액체 제형 보조 조성물에 적어도 하나의 증점제가 존재한다.
본 발명의 한 구현예에서, 액체 제형 보조 조성물은 다음을 추가로 포함한다:
아스코르빌 팔미테이트, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 시트르산, 레시틴, 프로필 갈레이트, 토코페롤, 및 이들 항산화제의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 항산화제; 및/또는
에탄올, 프로필렌 글리콜, 부탄올, 클로로부탄올, 벤조산, 소르브산, 파라-하이드록시벤조산 에스테르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 보존제; 및/또는
선택적으로 적어도 하나의 계면활성제.
본 발명의 한 구현예에서, 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 액체 제형 보조 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 50 중량%, 바람직하게는 적어도 70 중량%, 더 바람직하게는 적어도 90 중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 93 중량%, 특히 적어도 95 중량%의 양으로 액체 제형 보조 조성물에 존재한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 액체 제형 보조 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 50 중량%, 바람직하게는 적어도 70 중량%, 더 바람직하게는 적어도 90 중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 93 중량%, 특히 적어도 95 중량%의 양으로 액체 제형 보조 조성물에 존재한다.
액체 제형 보조 조성물에 포함될 수 있는 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일, 적어도 하나의 증점제, 적어도 하나의 항산화제, 적어도 하나의 보존제, 및 적어도 하나의 계면활성제가 상기에 보다 상세히 개략된 바와 같이 정의되는 것으로 추가로 이해되어야 한다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 본원에 정의된 액체 제형 보조 조성물은 바닐라, 아니스(anise) 또는 꿀 풍미와 같은 추가의 풍미제를 포함하지 않는다.
본 발명에 따르면, 액체 제형 보조 조성물은 본원에 정의된 바와 같이 결정된 적어도 7, 바람직하게는 적어도 8이라는 점에서 액체 약물 함유 제형의 자발적 수용을 개선한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
사용된 물질
Compritol® 888ATO는
Figure pct00008
에서 구입했으며 글리세릴 디베헤네이트이다. 글리세롤을 베헨산(C22 지방산)으로 에스테르화한 후 분무화(atomization)하여 얻는다. 생성물은 베헨산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함하며, 여기서 디에스테르 분획은 40 내지 60 중량%로 포함된다.
Maisine® CC는
Figure pct00009
에서 구입했으며 변성 옥수수 오일이다. 그것은 옥수수 오일의 알코올분해와 후속 동결방지처리에 의해 얻어진다. 생성물은 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함하고, 여기서 모노에스테르 분획은 32 내지 52 중량%로 포함되고, 디에스테르 분획은 40 내지 60 중량%로 포함되고, 트리에스테르 분획은 5 내지 20 중량%로 포함된다.
보다 구체적으로 Maisine® CC는 주로 리놀레산(C18:2) 및 올레산(C18:1)의 모노-, 디- 및 트리글리세리드로 구성되며 디에스테르 분획이 우세하다.
Maisine® CC는 옥수수 오일 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 글리세롤/글리세릴 모노리놀레이트 (EP, USP-NF) 또는 옥수수 글리세리드 (FDA IID)로도 알려져 있다.
Miglyol® 810은 IOI Oleo GmbH에서 구입했으며 데카노일- 및 옥타노일 글리세리드의 혼합물이다. 그것은 또한 중간 사슬인 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 또는 트리글리세리드로 알려져 있다.
Miglyol® 812은 IOI Oleo GmbH에서 구입했으며 데카노일- 및 옥타노일 글리세리드의 혼합물이다. 그것은 또한 중간 사슬인 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 또는 트리글리세리드로 알려져 있다.
Miglyol® 840은 IOI Oleo GmbH에서 구입했으며 카프릴산(C8H16O2)과 카프르산(C10H20O2)의 글리콜 모노- 및 디에스테르의 혼합물이며, 여기서 디에스테르 분획이 우세하다.
Solbrol P는 Fluka에서 구입하였다.
Solbrol M은 Fluka에서 구입하였다.
Tween 20은 Croda GmbH에서 구입하였다.
Tween 80은 Croda GmbH에서 구입하였다.
Avicel CL 611은 FMC Corporation에서 구입하였다.
허브 또는 동물 기원의 천연 오일은 Fluka에서 구입하였다.
화합물 A는 예를 들어 WO2013167552A1에 개시된 합성에 따라 접근할 수 있고 화학식 (IIa)를 갖는 나트륨 1-[6-(모폴린-4-일)피리미딘-4-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1H-피라졸-5-올레이트이다.
Figure pct00010
이하에서, 고양이의 자발적 수용 평가를 위한 일반적인 절차가 기재될 것이다.
테스트 항목은 매일 3분 동안 음식 그릇에 제공되었다. 시각 아날로그 척도 (VAS)를 사용하여 다양한 제형의 자발적 섭취를 평가하고 기록했으며, 여기서 0(cm)은 가능한 최악의 가능한 자발적 섭취를 나타내고 10(cm)은 최상의 가능한 자발적 섭취를 나타낸다.
Figure pct00011
최악의 가능한 섭취 (0 cm)의 경우, 고양이는 별 관심을 보이지 않고 테스트 항목을 차지하지 않았다. 최상의 가능한 섭취 (10 cm)의 경우, 고양이가 테스트 항목을 완전히 차지하였다.
평가자는 고양이의 행동을 기준으로 선에 수직 표시를 하였다(예를 들어, 흡수 없음/관심 표시, 테스트 항목에서 냄새 맡음/테스트 제형의 부분 소비/더 많이 찾음). 1일 치료 일의 모든 자발적 섭취 평가는 동일한 개인이 수행하였다.
실시예 1
이하에서, 허브 기원 및 동물 기원(실시예 1.1 내지 1.8)의 여러 천연 오일의 자발적 수용을 테스트하였다. 추가적으로, 허브 기원의 천연 오일과 트리글리세리드(실시예 1.9)를 포함하는 혼합물의 자발적 수용을 테스트하였다.
자발적 수용 테스트를 위해, 4일 또는 7일의 기간에 걸쳐 전술한 일반적인 평가 절차에 따라 8마리의 고양이를 테스트하였다(표 1.a 및 표 1.b 비교). 고양이에게 0.5 ml의 각각의 오일를 제공하였다.
각각의 결과는 다음의 예시적인 설정을 통해 얻어졌다. 평균 값은 표 1.a 및 표 1.b에 표시되어 있고 더 자세한 결과는 표 1.c에 표시되어 있다.
각각 8마리의 고양이를 포함하는 2개의 테스트 그룹이 적용되었다. 하나의 자발적 수용 테스트 단계(7일) 내에서 하나의 제형만 테스트되었다.
고양이가 그릇에서 유체를 핥는 절차에 익숙해지도록 하기 위해, 고양이에게 3일 동안 동물당 물 및/또는 우유를 제공하여 기준 단계 값을 제공하였다. 기준 단계에 이어, 허브 또는 동물 기원의 각각의 천연 오일 또는 허브 기원의 천연 오일과 트리글리세리드를 포함하는 혼합물이 제공되었다.
테스트 그룹 1(고양이 1 내지 9)에게는 실시예 1.1, 1.2, 1.3, 1.6 및 1.7에 따라 허브 기원의 천연 오일이 제공되었다.
테스트 그룹 2(고양이 10 내지 17)에게는 실시예 1.4, 1.5, 1.8 및 1.9에 따라 허브 또는 동물 기원의 천연 오일 또는 허브 기원의 천연 오일과 트리글리세리드를 포함하는 혼합물이 제공되었다.
자세한 자발적 수용 결과는 표 1.c에 나와 있다.
실시예 1.9에 따른 해바라기 오일 및 트리글리세리드를 포함하는 혼합물의 제조:
해바라기 오일을 플라스크에 넣었다. Miglyol 810 및 Miglyol 812를 교반 하에 첨가하고 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다.
표 1a. 실시예 1.1 내지 1.5 및 시험 결과에 따른 허브 기원의 천연 오일. 고형물 %-값은 중량%의 양(Amt)을 지칭한다.
Figure pct00012
표 1b. 실시예 1.6 내지 1.8에 따른 허브 기원 및 동물 기원 천연 오일 및 실시예 1.9에 따른 해바라기 오일 및 트리글리세리드를 포함하는 혼합물 및 시험 결과. 고형물 %-값은 중량%의 양(Amt)을 지칭한다.
Figure pct00013
표 1.c. 실시예 1.1 내지 1.8에 따른 허브 기원 및 동물 기원의 천연 오일 및 실시예 1.9에 따른 해바라기 오일과 트리글리세리드의 혼합물에 대한 상세한 자발적 수용 테스트 결과. 기준선은 Bl로 약칭된다.
Figure pct00014
최상의 자발적 수용은 해바라기 오일, 소야 오일 및 변성 옥수수 오일에서 나타난다.
실시예 2
이하에서, 실시예 2.1 내지 2.4에 따른 액체 플라시보 제형의 자발적 수용을 테스트하였다.
자발적 수용 테스트를 위해, 8, 23, 또는 28일의 기간에 걸쳐 전술한 일반적인 평가 절차에 따라 8마리의 고양이를 테스트하였다(표 2.a 및 표 2.b 비교). 이와 관련하여, 실시예 2.4에 따른 제형의 평가는 불량한 흡수로 인해 8일 후에 중단되었음을 주목해야 한다. 0.2 ml/kg bw(고양이의 체중)의 액체 플라시보 제형이 제공되었다.
각각의 결과는 다음의 예시적인 설정을 통해 얻어졌다. 평균 값은 표 2.a 및 표 2.b에 표시되어 있고 실시예 2.1 내지 2.4에 대한 더 자세한 결과는 표 2.c에 표시되어 있다.
각각 8마리의 고양이를 포함하는 2개의 테스트 그룹이 적용되었다. 하나의 자발적 수용 테스트 단계(23일 또는 28일) 내에서 하나의 제형만 테스트되었다.
고양이가 그릇에서 유체를 핥는 절차에 익숙해지도록 하기 위해, 고양이에게 4일 동안 동물당 물 및/또는 우유를 제공하여 기준 단계 값을 제공하였다. 기준 단계에 이어, 각각의 액체 플라시보 제형을 테스트하였다.
테스트 그룹 1(고양이 18 내지 25)에는 액체 플라시보 제형 실시예 2.1 및 실시예 2.2가 제공되었다.
테스트 그룹 2(고양이 26 내지 33)에는 액체 플라시보 제형 실시예 2.3 및 실시예 2.4가 제공되었다.
자세한 자발적 수용 결과는 표 2.c에 나와 있다.
실시예 2.1 내지 2.4에 따른 액체 플라시보 제형의 제조:
실시예 2.1 및 2.2: 해바라기 오일을 플라스크에 넣었다. 어유를 첨가하고 혼합물을 70℃로 가열하였다. 부틸하이드록시톨루엔, 소르브산 및 콤프리톨을 교반 하에 첨가하고 혼합물을 실온으로 냉각시키기 전에 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다.
실시예 2.3: 미글리올(Miglyol)을 플라스크에 넣고 75℃로 가열하였다. 부틸하이드록시톨루엔, 소르브산 및 콤프리톨을 교반 하에 첨가하고 혼합물을 실온으로 냉각시키기 전에 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다.
실시예 2.4: 물을 플라스크에 넣었다. 시트르산나트륨을 첨가하여 pH 8.37을 얻고, 시트르산을 첨가하여 pH 6.03을 얻고, Solbrol M 및 Solbrol P를 교반하에 첨가하고 혼합물을 40℃로 가열하고 파라벤이 용해될 때까지 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 바닐라 풍미제, Tween 20, Tween 80 및 아비셀(Avicel)을 교반 하에 첨가하였다. 최종 시트르산을 첨가하여 pH 5.52를 얻고 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다.
표 2.a. 실시예 2.1 및 2.2에 따른 액체 플라시보 제형 및 시험 결과. 고형물 %-값은 중량%의 양(Amt)을 지칭한다.
Figure pct00015
표 2.b. 실시예 2.3 및 2.4에 따른 액체 플라시보 제형 및 시험 결과. 고형물 %-값은 중량%의 양(Amt)을 지칭한다.
Figure pct00016
표 2.c. 실시예 2.1 내지 2.4에 따른 액체 플라시보 제형에 대한 상세한 자발적 수용 시험 결과.
Figure pct00017
최상의 자발적 수용은 해바라기 오일을 포함하는 액체 플라시보 제형에 의해 나타난다.
실시예 3
이하에서, 액체 약물 함유 제형 3.1 내지 3.6의 자발적 수용을 테스트하였다.
자발적 수용 테스트를 위해, 3일 또는 7일의 기간에 걸쳐 전술한 일반적인 평가 절차에 따라 8마리의 고양이를 테스트하였다. 0.2 ml/kg bw(고양이의 체중)의 액체 약물 함유 제형이 제공되었다. 동물 복지로 인해, 건강한 고양이에게는 28일 동안 액체 약물 함유 제형이 제공되지 않았다.
각각의 결과는 다음의 예시적인 설정을 통해 얻어졌다. 평균 값은 표 3.a 및 표 3.b에 표시되어 있고 실시예 3.1 및 3.2에 대한 더 자세한 결과는 표 3.c에 표시되어 있다.
각각 8마리의 고양이를 포함하는 2개의 테스트 그룹이 적용되었다. 하나의 자발적 수용 테스트 단계(3일 또는 7일) 내에서 하나의 제형만 테스트되었다.
고양이가 그릇에서 유체를 핥는 절차에 익숙해지도록 하기 위해, 고양이에게 4일 동안 동물당 물 및/또는 우유를 제공하여 기준 단계 값을 제공하였다. 기준 단계에 이어, 각각의 액체 약물 함유 제형을 테스트하였다.
테스트 군 1(고양이 18 내지 25)에는 액체 약물 함유 제형 실시예 3.1이 제공되었다.
테스트 군 2(고양이 26 내지 33)에는 액체 약물 함유 제형 실시예 3.2가 제공되었다.
자세한 자발적 수용 결과는 표 3.c에 나와 있다.
실시예 3.3 내지 실시예 3.6에 따른 액체 약물 함유 제형에 대한 결과가 이에 따라 달성되었다.
실시예 3.1 내지 3.6에 따른 액체 약물 함유 제형의 제조:
실시예 3.1 및 3.4: 해바라기 오일을 플라스크에 넣었다. 어유를 첨가하고 혼합물을 각각 70℃(실시예 3.1) 및 75℃(실시예 3.4)로 가열하였다. 부틸하이드록시톨루엔, 소르브산 및 콤프리톨을 교반 하에 첨가하고 혼합물을 실온으로 냉각시키기 전에 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 화합물 A 교반 하에 첨가하고 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다.
실시예 3.2: 물을 플라스크에 넣었다. 시트르산나트륨을 첨가하여 pH 8.27을 얻고, 시트르산을 첨가하여 pH 6.01을 얻고, Solbrol M 및 Solbrol P를 교반하에 첨가하고 혼합물을 40℃로 가열하고 파라벤이 용해될 때까지 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 바닐라 풍미제, Tween 20, Tween 80 및 아비셀(Avicel)을 교반 하에 첨가하였다. 시트르산을 첨가하여 pH 5.50을 얻고 화합물 A를 첨가하였다. 최종 시트르산을 첨가하여 pH 5.50를 다시 얻고 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다.
실시예 3.3: 해바라기 오일을 플라스크에 넣고 75℃로 가열하였다. 소르브산, 부틸하이드록시톨루엔 및 콤프리톨(Compritol)을 교반 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 화합물 A를 첨가하고 추가로 10분 동안 교반하였다.
실시예 3.5: Miglyol 840을 플라스크에 넣고 75℃로 가열하였다. 소르브산, 부틸하이드록시톨루엔 및 콤프리톨(Compritol)을 교반 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 화합물 A를 교반하에 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다.
실시예 3.6: Miglyol 840을 플라스크에 넣었다. 어유를 첨가하고 혼합물을 75℃로 가열하였다. 소르브산, 부틸하이드록시톨루엔 및 콤프리톨(Compritol)을 교반 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 화합물 A를 교반하에 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다.
표 3.a. 실시예 3.1 내지 3.3에 따른 액체 약물 함유 제형 및 시험 결과. 고형물 %-값은 중량%의 양(Amt)을 지칭한다.
Figure pct00018
표 3.b. 실시예 3.3 내지 3.6에 따른 액체 약물 함유 제형 및 시험 결과. 고형물 %-값은 중량%의 양(Amt)을 지칭한다.
Figure pct00019
표 3.c. 실시예 3.1 및 3.2에 따른 액체 약물 함유 제형에 대한 상세한 자발적 수용 시험 결과.
Figure pct00020
최상의 자발적 수용은 해바라기 오일을 포함하는 액체 약물 함유 제형에 의해 나타난다.

Claims (25)

  1. 하기 성분을 포함하는 액체 약물 함유 제형:
    A) 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제인 적어도 하나의 약물,
    B) 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일,
    C) 선택적으로 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일, 및
    D) 선택적으로 적어도 하나의 증점제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제는 하기 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00021

    또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 N-산화물인, 액체 약물 함유 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)를 갖는 염의 형태인, 액체 약물 함유 제형:
    Figure pct00022

    식 중,
    M은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 바륨, 망간, 구리, 은, 아연, 철, 암모늄 및 수소 원자 중 1 내지 4개가 C1-C4-알킬로 대체된 치환된 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 M은 나트륨이고;
    m은 양이온의 각각의 양전하를 나타내고, 양전하는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1이고; 그리고
    n은 반대 음이온의 각각의 화학량론적 양을 나타내고 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1이고; 화학식 (II)을 갖는 염이 전하를 띠지 않도록 n은 m과 같음.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 아몬드 오일, 살구 핵 오일, 카놀라 오일, 피마자유, 코코넛 오일, 면실유, 아마씨 오일, 포도 오일, 대마유, 메이즈 오일, 올리브 오일, 야자유, 땅콩 오일, 참께씨 오일, 소야 오일, 해바라기 오일, 엉겅퀴 오일, 평지씨 오일, 쌀겨 오일, 및 밀 배아 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 액체 약물 함유 제형.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 변성 아몬드 오일, 변성 살구 핵 오일, 변성 카놀라 오일, 변성 피마자유, 변성 코코넛 오일, 변성 면실유, 변성 아마씨 오일, 변성 포도 오일, 변성 대마유, 변성 메이즈 오일, 변성 올리브 오일, 변성 야자유, 변성 땅콩 오일, 변성 참께씨 오일, 변성 소야 오일, 변성 해바라기 오일, 변성 엉겅퀴 오일, 변성 평지씨 오일, 변성 쌀겨 오일, 및 변성 밀 배아 오일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 변성은 바람직하게는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 또는 저분자 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 알코올분해에 의해 얻어지는, 액체 약물 함유 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 어유 및 연어 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일이 존재하는, 액체 약물 함유 제형.
  7. 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 소야 오일 또는 해바라기 오일이고, 어유인 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일이 존재하는, 액체 약물 함유 제형.
  8. 제1항 내지 제3항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일은 변성 메이즈 오일인, 액체 약물 함유 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 증점제가 존재하고, 이는 글리세롤 에스테르이고, 바람직하게는 C12-C24 지방산을 갖는 글리세롤 에스테르이고/이거나 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르, 또는 이들의 혼합물인, 액체 약물 함유 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 증점제가 존재하며, 이는 글리세롤 디베헤네이트인, 액체 약물 함유 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 성분들을 추가로 포함하는 액체 약물 함유 제형:
    E) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 시트르산, 레시틴, 프로필 갈레이트, 토코페롤, 및 이들 항산화제의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 항산화제; 및/또는
    F) 에탄올, 프로필렌 글리콜, 부탄올, 클로로부탄올, 벤조산, 소르브산, 파라-하이드록시벤조산 에스테르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 보존제; 및/또는
    G) 선택적으로 적어도 하나의 계면활성제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 액체 약물 함유 제형:
    A) 액제 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%의 양의 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제,
    B) 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 50 내지 99.8 중량%, 바람직하게는 70 내지 98.97 중량%의 양의 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일,
    C) 선택적으로 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.5 중량%의 양의 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일,
    D) 선택적으로 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%의 양의 적어도 하나의 증점제,
    E) 선택적으로 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.5 중량%의 양의 적어도 하나의 항산화제, 및
    F) 선택적으로 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.5 중량%의 양의 적어도 하나의 보존제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 저산소증 유도성 인자 프롤릴 하이드록실라제 효소와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이고, 바람직하게는 상기 질환은 심혈관 질환, 심장 기능부전, 빈혈, 만성 신장 질환, 또는 신장 기능부전이고, 특히 만성 신장 질환과 연관된 빈혈의 치료에 사용하기 위한 것인, 액체 약물 함유 제형.
  14. 제13항에 있어서, 수용 또는 자발적 수용에 문제가 발생하지 않고 적어도 2주의 투여 기간 동안 투여될 수 있는, 액체 약물 함유 제형.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 고양이 및 개, 바람직하게는 고양이에게 투여되는 것인, 액체 약물 함유 제형.
  16. 동물에서 약물 섭취의 수용 또는 자발적 수용을 개선하기 위한 액체 약물 함유 제형에서의, 허브 및/또는 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일, 바람직하게는 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일, 및 선택적으로 적어도 하나의 증점제를 포함하는 액체 제형 보조 조성물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 액체 약물 함유 제형은 액체 약물 함유 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 50 중량%의 양으로 액체 제형 보조 조성물을 포함하는, 용도.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 약물 섭취의 수용 또는 자발적 수용은 고양이 및 개, 바람직하게는 고양이에서 개선되는, 용도.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 섭취의 수용 또는 자발적 수용은 적어도 2주의 투여 기간에 걸쳐 개선되는, 용도.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일이 포함되고, 이 오일은 아몬드 오일, 살구 핵 오일, 카놀라 오일, 피마자유, 코코넛 오일, 면실유, 아마씨 오일, 포도 오일, 대마유, 메이즈 오일, 올리브 오일, 야자유, 땅콩 오일, 참께씨 오일, 소야 오일, 해바라기 오일, 엉겅퀴 오일, 평지씨 오일, 쌀겨 오일, 및 밀 배아 오일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고 바람직하게는 소야 오일 또는 해바라기 오일인, 용도.
  21. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 허브 기원의 적어도 하나의 천연 오일이 포함되고, 이 오일은 변성 아몬드 오일, 변성 살구 핵 오일, 변성 카놀라 오일, 변성 피마자유, 변성 코코넛 오일, 변성 면실유, 변성 아마씨 오일, 변성 포도 오일, 변성 대마유, 변성 메이즈 오일, 변성 올리브 오일, 변성 야자유, 변성 땅콩 오일, 변성 참께씨 오일, 변성 소야 오일, 변성 해바라기 오일, 변성 엉겅퀴 오일, 변성 평지씨 오일, 변성 쌀겨 오일, 및 변성 밀 배아 오일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고 바람직하게는 변성 옥수수 오일이고, 변성은 바람직하게는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 또는 저분자 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 알코올분해에 의해 얻어지는, 용도.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 제형 보조 조성물은 동물 기원의 적어도 하나의 천연 오일을 포함하고, 이 오일은 바람직하게는 어유 및 연어 오일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그리고 특히 어유인, 용도.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 증점제가 존재하고, 이는 글리세롤 에스테르이고, 바람직하게는 C12-C24 지방산을 갖는 글리세롤 에스테르이고/이거나 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르, 또는 이들의 혼합물인, 용도.
  24. 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 글리세롤 디베헤네이트인 적어도 하나의 증점제가 존재하는, 용도.
  25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 제형 보조 조성물은 하기를 추가로 포함하는 용도:
    아스코르빌 팔미테이트, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 시트르산, 레시틴, 프로필 갈레이트, 토코페롤, 및 이들 항산화제의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 항산화제; 및/또는
    에탄올, 프로필렌 글리콜, 부탄올, 클로로부탄올, 벤조산, 소르브산, 파라-하이드록시벤조산 에스테르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 보존제; 및/또는
    선택적으로 적어도 하나의 계면활성제.
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