KR101544584B1 - 오메가-3 지질 화합물 - Google Patents

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프로노바 바이오파마 너지 에이에스
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 복합체, 용매화합물, 염 또는 이의 전구약물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112009033134524-pct00199
여기서, P는 수소원자, 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d) 및 (e)를 나타내며,
Y는 E 및/또는 Z 구조의 적어도 하나의 이중결합을 갖는 C14-C22의 알케닐기이다.
Figure 112009033134524-pct00200
(a),
Figure 112009033134524-pct00201
,
Figure 112009033134524-pct00202
(b),
Figure 112009033134524-pct00203
,
Figure 112009033134524-pct00204
(c) 또는
Figure 112009033134524-pct00205
(d)
단, R1과 R2는 동시에 수소원자가 아닌 것을 조건으로 한다.
또한 본 발명은 그러한 화합물들을 포함하는 지질 조성물 및 약학적 조성물에 관한 것이며, 약품, 특히 심혈관계 및 대사 질환의 치료를 위한 약품에 관한 것이다.
오메가-3 지질 화합물

Description

오메가-3 지질 화합물 {OMEGA-3 LIPID COMPOUNDS}
본 발명은 일반식 (I)로 표현되는 오메가-3 지질 화합물에 관한 것이며,
[화학식 I]
Figure 112009033041419-pct00001
식 중, R1, R2, P 및 Y는 본 발명에 정의된다.
본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 지질 조성물에 관련되며, 약물용, 특히 심혈관 및 대사성 질환의 치료용 화합물에 관한 것이다.
식이성 다가불포화지방산(Dietary polyunsaturated fatty acids, PUFAs)은 플라스마 지질의 수치조절, 심혈관 및 면역기능, 인슐린의 활성 및 신경의 발달 및 시각기능 등의 만성질환과 정상인의 건강에 영향을 미치는 다양한 생리과정에 관여 한다. 다가불포화지방산(일반적으로는 글리세리드 및 인지질과 같은 에스테르의 형태)을 섭취하게 되면 체내의 모든 세포로 전달되어 세포막의 조성 및 기능, 아이코사노이드(eicosanoid)의 합성, 세포 간 신호전달 및 유전자 발현의 조절 등에 영향을 미치게 된다. 세포특이적 지질 대사와 각기 상이한 조직 내 지방산/지질의 다양한 분포는, 지방산에 의해 조절되는 전사조절인자의 발현과 마찬가지로 세포가 다가불포화지방산 조성의 변화에 대해 어떻게 대처할지를 결정하는데 중요한 요인으로 작용하는 것으로 보고되고 있다(Benatti, P. Et al, J. Am. Coll. Nutr. 2004, 23, 281). 다가불포화지방산 또는 그들의 대사산물은 몇 가지 핵수용체와 상호작용하여 유전자의 전사를 조절하는 것으로 나타났다. 이들은 페록시좀 증식자-활성화 수용체(Peroxyisome proliferators-activated receptors, PPAR), HNF-4(the hepatic nuclear receptor), LXR(liver X receptor), 및 RXR(the 9-cis retinoic acid receptor, retinoic X receptor)이다. 또한 다가불포화지방산을 처리하면 SREBP, NFkB 및 HIF-1a와 같은 핵내의 많은 전사조절인자들의 양을 조절할 수 있다. 이러한 효과는 지방산이 해당 전사인자에 직접 결합함에서 기인하는 것이 아니라, 그 전사인자의 핵 콘텐트에 영향을 미치는 기작에 관여하기 때문이다. 다가불포화지방산에 의한 유전자의 조절은 세포 및 조직의 대사에 확연한 영향을 미치며 비만, 당뇨, 심혈관질환, 면역-염증 질환 및 암에 있어서의 질환의 개시 및 예방 또는 호전에 있어서 영양관련 유전자 상호작용이 관여함이 신빙성있게 제시되고 있다(Wahle, J., et al, Proceedings of the Nutrition Society, 2003, 349). 어유(Fish oil)에 풍부한 EPA(ω-3 polyunsaturated fatty acids eicosapentaenoic acid)와 DHA(docosahexaenoic acid)는 혈액 내의 트리글리세리드를 낮추어 심혈관계 질환의 위험을 일부 경감하는 것으로 알려져 왔다. 이런 좋은 영향은 주로 SPEBP-1의 감소에 의한 지질합성(lipogenesis)의 저해와 간 내의 PPAR-α의 활성화에 의한 지방산의 산화촉진의 연계가 주된 이유이다.
다가불포화지방산은 체내에서 제한적으로만 안정적이며, 생물학적 활성이 부족하여 약학적 조성물로서 널리 사용되어 오지는 않았다. n-3 다가불포화지방산의 대사상의 효과를 증진하거나 변화시키기 위한 화학적 변성이 몇몇 연구그룹에 의해 수행되어져 왔다.
예를 들면, EPA의 지질을 감소시키는 효능은 에틸 에스테르(EE)의 알파 위치에 메틸 또는 에틸기를 도입함으로써 유발될 수 있다(Vaagenes, et al, Biochemical Pharmacology, 1999, 58, 1133). 상기 EPA 에틸 에스테르가 아무런 영향이 없는 반면에, 이들 화합물들은 또한 플라스마의 자유지방산을 감소시킨다.
L. larsen(Larsen, L. et al, Lipids, 2005, 40, 49)에 의한 최근의 연구결과에 의하면, EPA의 α-메틸 유도체들이 PPAR α의 핵내 수용체의 활성을 증가시킴으로써 EPA/DHA의 경우와 비교했을 때 L-FABP의 발현을 증가시키는 것으로 보고되었다. 이들 연구자들은 α-메틸 다가불포화지방산의 지연된 대사가 그들의 효과가 증가하는데 도움을 준 것으로 제안하고 있다.
본 발명의 목적은 약학적 활성을 갖는 오메가-3 지질 화합물을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 복합체, 용매화합물, 염 또는 이의 전구약물에 의해 달성된다.
[화학식 I]
Figure 112009033041419-pct00002
여기서,
R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 하이드록시기, 알킬기, 할로겐원자, 알콕시기, 아실록시기, 아실기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 알킬티오기, 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 알킬설피닐기, 알킬술포닐기, 아미노기 및 알킬아미노기로부터 선택되고,
단, R1과 R2는 동시에 수소원자가 아닌 것을 조건으로 한다;
P는 수소원자,
Figure 112009033041419-pct00003
,
Figure 112009033041419-pct00004
,
Figure 112009033041419-pct00005
,
Figure 112009033041419-pct00006
,
Figure 112009033041419-pct00007
또는
Figure 112009033041419-pct00008
를 나타내고,
여기서, 상기 P1, P2, 및 P3는 수소원자, 알킬기 및 C14-C22의 알케닐기로부터 선택되며, 상기 알킬기 및 알케닐기는 선택적으로 하이드록시기와 치환된다; 및
Y는 E 및/또는 Z 구조의 적어도 하나의 이중결합을 갖는 C14-C22의 알케닐기이다.
특히, 본 발명은 화학식 (I)의 오메가-3 지질 화합물에 관한 것이며,
여기서,
- Y는 2-6개의 이중결합을 갖는 C16-C22의 알케닐이고;
- Y는 Z 구조의 2-6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C16-C20의 알케닐이고;
- Y는 Z 구조의 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐이고;
- Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐이고;
- Y는 3-5개의 이중결합을 갖는 C16-C20의 알케닐이고;
- Y는 Z 구조의 3-5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C16-C20의 알케닐이고;
- Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐이고;
- Y는 Z 구조의 3개의 이중결합을 갖는 C16의 알케닐이고; 또는,
- Y는 Z 구조의 3개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C16의 알케닐이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 다음으로 이루어진 그룹에서 선택되는 오메가-3 지질 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 복합체, 용매화물, 염 또는 이의 전구약물에 관련된 것이다,
(모두-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올,
(모두-Z)-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올,
(모두-Z)- 9,12,15-옥타데카트리엔-1-올,
(모두-Z)-7,10,13,16,19-도코사펜타엔-1-올,
(모두-Z)-11,14,17-아이코사트리엔-1-올,
(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-아이코사펜타엔-1-올,
(5E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-아이코사펜타엔-1-올, 및
(4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-도코사헥사엔-1-올
여기서, 상기 오메가-3 지질 화합물은 하이드록시 기능기로부터 탄소 2의 위치에서 치환이 일어나며, 치환체는 다음 중에서 적어도 하나 선택된다:
수소원자, 하이드록시기, 알킬기, 할로겐원자, 알콕시기, 아실록시기, 아실기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 알킬티오기, 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아미노기, 및 알킬아미노기;
단, R1 및 R2 는 동시에 수소원자가 아니다.
본 발명의 실험예에서, 오메가-3 지질 화합물은 하기의 화합물에서 선택된다.
Figure 112009033041419-pct00009
;
Figure 112009033041419-pct00010
;
Figure 112009033041419-pct00011
;
Figure 112009033041419-pct00012
;
Figure 112009033041419-pct00013
;
Figure 112009033041419-pct00014
;
Figure 112009033041419-pct00015
; 및,
Figure 112009033041419-pct00016
.
본 발명에 따른 화합물에 있어서, 상기 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 n-헥실에서 선택될 수 있고; 상기 할로겐원자는 불소일 수 있으며; 상기 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, sec-부톡시, 페녹시, 벤질록시, OCH2CF3 및 OCH2CH2OCH3에서 선택될 수 있고; 상기 알케닐기는 알릴, 2-부테닐, 및 3-헥세닐기에서 선택될 수 있으며; 상기 알키닐기는 프로파르길(propargyl), 2-부티닐, 및 3-헥시닐기에서 선택될 수 있으며; 상기 아릴기는 벤질기, 및 치환된 벤질기에서 선택될 수 있고; 상기 알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오, 이소프로틸티오 및 페닐티오기에서 선택될 수 있고; 상기 알콕시카르보닐기는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기 및 부톡시카르보닐기에서 선택될 수 있고; 상기 알킬술피닐기는 메탄술피닐기, 에탄술피닐기 및 이소프로판술피닐기에서 선택될 수 있고; 상기 알킬술포닐기는 메탄술포닐기, 에탄술포닐기 및 이소프로판술포닐기에서 선택될 수 있고; 상기 알킬아미노기는 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기 및 디에틸아미노기에서 선택될 수 있다.
특히, R1 및 R2는 수소원자; 알킬기, 예를들어 C1-C7의 알킬기; 알콕시기, 예를들어, C1-C7의 알콕시기; 알킬티오기, 예를 들어, C1-C7의 알킬티오기; 아미노기, 알킬아미노기, 예를 들어, C1-C7의 알킬아미노기, 알콕시카르보닐기, 예를 들어, C1-C7의 알콕시카르보닐기 및 카르복시기로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, 상기 C1-C7의 알킬기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기일 수 있으며; 상기 C1-C7의 알콕시기는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시기일 수 있으며; 상기 C1-C7의 알킬티오기는 메틸티오기, 에틸티오기 또는 프로필티오기일 수 있으며; 상기 C1-C7의 알킬아미노기는 에틸아미노기 또는 디에틸아미노기일 수 있다.
본 발명에 따르면, P는 수소원자 또는
Figure 112009033041419-pct00017
를 나타내거나,
여기서 P1, P2 및 P3 는 수소원자, 알킬기, 및 C14-C22 의 알케닐기에서 선택되며, 여기서 알킬기 및 알케닐기는 선택적으로 하이드록시기로 치환되거나,
P는
Figure 112009033041419-pct00018
또는
Figure 112009033041419-pct00019
을 나타내거나,
P는
Figure 112009033041419-pct00020
또는
Figure 112009033041419-pct00021
을 나타내거나,
P는
Figure 112009033041419-pct00022
을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 예시에서 P는 수소원자이고, Y는 Z 구조의 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐이며, 여기서,
R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 에틸이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 프로필이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 메톡시이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 에톡시이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 프로폭시이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 티오메틸이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 티오에틸이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 티오프로필이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 에틸아미노이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 벤질이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 디에틸아미노이고 나머지는 수소원자; 또는
R1 및 R2 중 하나는 아미노이고 나머지는 수소원자이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 예시에서 P는 수소원자이고, Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐이며, 여기서,
R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 에틸이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 프로필이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 메톡시이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 에톡시이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 프로폭시이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 벤질이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 티오메틸이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 티오에틸이고 나머지는 수소원자; 또는
R1 및 R2 중 하나는 티오프로필이고 나머지는 수소원자이다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 예시에서 P는 수소원자이고, Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐이며, 여기서,
R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 에틸이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 프로필이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 메톡시이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 에톡시이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 프로폭시이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 티오메틸이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 티오에틸이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 티오프로필이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 에틸아미노이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 벤질이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 디에틸아미노이고 나머지는 수소원자; 또는
R1 및 R2 중 하나는 아미노이고 나머지는 수소원자이다.
본 발명에 따른 화합물의 또 다른 예시에서 P는 수소원자이고, Y는 Z 구조의 3개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C16의 알케닐이며, 여기서,
R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 에틸이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 프로필이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 메톡시이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 에톡시이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 프로폭시이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 티오메틸이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 티오에틸이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 티오프로필이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 에틸아미노이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 벤질이고 나머지는 수소원자;
R1 및 R2 중 하나는 디에틸아미노이고 나머지는 수소원자; 또는
R1 및 R2 중 하나는 아미노이고 나머지는 수소원자이다.
본 발명의 화학식 (I)에 따른 오메가-3 지질 화합물에 있어서, R1 및 R2는 같거나 혹은 다르다. 이들이 다를 경우에는 화학식 (I)의 화합물은 스테레오형태 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 광학이성질체 또는 라세미체를 포함한 그들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 R1이 R2와 서로 다른 경우에 있어서, 화합식 (I)의 화합물이 라세믹 또는 광학이성질적으로 순수한, (R) 또는 (S)이성질체로서인 경우 모두를 포함한다.
본 발명은 또한 약품 또는 진단 목적, 예를 들어 양전자방출단층촬영 (positron emission tomography (PET))에 사용되는 화학식 (I)에 따른 오메가-3 화합물에 관련된 것이다. 또한 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 화장품, 특히 피부를 위한 국부용 조제품으로 사용될 수 있다. 이들 조제품은 건선(psoriasis)치료를 포함하는 다양한 목적에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 오메가-3 지질 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관련된 것이다. 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제, 희석제 또는 이의 어떠한 조합도 포함할 수 있으며, 경구투여를 위해 캡슐이나 작은 봉지의 형태로 적절히 조제된다. 화학식 (I)에 의한 화합물의 일일 적정 투여량은 상기 화합물의 5mg에서 10g; 상기 화합물의 50mg 에서 1g, 또는 50mg 에서 200mg 이다.
또한, 본 발명은 화학식(I)에 따른 오메가-3 지질 화합물을 포함하는 지질조성물에 관한 것이다. 적합하게는, 상기 오메가-3 지질 화합물은 지질 조성물의 적어도 60중량%, 또는 적어도 80중량%의 농도로 존재한다. 상기 지질 조성물은 (모두-Z)-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올(EPA), (모두-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 산(DHA), (모두-Z)-6,9,12,15,18-헤나이코사펜타엔-1-올 산(HPA), 및/또는 (모두-Z)-7,10,13,16,19-도코사펜타엔-1-올(DPA), 또는 그들의 2-치환체인 그들의 유도체로부터 선택되는 오메가-3 지방산 알코올 또는 이의 전구약물, 및/또는 약학적으로 허용가능한 항산화제, 예를 들어 토코페롤을 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 다음의 목적을 위한 약물의 제조를 위한 화학식(I)에 따른 오메가-3 지질 화합물의 용도에 관한 것이다:
- 적어도 하나 이상의 인간 페록시좀 증식자-활성화 수용체(PPAR) 아형(isoforms)을 조절 또는 촉진, 여기서 상기 페록시좀 증식자-활성화 수용체는 페록시좀 증식자-활성화 수용체 α 및/또는 γ이다.
- 말초 인슐린 저항성 및/또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료.
- 혈장 인슐린, 혈당 및/또는 혈청 트리글리세리드의 저감.
- 제2형 당뇨의 치료 및/또는 예방.
- 상승된 트리글리세리드 수치, 저밀도 지방단백질 콜레스테롤 수치, 및/또는 초저밀도 지질 단백질(VLDL) 콜레스테롤 수치의 치료 및/또는 예방.
- 고지혈증, 예를 들어, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia, HTG)의 치료 및/또는 예방.
- 인간의 혈청 고밀도 지질 단백질(HDL) 수치의 증가
- 비만 또는 과체중 상태의 예방 및/또는 치료
- 체중의 감량 및 또는 체중증가의 예방
- 지방간, 예를 들면 비알콜성 지방간(NAFLD)의 예방 및/또는 치료
- 인슐린 저항성, 고지혈증 및/또는 비만 또는 과체중 질환의 치료
- 염증성 질환 또는 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조.
또한, 본 발명은 상기에 나열된 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것이며, 화학식(I)에 따른 화합물의 약학적 활성양을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학실(I)에 따른 오메가-3 지질 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
연구에 의하면 다가불포화지방산의 α-포지션 치환체를 도입하는 것이 그들의 핵수용체, 특히 페록시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR)에 대한 친화력을 증가시키는 것으로 나타나고 있다. 페록시좀 증식자-활성화 수용체는 에너지 항상성 및 염증반응에 있어서 핵심 조절인자이므로 많은 연구가 합성 페록시좀 증식자-활성화 수용체 리간드의 개발을 향해 진행되어져 왔다.
다가불포화지방산의 카르복시산 작용기는 페록시좀 증식자-활성화 수용체에서의 결합에 중요하다. 그러나, 이 이온화 가능한 잔기는 약물이 내장 벽의 세포막을 통과하는 것을 저해할 수 있다. 따라서, 약물 내의 카르복시산 작용기는 종종 에스테르로서 보호된다. 극성의 에스테르기가 적을수록 지방의 세포막을 통과하기가 용이하고, 일단 혈액 내에서는 혈액 내에 존재하는 에스터라제에 의해 가수분해되어 유리산(free acid)으로 돌아올 수 있다.
혈장 효소는 이들 에스테르를 충분히 신속히 가수분해하지 않아 이들 에스테르의 유기산으로의 전이가 간의 하류부분에서 왕성히 일어날 수 있다. 생체 환경 상(in vivo)에서는 다가불포화지방산의 에틸 에스테르가 유리산으로 가수분해되는 것과 같은 동일한 현상이 일어난다.
2-치환된 다가불포화지방산은 약학적 목적으로 사용될 수 있는 잠재성을 가지고 있으며, 본 발명에 따른 화합물은 α-치환된 지방산의 신규한 전구약물들이다. 이들 전구약물들은 보다 증진된 약학적 활성, 생체적합성 및 세포막 투과성을 가질 수 있다.
각각의 페록시좀 증식자-활성화 수용체의 아형들은 각각 오버래핑되면서도 상이한 발현양산을 보이는데, 각자 상이한 생물학적 활성을 보이고 있다. 페록시좀 증식자-활성화 수용체-α 및 페록시좀 증식자-활성화 수용체-γ는 간 및 지방조직에서 주로 발현되며, 페록시좀 증식자-활성화 수용체-δ는 어디에서나 발현되는 양상을 보인다. 페록시좀 증식 촉진 수용체의 상이한 발현양상 때문에, 이들 수용체가 요구되는 조직으로 수용체에 대한 약물이 전달되어야 한다. 이중결합 및 체인길이의 변화뿐만 아니라 작용기의 변용은, 본 발명의 화합물이 다양한 조직에 대한 특이성을 갖도록 할 수 있다.
실험적인 실시예들은 오메가-3 다가불포화알콜들 또는 2-포지션에 치환된 이의 전구약물들을 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 오메가-3 화합물들을 포함하는 지질 조성물은, 트리글리세리드 수치 및 콜레스테롤 수치을 낮출 수 있고, 동시에 고밀도 리포단백질(HDL)의 수치를 높일 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 산물은 염증질환, 신경의 발생 및 시각적 기능에 대해 증진된 영향을 미칠 수 있다.
명명법 및 용어법
지방산들은 일단(알파, α)에 카르복시기(COOH)를, 나머지 다른 일단(오메가, ω)은 (일반적으로는)에 메틸기를 포함하는 탄화수소의 직쇄(straight chain)이다. 지방산은 오메가 말단으로부터의 첫번째 이중결합의 위치에 따라 명명된다. 오메가-3라는 용어는 첫번째 이중결합이 탄소체인의 CH3 말단(오메가)으로부터 세번째의 탄소-탄소 결합 간에 존재함으로써 붙여진 이름이다. 그러나, 화학명명협회(chemical nomenclature convention)에 따르면, 탄소원자의 번호는 알파 말단으로부터 시작한다.
Figure 112009033041419-pct00023
본 발명에 따르면, 상기 카르복시기는 알코올 또는 이의 전구약물의 형태의 새로운 작용기로 치환된다.
여기서 사용되는 바와 같이, "메틸렌 중단 이중결합"은 오메가-3 지질 화합물의 탄소체인에 있는 두 개의 분리된 이중결합 사이에 메틸렌기가 존재하는 경우와 관련있다.
이 명세서를 통틀어, "2-치환된"은, 포지션 2에서 치환된 것을 말하고, "탄소 2에서 치환된"이라는 말은 상기에 기재된 탄소원자 번호 명명법과 일치하도록 오메가-3 지질 화합물의 작용기로부터 계산된 탄소원자 2번으로 표시된 곳에서 일어난 치환을 의미한다. 택일적으로, 그러한 치환을 "2-치환"으로 명할 수 있다.
이 명세서를 통틀어, 오메가-3 지질 화합물(ω-3, 또는 n-3와 상응하는)이라는 용어는 상기에 정의된 바와 같이 탄소체인의 ω 말단으로부터 세번째 탄소-탄소 결합에 첫번째 이중결합을 갖는 지질화합물에 관련한 것이다.
본 발명의 기본적인 아이디어는 화학식(I)의 오메가-3 지질 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 복합체, 용매화합물, 염 또는 이의 전구약물이다.
[화학식 I]
Figure 112009033041419-pct00024
여기서,
R1 및 R2는 같거나 다르고, 수소원자, 하이드록시기, 알킬기, 할로겐원자, 알콕시기, 아실록시기, 아실기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 알킬티오기, 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아미노기, 및 알킬아미노기로부터 선택된다.
단, R1 및 R2는 동시에 수소원자가 아닌 것을 조건으로 한다.
P는 수소원자,
Figure 112009033041419-pct00025
,
Figure 112009033041419-pct00026
;
Figure 112009033041419-pct00027
,
Figure 112009033041419-pct00028
,
Figure 112009033041419-pct00029
, 또는
Figure 112009033041419-pct00030
을 나타내고,
여기서, P1, P2, 및 P3는 수소원자, 알킬기, 및 C14-C22의 알케닐기에서 선택되고, 여기서 알킬기 및 알케닐기는 선택적으로 하이드록시기와 치환되고; 및
Y는 E 및/또는 Z 구조의 적어도 하나의 이중결합을 갖는 C14-C22의 알케닐기이다.
결과물은 2-치환된 오메가-3 지질화합물, 즉, 카르보닐 말단으로부터 계산하여 포지션 2에 해당하는 탄소원자에 치환된 오메가-3 지질 화합물이다. 보다 상세하게는, 상기 결과물은 2-치환된 다가불포화 오메가-3 알코올, 또는 이의 전구약물이다. 예시적으로, 전구약물은 화학식(II)의 오메가-3 지질화합물과 연관있다:
[화학식 II]
Figure 112009033041419-pct00031
여기서,
- R3는 C1-C6의 알킬이다.
다른 예시적인 전구약물들은:
Figure 112009033041419-pct00032
;
Figure 112009033041419-pct00033
;
Figure 112009033041419-pct00034
;
Figure 112009033041419-pct00035
;
Figure 112009033041419-pct00036
;
Figure 112009033041419-pct00037
;
Figure 112009033041419-pct00038
; 및
Figure 112009033041419-pct00039
.
을 포함한다.
다른 예시적인 실시예들은 포지션 2에서 치환된 다음의 오메가-3 유도체들을 포함한다:
(모두-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올,
(모두 -Z)-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올,
(모두 -Z)- 9,12,15-옥타데카트리엔-1-올,
(모두 -Z)-6,9,12,15-옥타데카테트라엔-1-올,
(모두 -Z)-7,10,13,16,19-도코사펜타엔-1-올,
(모두 -Z)-11,14,17-아이코사트리엔-1-올,
(모두 -Z)-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사엔-1-올,
(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-아이코사펜타엔-1-올,
(5E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-아이코사펜타엔-1-올,
(모두 -Z)-8,11,14,17-아이코사테트라엔-1-올, 및
(4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-도코사헥사엔-1-올.
상기 리스트의 R1 및 R2에 가능한 치환체들 중에, 저급 알킬기, 상세하게는 메틸기 및 에틸기가 바람직한 실시예이다. 다른 실험적인 치환체는 저급 알콕시기 또는 저급 알킬티오기와 같은 것으로써, 예를 들어, 1-3개의 탄소원자를 갖는다. 이들 치환체 중 어떤 것에 의한 것이든, 상기 R1 또는 R2의 치환은, 나머지 하나가 수소원자일 때 가장 효과적인 결과를 제공할 것으로 판단된다.
상기 포지션에서 치환될 수 있는 실험적인 오메가-3 다가불포화지질은 (모두-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올, (모두-Z)-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올, (모두-Z)-7,10,13,16,19-도코사펜타엔-1-올 및 (모두-Z)- 9,12,15-옥타데카트리엔-1-올을 포함한다. 적합한 치환체는 수소원자 및 저급알킬기를 포함하고, 바람직하게는 1-3개의 탄소원자를 가지며, 더욱 바람직하게는 2-3개의 탄소원자를 갖는다.
본 발명에 따른 오메가-3 지질 화합물, 즉 치환된 오메가-3 알콜 및 그들의 잠재적인 전구약물은 다음의 A-H 카테고리로 분리된다.
A 카테고리
작용기로부터 포지션 2에 치환된 (모두-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 또는 이의 전구약물:
Figure 112009033041419-pct00040
Y 는 Z 구조의 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐이다.
B 카테고리
작용기로부터 포지션 2에 치환된 (모두-Z)-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올, 또는 이의 전구약물:
Figure 112009033041419-pct00041
Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18 의 알케닐이다.
C 카테고리
작용기로부터 포지션 2에 치환된 (모두-Z)-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 또는 이의 전구약물:
Figure 112009033041419-pct00042
Y는 Z 구조의 3개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C16의 알케닐이다.
D 카테고리
작용기로부터 포지션 2에 치환된 (모두-Z)-7,10,13,16,19-도코사펜타엔-1-올 또는 이의 전구약물:
Figure 112009033041419-pct00043
Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐이다.
E 카테고리
작용기로부터 포지션 2에 치환된 (4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-아이코사펜타엔-1-올, 또는 이의 전구약물:
Figure 112009033041419-pct00044
Y는 5개의 이중결합을 갖는 C18의 알케닐이다.
F 카테고리
작용기로부터 포지션 2에 치환된 (모두-Z)-11,14,17-아이코사트리엔-1-올, 또는 이의 전구약물:
Figure 112009033041419-pct00045
Y는 Z 구조의 3개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐이다.
G 카테고리
작용기로부터 포지션 2에 치환된 (4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사헥사엔-1-올, 또는 이의 전구약물:
Figure 112009033041419-pct00046
Y는 6개의 이중결합을 갖는 C20의 알케닐이다.
H 카테고리
작용기로부터 포지션 2에 치환된 (5E,8Z,11Z,14Z,17Z) -아이코사펜타엔-1-올, 또는 이의 전구약물:
Figure 112009033041419-pct00047
Y는 5개의 이중결합을 갖는 C18의 알케닐이다.
여기서, P는 -CH2COOH 이다.
I 카테고리
α-치환 오메가-3 지질화합물, 여기서 P는:
Figure 112009033041419-pct00048
를 나타내며,
여기서, P1, P2, 및 P3 는 각각 수소원자이고, 여기서 R1, R2, 및 Y 는 상기에 정의되어 있다.
J 카테고리
α-치환 오메가-3 지질화합물, 여기서 P는:
Figure 112009033041419-pct00049
를 나타내며,
여기서 P1, P2, 및 P3 는 각각 메틸기이며, 상기 R1, R2, 및 Y 는 상기에 정의되어 있다.
K 카테고리
α-치환 오메가-3 지질화합물, 여기서 P는:
Figure 112009033041419-pct00050
를 나타내며,
여기서, P1은 하이드록시기로 치환된 에틸기이고, P2, 및 P3 는 각각 수소원자이며, R1, R2, 및 Y 는 상기에 정의되어 있다.
L 카테고리
α-치환 오메가-3 지질화합물, P 는:
Figure 112009033041419-pct00051
또는
Figure 112009033041419-pct00052
을 나타내며,
여기서 R1, R2, 및 Y 는 상기에 정의되어 있다.
M 카테고리
α-치환 오메가-3 지질화합물, 여기서 P 는:
Figure 112009033041419-pct00053
또는
Figure 112009033041419-pct00054
을 나타내며,
여기서, R1, R2, 및 Y 는 상기에 정의되어 있다.
N 카테고리
α-치환 오메가-3 지질화합물, 여기서 P 는:
.
Figure 112009033041419-pct00055
을 나타내며,
여기서, P1, P2, 및 P3 는 각각 메틸기이다.
O 카테고리
α-치환 오메가-3 지질 화합물, 여기서 P 는:
Figure 112009033041419-pct00056
을 나타낸다.
여기서 P1 은 알케닐기, 그리고 P2 및 P3 는 각각 수소원자, 그리고 여기서 R1, R2, 및 Y 는 상기에 정의되어 있다.
A 카테고리 - 실시예 (1)-(8):
(1)-(8)의 모든 실시예에 있어서:
P 는 수소이다.
Y 는 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐이다.
Figure 112009033041419-pct00057
(모두-Z)-2-메틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 (1)
R1 = 메틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00058
(모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올(2)
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00059
(모두-Z)-2-프로필-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 (3)
R1 = 프로필, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00060
(모두-Z)-2-메톡시-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 (4)
R1 = 메톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00061
(모두-Z)-2-에톡시-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 (5)
R1 = 에톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00062
(모두-Z)-2-프로폭시-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 (6)
R1 = 프로폭시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 =프로폭시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00063
(모두-Z)-2-티오메틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 (7)
R1 = 티오메틸, 및R2 = 수소원자, 또는
R2 = 티오메틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00064
(모두-Z)-2-티오에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 (8)
R1 = 티오에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 티오에틸, 및 R1 = 수소원자
B 카테고리 실시예 (9)-(17):
(9)-(17)의 모든 실시예에 있어서:
P = 수소원자
Y = Z구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐
Figure 112009033041419-pct00065
(모두-Z)-2-메틸-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 (9)
R1 = 메틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00066
(모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 (10)
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00067
(모두-Z)-2-프로필-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 (11)
R1 = 프로필, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00068
(모두-Z)-2-메톡시-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 (12)
R1 = 메톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00069
(모두-Z)-2-에톡시-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 (13)
R1 = 에톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00070
(모두-Z)-2-프로폭시-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 (14)
R1 = 프로폭시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로폭시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00071
(모두-Z)-2-티오메틸-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 (15)
R1 = 메틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00072
(모두-Z)-2-티오에틸-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 (16)
R1 = 에틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00073
(모두-Z)-2-티오프로필-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 (17)
R1 = 프로필티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필티오, 및 R1 = 수소원자
C 카테고리 - 실시예 (18)-(26):
(18)-(26)의 모든 실시예에 있어서:
P = 수소원자
Y = Z 구조의 3개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C16 의 알케닐
Figure 112009033041419-pct00074
(모두-Z)-2-메틸-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 (18)
R1 = 메틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00075
(모두-Z)-2-에틸-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 (19)
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00076
(모두-Z)-2-프로필-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 (20)
R1 = 프로필, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00077
(모두-Z)-2-메톡시-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 (21)
R1 = 메톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00078
(모두-Z)-2-에톡시-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 (22)
R1 = 에톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00079
(모두-Z)-2-프로폭시-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 (23)
R1 = 프로폭시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로폭시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00080
(모두-Z)-2-티오메틸-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 (24)
R1 = 메틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00081
(모두-Z)-2-티오에틸-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 (25)
R1 = 에틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00082
(모두-Z)-2-티오프로필-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 (26)
R1 = 프로필티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필티오, 및 R1 = 수소원자
D 카테고리 - 실시예 (27)-(35):
(27)-(35)의 모든 실시예에 있어서:
P = 수소원자
Y = Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐
Figure 112009033041419-pct00083
(모두-Z)-2-메틸-7,10,13,16,19-도코사펜타엔-1-올 (27)
R1 = 메틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00084
(모두-Z)-2-에틸-7,10,13,16,19-도코사펜타엔-1-올 (28)
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00085
(모두-Z)-2-프로필-7,10,13,16,19-도코사펜타엔-1-올 (29)
R1 = 프로필, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00086
(모두-Z)-2-메톡시-7,10,13,16,19-도코사펜타엔-1-올 (30)
R1 = 메톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00087
(모두-Z)-2-에톡시-7,10,13,16,19-도코사펜타엔-1-올 (31)
R1 = 에톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00088
(모두-Z)-2-프로폭시-7,10,13,16,19-도코사펜타엔-1-올 (32)
R1 = 프로폭시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로폭시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00089
(모두-Z)-2-티오메틸-7,10,13,16,19-도코사펜타엔-1-올 (33)
R1 = 메틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00090
(모두-Z)-2-티오에틸-7,10,13,16,19-도코사펜타엔-1-올 (34)
R1 = 에틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00091
(모두-Z)-2-티오프로필-7,10,13,16,19-도코사펜타엔-1-올 (35)
R1 = 프로필티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필티오, 및 R1 = 수소원자
E 카테고리 - 실시예 (36)-(44):
(36)-(44)의 모든 실시예에 있어서
Y = 5개의 이중결합을 갖는 C18 의 알케닐.
P = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00092
(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-메틸-아이코사펜타엔-1-올 (36)
R1 = 메틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00093
(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-에틸-아이코사펜타엔-1-올 (37)
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00094
(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-프로필-아이코사펜타엔-1-올 (38)
R1 = 프로필, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00095
(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-메톡시-아이코사펜타엔-1-올 (39)
R1 = 메톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00096
(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-에톡시-아이코사펜타엔-1-올 (40)
R1 = 에톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00097
(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-프로폭시-아이코사펜타엔-1-올 (41)
R1 = 프로폭시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로폭시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00098
(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-티오메틸-아이코사펜타엔-1-올 (42)
R1 = 메틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00099
(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-티오에틸-아이코사펜타엔-1-올 (43)
R1 = 에틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00100
(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-티오프로필-아이코사펜타엔-1-올 (44)
R1 = 프로필티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필티오, 및 R1 = 수소원자
F 카테고리 - 수소원자 (45)-(54)
모든 실시예에 있어서,
Y = 3개의 메틸렌 중단 Z형 이중결합을 갖는 C18 의 알케닐
P = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00101
(모두-Z)-2-에틸,2-하이드록시메틸-11,14,17-아이코사트리엔-1-올 (45)
R1 = 에틸, 및 R2 = 하이드록시, 또는
R2 = 하이드록시, 및 R1 = 에틸
Figure 112009033041419-pct00102
(모두-Z)-2-메틸-11,14,17-아이코사트리엔-1-올 (46)
R1 = 메틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00103
(모두-Z)-2-에틸-11,14,17-아이코사트리엔-1-올 (47)
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00104
(모두-Z)-2-프로필-11,14,17-아이코사트리엔-1-올 (48)
R1 = 프로필, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00105
(모두-Z)-2-메톡시-11,14,17-아이코사트리엔-1-올 (49)
R1 = 메톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00106
(모두-Z)-2-에톡시-11,14,17-아이코사트리엔-1-올 (50)
R1 = 에톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00107
(모두-Z)-2-프로폭시-11,14,17-아이코사트리엔-1-올 (51)
R1 = 프로폭시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로폭시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00108
(모두-Z)-2-티오메틸-11,14,17-아이코사트리엔-1-올 (52)
R1 = 메틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00109
(모두-Z)-2-티오에틸-11,14,17-아이코사트리엔-1-올 (53)
R1 = 에틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸티오, 및R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00110
(모두-Z)-2-티오프로필-11,14,17-아이코사트리엔-1-올 (54)
R1 = 프로필티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필티오, 및 R1 = 수소원자
G 카테고리 - 실시예 (55)-(63):
(55)-(63)의 모든 실시예에 있어서:
Y = 6개의 이중결합을 갖는 C20의 알켄
P = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00111
(4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-메틸-도코사헥사엔-1-올 (55)
R1 = 메틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00112
(4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-에틸-도코사헥사엔-1-올 (56)
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00113
(4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-프로필-도코사헥사엔-1-올 (57)
R1 = 프로필, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00114
(4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-메톡시-도코사헥사엔-1-올 (58)
R1 = 메톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00115
(4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-에톡시-도코사헥사엔-1-올 (59)
R1 = 에톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에톡시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00116
(4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-프로폭시-도코사헥사엔-1-올 (60)
R1 = 프로폭시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로폭시, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00117
(4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-티오메틸-도코사헥사엔-1-올 (61)
R1 = 메틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00118
(4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-티오에틸-도코사헥사엔-1-올 (62)
R1 = 에틸티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸티오, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00119
(4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-티오프로필-도코사헥사엔-1-올 (63)
R1 = 프로필티오, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 프로필티오, 및 R1 = 수소원자
H 카테고리 -b실시예 (64)-(66):
(64)-(66)의 모든 실시예에 있어서:
Y = 5개의 이중결합을 갖는 C18의 알켄
P = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00120
5E,8Z,11Z,14Z,17Z -2-메틸-아이코사펜타엔-1-올 (64)
R1 = 메틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 메틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00121
5E,8Z,11Z,14Z,17Z -2-에틸-아이코사펜타엔-1-올 (65)
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00122
5E,8Z,11Z,14Z,17Z -2-에톡시-아이코사펜타엔-1-올 (66)
R1 = 에톡시, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에톡시, 및 R1 = 수소원자
I 카테고리 - 실시예 (67)-(69):
(67)-(69)의 모든 실시예에 있어서:
P =
Figure 112009033041419-pct00123
Figure 112009033041419-pct00124
(모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 아세테이트 (67)
Y 는 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐이다.
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00125
(모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 아세테이트(68)
Y = Z 구조의 5 개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00126
(모두-Z)-2-에틸-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 아세테이트 (69)
Y = 3개의 Z 구조의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C16의 알케닐
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
J 카테고리 - 실시예 (70)-(72):
(70)-(72)의 모든 실시예에 있어서:
P =
Figure 112009033041419-pct00127
Figure 112009033041419-pct00128
(모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 피발로에이트 (pivaloate)(70)
Y 는 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20 의 알케닐이다.
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00129
(모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 피발로에이트 (71)
Y = Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18 의 알케닐
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00130
(모두-Z)-2-에틸-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 피발로에이트 (72)
Y = Z구조의 3개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C16 의 알케닐
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
K 카테고리 - 실시예 (73)-(75):
(73)-(75)의 모든 실시예에 있어서:
P =
Figure 112009033041419-pct00131
Figure 112009033041419-pct00132
(모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 헤미숙시네이트 (hemisuccinate) (73)
Y 는 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐이다.
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00133
(모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 헤미숙시네이트 (74)
Y = Z구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00134
(모두-Z)-2-에틸-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 헤미숙시네이트 (75)
Y = Z구조의 3개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C16 의 알케닐
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
L 카테고리 - 실시예 (76)-(78):
(76)-(78)의 모든 실시예에 있어서:
P =
Figure 112009033041419-pct00135
Figure 112009033041419-pct00136
(모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 포스포네이트 (76)
Y 는 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20 의 알케닐이다.
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00137
(모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 포스포네이트 (77)
Y = Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18 의 알케닐
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00138
(모두-Z)-2-에틸-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 포스포네이트 (78)
Y = Z 구조의 3개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C16 의 알케닐
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
M 카테고리 - 실시예 (79)-(81):
(79)-(81)의 모든 실시예에 있어서:
P =
Figure 112009033041419-pct00139
Figure 112009033041419-pct00140
(모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 술포네이트 (79)
Y는 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐이다.
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00141
(모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 술포네이트 (80)
Y = Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00142
(모두-Z)-2-에틸-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 술포네이트 (81)
Y = Z 구조의 3개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C16 알케닐
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
N 카테고리 - 실시예 (82)-(84):
(82)-(84)의 모든 실시예에 있어서:
P =
Figure 112009033041419-pct00143
Figure 112009033041419-pct00144
(모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 t-부틸 카보네이트 (82)
Y는 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00145
(모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 t-부틸 카보네이트 (83)
Y = Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00146
(모두-Z)-2-에틸-9,12,15-옥타데카트리엔-1-올 t-부틸 카보네이트 (84)
Y = Z 구조의 3개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C16의 알케닐
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
O 카테고리 - 실시예 (85)-(86):
Figure 112009033041419-pct00147
(모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 (모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-아이코사페나테노에이트(eicosapenatenoate) (85)
P =
Figure 112009033041419-pct00148
Y = Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
Figure 112009033041419-pct00149
(모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 (모두-Z)-2-에틸-5,8,11,14,17-아이코사페나테닐 카보네이트(eicosapenatenyl carbonate) (86)
P =
Figure 112009033041419-pct00150
Y = Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐
R1 = 에틸, 및 R2 = 수소원자, 또는
R2 = 에틸, 및 R1 = 수소원자
발명에 따른 화합물의 제조방법
제조방법 (일반)
본 발명에 따른 모두 알코올은 그들에 상응하는 카르복시산 또는 에스테르로부터 환원적 환경하에서 제조될 수 있다.
2-치환 오메가-3 다가불포화 에스테르 또는 카르복시산은 수소화물을 카르보닐화합물로 전달하는 시약을 이용하여 그들에 상응하는 알코올로 환원될 수 있다. 그러한 환원제의 예로는: LiAlH4, LiAlH2(OCH2CH2OCH3), LiAlH[OC(CH3)3]3 과 같은 리튬 알루미늄 하이드라이드, 또는 LiBH4, Ca(BH4)2와 같은 보론 수소화물을 들 수 있다. 적합한 용매는 디에틸에테르 또는 THF를 포함하며, 이들은 이러한 무수(anhydrous)의 조건에서 환원반응할 때 일반적으로 사용된다.
[반응식 I]
Figure 112009033041419-pct00151
또한, 상기의 2-치환 에틸(모두-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노에이트는 출원특허 IB2006/001155에 기재되어 있다.
방법 II: 오메가-3 다가불포화 알코올의 에스테르의 제조
에스테르를 합성하는 가장 일반적인 방법은 산 염화물 또는 다른 활성화된 카르복시산 유도체를 알코올과 반응시키는 것이다. 일반적으로 제조과정에서는 산 염화물과 알코올을 반응시킬 때 피리딘이 촉매로써 사용된다. 4-디메틸-아미노피리딘(DMAP) 또한 이러한 반응에 있어서 대용으로 사용될 수 있는 좋은 촉매이다. 또한 산-촉매의 존재하에서 카르복시산과 알코올이 반응하는 피셔 에스테르화 반응(Fisher esterification)과정도 이용될 수 있다.
반응식(II)는 오메가-3 다가불포화 알코올의 전구약물의 제조를 위한 실시예를 보여주고 있다.
[반응식 II]
Figure 112009033041419-pct00152
방법III: 오메가-3 다가불포화 알코올의 포스포네이트 (phosponate)의 제조
테트라졸의 존재하에서 디-tert-부틸 디이소프로필포스포아미디트 및 과산화수소를 알코올과 반응시켜 t-부틸로 보호된 포스포네이트를 제조할 수 있다. 트리플루오로아세트 산에 의한 탈보호(deprotection)에 의해 포스포네이트가 수득된다(반응식 III).
[반응식 III]
Figure 112009033041419-pct00153
방법IV: 오메가-3 다가불포화 알코올의 술포네이트 (sulphonate)의 제조
반응식(IV)와 같이 피리딘 x SO3와 함께 알코올을 반응시켜 술포네이트를 제조할 수 있다.
[반응식 IV]
Figure 112009033041419-pct00154
방법 V: 오메가-3 다가불포화 알코올의 오메가-3 다가불포화 에스테르의 제조
일반적인 방법은 EDC (1-Ethyl-3-[3-dimethylaminopropyl]carbodiimide hydrochloride), 또는 카르복시산에 대한 다른 활성인자 및 적절한 용매속에서의 염기(트라이에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에서 1당량의 다가불포화지방산을 1당량의 다가불포화 알코올과 반응시키는 것을 포함한다. 한 가지 실시예가 반응식(V)에 나타나 있다.
[반응식 V]
Figure 112009033041419-pct00155
카보네이트는 염기(예를 들어, DMAP)의 존재하에서 알코올과 디-t-부틸-디카보네이트(Boc-Ｏ-Boc)를 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 VI).
[반응식 VI]
Figure 112009033041419-pct00156
합성 프로토콜
2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 (지질 화합물 2)의 제조
에틸 2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노에이트
Figure 112009033041419-pct00157
5 mL의 건조된 THF 내의 (PRB-2, 0.81 g, 2.11 mmol)를 0℃에 보관된 건조 THF 15ml 내에 교반된 현탁액 LAH (0.084 g, 2.21 mmol)에 첨가하였다. 결과 용액을 0℃의 비활성 대기에서 30분간 교반하였고, 10% 염화암모늄(20 mL)을 첨가시키 고 짧은 세라이트(celite) 패드에 투과시켜 여과하였다. 상기 패드는 20ml의 물 및 20ml의 헵탄으로 세척한 후 층별로 분리하였다. 수상을 헵탄(20mL)으로 추출하였고, 혼합된 유기층을 식염수(20mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 플래시 크로마토그래피(헵탄 : 에틸아세테이트 9:1)를 통해 정제함으로써 무색오일의 목적 화합물(title compound)을 0.33 g (46 %) 수득하였다; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.86-0.98 (m, 6H), 1.26-1.54 (m, 3H), 1.98-2.17 (m, 4H), 2.76-2.90 (m, 10H), 3.51 (d, 2H), 5.27-5.48 (m, 12H); 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ 11.29, 14.18, 20.47, 23.33, 25.46, 25.54, 25.57, 25.58, 25.60, 28.41, 42.50, 65.05, 126.94, 127.78, 128.01, 128.02, 128.07, 128.11, 128.17, 128.20, 128.48, 128.99, 131.93; MS (전자분사): 365.3 [M+Na].
(모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 아세테이트
Figure 112009033041419-pct00158
0℃에서 건조 THF (200 ml)내의 (모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 (20.4 g, 59.6 mmol) 및 피리딘(46 μL, 0.6 mmol)의 교반된 혼합물에 염화아세틸(5.64 ml, 65.6 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물은 천천히 상온에 도달 하도록 밤새 교반하였다. 상기 반응은 포화 탄산수소나트륨(120mL)로 퀀칭(quenching)시켰고, 그 결과 혼합물은 헵탄(200mL)으로 추출하였다. 유기층은 물(120mL)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 통해 헵탄/EtOAc 100:2.5-95:3-95:5으로 추출하여 황색오일의 18 g (79 %)의 목적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.90 (t, 3H, J=7.4Hz), 0.95 (t, 3H, J=7.5Hz), 1.35 (quint., 2H, J=7.2Hz), 1.64 (quint.,1H, J=6.4Hz), 2.02 (s, 3H), 2.05-2.11(m, 4H), 2.74-2.84 (m, 10H), 3.96 (d, 2H, J=5.9 Hz), 5.26-5.42 (m, 12H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 11.2, 14.2, 20.5, 20.9, 23.6, 25.5, 25.6, 28.4, 39.3, 66.4, 127.0, 127.4, 127.8, 128.0, 128.1, 128.17, 128.19, 128.2, 128.5, 129.4, 132.0, 171.2 (4 신호는 감춤); MS (전자분사): 407.3 [M+Na]+
(모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 피발로에이트
Figure 112009033041419-pct00159
피발로일 클로라이드(Pivaloyl chloride) (71 μl, 0.58 mmol)을 (건조한 CH2Cl2 (2 ml)내의 피리딘(0.05 ml, 0.62 mmol) 및 (모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 (200 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 적가하였고, 상기의 반응 혼합물을 실온에서 42시간 동안 질소가스 대기하에서 교반시켰다. 반응 혼합물은 디에틸 에테르(50ml)로 희석하였고, 물(20ml) 및 식염수(20ml)로 세척한 다음, 건조(아황산나트륨)시키고 진공조건에서 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 통해 헵탄/EtOAc (100:1)로 추출하여 무색액체의 195mg (79 %)의 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 0.87-0.95 (m, 6H), 1.18 (s, 9H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 4H), 2.78-2.83 (m, 10H), 3.96 (d, J=5.6 Hz, 2H), 5.23-5.48 (m, 12H); MS (전자분사); 449 [M+Na]+
( 모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 헤미숙시네이트
Figure 112009033041419-pct00160
건조한 DMF (2 ml)내의 (모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 (200 mg, 0.59 mmol), 숙신산 무수물(65.9 mg, 0.66 mmol) 및 DMAP (71.6 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 질소가스 하의 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디에틸에테르(50ml)로 희석하였고, 1M 염산(20ml) 및 식염수(20ml)로 세척하였으며, 건조(아황산나트륨) 및 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 통해 헵탄/EtOAc (95:5)-(4:1)-(1:1)로 추출하여 황색 액체의 89mg (34 %)의 목적 화합물을 수득하였.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.99 (m, 6H), 1.24-1.39 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 4H), 2.62-2.83 (m, 4H), 2.71-2.83 (m, 10H), 4.01 (d, J=5.8 Hz, 2H), 5.22-5.48 (m, 12H); MS (전자분사); 465 [M+Na]+, 441 [M-H]-
(모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 포스포네이트
단계 1: (모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 디- t -부틸 포스포네이트
Figure 112009033041419-pct00161
건조한 CH2Cl2(30ml) 내의 디-tert-부틸 디이소프로필포스포아미디트(diisopropylphosphoramidite) (0.635 ml, 2.01 mmol) 및 (모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 (428 mg, 1.25mmol)의 용액에 CH3CN 내의 테트라졸 용액(0.45 M, 9.2 ml, 4.14 mmol)을 적가하였다. 실온의 질소가스 하에서 130분 동안 교반한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 50% H2O2(150 μl)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, CH2Cl2(100ml)으로 희석하고, 10% Na2S2O5(30mlx2), 물(30ml), 포화 탄산수소나트륨(NaHCO3) 용액(30mlx2) 및 식염수(30ml)로 세척하였으며, 건조(아황산나트륨)시키고 진공상태에서 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 통해 헵탄-헵탄:EtOAc (95:5)-(9:1)로 추출하여 무색액체의 139mg (21 %)의 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.99 (m, 6H), 1.24-1.42 (m, 2H), 1.46 (s, 18 H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.99-2.14 (m, 4H), 2.79-2.83 (m, 10H), 3.85 (t, J=5.6 Hz, 2H), 5.23-5.5.42 (m, 12H); MS (전자분사); 557 [M+Na]+
단계2: (모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 포스포네이트
Figure 112009033041419-pct00162
건조 CH2Cl2(25 ml) 내의 (모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 디-t-부틸 포스포네이트(133 mg, 0.25 mmol)의 용액에 CF3COOH(0.26 ml, 3.40 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 4시간 동안 교반하고, 진공상태에서 증발시켰다. CH2Cl2(20ml)를 잔여물에 적가하고, 상기 혼합물을 진공에서 증발시켜 102 mg (97%) 의 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ 0.86-0.99 (m, 6H), 1.31-1.45 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 4H), 2.79-2.83 (m, 10H), 3.97 (t, J=5.3 Hz, 2H), 5.23-5.48 (m, 12H), 8.91 (bs, 2H); MS (전자분사); 421 [M-H]-
(모두 Z )-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 술포네이트
Figure 112009033041419-pct00163
피리딘 x SO3(45%, 0.19g, 1.16mmol)을 건조 THF (10 ml)내의 (모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 (0.20 g, 0.58 mmol)에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온의 비활성대기 하에서 18시간 동안 교반하였고, 1M 염산(20ml) 및 디에틸 에테르(20ml) 사이에서 분리하였다. 수상은 디에틸에테르(20ml)로 추출하였 고, 혼합된 유기 추출물은 식염수(20ml)로 세척하였으며, 건조(Na2SO4) 및 진공에서 농축하였다. 상기 조추출 오일은 짧은 실리카 컬럼(에틸 아세테이트, 이후 10% 에틸 아세테이트 중의 메탄올)으로 정제하였고, 이를 통해 옅은 노란색 고체의 0.12g(50%)의 목적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.86 (t, 3H), 0.94 (t, 3H), 1.23-1.37 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.97-2.11 (m, 4H), 2.70-2.87 (m, 10H), 4.00 (d, 2H), 5.21-5.45 (m, 12H); MS (전자분사): 421.2 [M-H]-.
(모두- Z )-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 t -부틸 카보네이트
Figure 112009033041419-pct00164
디-tert-부틸 디카보네이트(0.80 g, 3.65 mmol)를 (모두-Z)-2-에틸-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔-1-올 0.25 g, 0.73 mmol) 및 건조 CH2Cl2 (10ml) 중의 DMAP (0.089 g, 0.73 mmol)의 용액에 비활성대기 하에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합액은 이후 CH2Cl2(15ml)로 희석하고, 물(2x15ml) 및 식염수(15ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 진공에서 농축하였다. 상기의 조추출 오일은 실리카 겔(헵탄:EtOAc 98:2) 상의 플래시 크로마토그래피로 정 제하였고, 이후 역상(reverse phase) C8 실리카 겔(H2O, 이후 H2O:CH2CN 50:50)상의 플래시 크로마토그래피로 0.016g(5%)의 목적 화합물을 무색의 오일로 수득하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.89 (t, 3H), 0.95 (t, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 4H), 2.76-2.85 (m, 10H), 3.95 (d, 2H), 5.23-5.48 (m, 12H); MS (전자분사): 465.3 [M+Na].
본 발명은 상기 기재되어 있는 실시예 및 실험예에 의해 한정되지 않는다.

Claims (80)

  1. 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 또는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112014110650125-pct00239
    여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 n-헥실로부터 선택되고;
    단, R1과 R2는 동시에 수소원자가 아니고,
    P는 수소원자;
    Figure 112014110650125-pct00240
    ,
    여기서, 상기 P1, P2, 및 P3는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 메틸기, 에틸기 및 C14-C22의 알케닐기로부터 선택되며;
    Figure 112014110650125-pct00241
    ;
    Figure 112014110650125-pct00242
    ;
    Figure 112014110650125-pct00243
    ;
    Figure 112014110650125-pct00244
    ;또는
    Figure 112014110650125-pct00245
    를 나타내고;
    Y는 E 및 Z 중 적어도 하나의 구조의 3-6개의 이중결합을 갖고, 탄소체인의 오메가(ω)말단으로부터 세 번째 탄소-탄소 결합에 첫 번째 이중결합을 갖는 C14-C22의 알케닐기이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, Y는 Z 구조의 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18 의 알케닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y는 3-5개의 이중결합을 갖는 C14-C20 의 알케닐인 화합물.
  7. 제1항에 따른 화합물에 있어서, Y는 Z 구조의 3-5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C14-C20 의 알케닐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C16 의 알케닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Y는 Z 구조의 3개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C14 의 알케닐인 화합물.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 메틸, 에틸, n-프로필로부터 선택되는 화합물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제1항에 있어서, 상기 P는 수소원자를 나타내는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 상이한 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 라세믹 형태인 화합물.
  23. 제21항에 있어서, R 입체 이성질체인 화합물.
  24. 제21항에 있어서, S 입체 이성질체인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 Y는 Z 구조의 3-6개의 이중결합을 갖는 C14-C22의 알케닐기이며, 탄소체인의 오메가(ω)말단으로부터 세번째 탄소-탄소 결합에 첫번째 이중결합을 갖는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, P는:
    Figure 112014110650125-pct00246
    ,
    여기서, P1, P2, 및 P3 는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 및 C14-C22의 알케닐기로부터 선택되며;
    Figure 112014110650125-pct00247
    ;
    Figure 112014110650125-pct00248
    ;
    Figure 112014110650125-pct00249
    ;
    Figure 112014110650125-pct00250
    ; 또는
    Figure 112014110650125-pct00251
    를 나타내고;
    여기서, Y는 Z 구조의 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐; Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐, 및 Z 구조의 3개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C16의 알케닐로부터 선택되며, R1은 수소원자이고 R2는 메틸기 또는 에틸기인 화합물.
  27. 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 또는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112014110650125-pct00252
    여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 n-헥실로부터 선택되고, 단, R1과 R2는 동시에 수소원자가 아니고,
    P는
    Figure 112014110650125-pct00253
    를 나타내고;
    Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐기 및 Z 구조의 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐기로부터 선택되며, 탄소체인의 오메가(ω)말단으로부터 세번째 탄소-탄소 결합에 첫번째 이중결합을 갖는 화합물.
  28. 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 또는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112014110650125-pct00254
    여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 n-헥실로부터 선택되고, 단, R1과 R2는 동시에 수소원자가 아니고,
    P는
    Figure 112014110650125-pct00255
    를 나타내고;
    여기서, 상기 P1, P2, 및 P3는 수소원자, 메틸기, 에틸기 및 C14-C22의 알케닐기로부터 선택되며,
    Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐기 및 Z 구조의 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐기로부터 선택되며, 탄소체인의 오메가(ω)말단으로부터 세번째 탄소-탄소 결합에 첫번째 이중결합을 갖는 화합물.
  29. 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 또는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112014110650125-pct00256
    여기서,
    R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 n-헥실로부터 선택되고, 단, R1과 R2는 동시에 수소원자가 아니고,
    P는 수소원자를 나타내고;
    Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐기 및 Z 구조의 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐기로부터 선택되며, 탄소체인의 오메가(ω)말단으로부터 세번째 탄소-탄소 결합에 첫번째 이중결합을 갖는 화합물.
  30. 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 또는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112014110650125-pct00257
    여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 n-헥실로부터 선택되고, 단, R1과 R2는 동시에 수소원자가 아니고,
    P는
    Figure 112014110650125-pct00258
    를 나타내고;
    Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐기 및 Z 구조의 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐기로부터 선택되며, 탄소체인의 오메가(ω)말단으로부터 세번째 탄소-탄소 결합에 첫번째 이중결합을 갖는 화합물.
  31. 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 또는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112014110650125-pct00259
    여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 n-헥실로부터 선택되고, 단, R1과 R2는 동시에 수소원자가 아니고,
    P는
    Figure 112014110650125-pct00260
    를 나타내고;
    Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐기 및 Z 구조의 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐기로부터 선택되는 화합물.
  32. 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 또는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112014110650125-pct00261
    여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 n-헥실로부터 선택되고, 단, R1과 R2는 동시에 수소원자가 아니고,
    P는
    Figure 112014110650125-pct00262
    를 나타내고;
    여기서, 상기 P1, P2, 및 P3는 수소원자, 메틸기, 에틸기 및 C14-C22의 알케닐기로부터 선택되며;
    Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐기 및 Z 구조의 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐기로부터 선택되는 화합물.
  33. 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 또는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112014110650125-pct00263
    여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 n-헥실로부터 선택되고, 단, R1과 R2는 동시에 수소원자가 아니고,
    P는 수소원자를 나타내고;
    Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐기 및 Z 구조의 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐기로부터 선택되는 화합물.
  34. 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 또는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112014110650125-pct00264
    여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 n-헥실로부터 선택되고, 단, R1과 R2는 동시에 수소원자가 아니고,
    P는
    Figure 112014110650125-pct00265
    를 나타내고;
    Y는 Z 구조의 5개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C18의 알케닐기 및 Z 구조의 6개의 메틸렌 중단 이중결합을 갖는 C20의 알케닐기로부터 선택되는 화합물.
  35. 제27항 내지 제34항 중 한 항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 메틸기 또는 에틸기인 화합물.
  36. 피부에 사용되는 국부용 조제품으로서의 의약 또는 화장품으로 사용되는 제1항 및 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
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  43. 제1항 및 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 적어도 60중량% 포함하는 지질 조성물.
  44. 제43항에 있어서, (모두-Z)-5,8,11,14,17-아이코사펜타엔-1-올 (EPA) 및 (모두-Z)6,9,12,15,18-헤네이코사펜타엔-1-올 (HPA)로부터 선택된 오메가-3 다가불포화 지질을 더 포함하는 지질 조성물.
  45. 제43항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 항산화제를 더 포함하는 지질 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 항산화제는 토코페롤인 지질 조성물.
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  52. 용매 내에서 P가 수소인 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물을 아세틸 클로라이드 및 피리딘과 반응시키는 것을 포함하는 제1항 및 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법으로서,
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112014110650125-pct00266
    상기 제1항 및 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물에서, R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 n-헥실로부터 선택되고, 단, R1과 R2는 동시에 수소원자가 아니고,
    Y는 E 및 Z 중 적어도 하나의 구조의 3-6개의 이중결합을 갖고, 탄소체인의 오메가(ω)말단으로부터 세 번째 탄소-탄소 결합에 첫 번째 이중결합을 갖는 C14-C22의 알케닐기이고,
    P는
    Figure 112014110650125-pct00267
    를 나타내고, P1, P2, 및 P3는 각각 수소원자인 제1항 및 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 용매는 테트라하이드로푸란(THF)인 제조방법.
  54. 용매 내에서 P가 수소인 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물을 아세틸 클로라이드 및 피리딘과 반응시키는 것을 포함하는 제1항 및 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법으로서,
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112014110650125-pct00268
    상기 제1항 및 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물에서, R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 n-헥실로부터 선택되고, 단, R1과 R2는 동시에 수소원자가 아니고,
    Y는 E 및 Z 중 적어도 하나의 구조의 3-6개의 이중결합을 갖고, 탄소체인의 오메가(ω)말단으로부터 세 번째 탄소-탄소 결합에 첫 번째 이중결합을 갖는 C14-C22의 알케닐기이고,
    P는
    Figure 112014110650125-pct00269
    를 나타내고, P1,P2,및 P3는 각각 메틸기인 제1항 및 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 용매는 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2)인 제조방법.
  56. 식
    Figure 112014110650125-pct00270
    의 화합물 또는 카르복실산 에스테르(carboxylic ester)를 하이드라이드 환원제로 환원시키는 것을 포함하고,
    여기서 R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 n-헥실로부터 선택되고, 단, R1과 R2는 동시에 수소원자가 아니고,
    Y는 E 및 Z 중 적어도 하나의 구조의 3-6개의 이중결합을 갖고, 탄소체인의 오메가(ω)말단으로부터 세 번째 탄소-탄소 결합에 첫 번째 이중결합을 갖는 C14-C22의 알케닐기이고,
    P는 수소를 나타내는 제1항 및 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 하이드라이드 환원제는 LiAlH4, LiAlH2(CH2CH2OCH3)2, LiAlH[OC(CH3)3]3, LiBH4, 및 Ca(BH4)2로부터 선택되는 화합물의 제조방법.
  58. 용매 내에서 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물을 숙신산 무수물 및 디메틸아미노피리딘(DMAP)과 반응시키는 것을 포함하는 제30항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112014110650125-pct00271
    여기서 R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 n-헥실로부터 선택되고, 단, R1과 R2는 동시에 수소원자가 아니고,
    Y는 E 및 Z 중 적어도 하나의 구조의 3-6개의 이중결합을 갖고, 탄소체인의 오메가(ω)말단으로부터 세 번째 탄소-탄소 결합에 첫 번째 이중결합을 갖는 C14-C22의 알케닐기이고,
    P는 수소이다.
  59. 제58항에 있어서, 상기 용매는 디메틸포름아미드(DMF)인 화합물의 제조방법.
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