JP2013526517A - 催眠・鎮静剤の注入可能なエマルション - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
催眠・鎮静剤は全身麻酔の誘導及び維持のために、外科的又は診断処置の間の鎮静のために、そして集中ケアにおける患者の鎮静のために広く使用されている。
本発明の製剤及び方法を説明するときには、次の用語は、別途指示がない限り以下の意味を有する。
成分 重量%
化合物A 1〜10
水不混和性溶媒 5〜15
安定剤 0〜2
乳化剤 1〜5
張度調整剤 0〜5
塩基 pH4.5〜8.0まで
注射・注入用水で全量 100%まで
を含んでなり、前記製剤は、場合により、更に緩衝剤及び/又は添加剤を含んでいることもある。
成分 重量%
化合物A 1〜10
中鎖トリグリセリド 5〜15
オレイン酸 0〜2
大豆由来レシチン 1〜5
グリセリン 0〜5
水酸化ナトリウム pH7まで
注射・注入用水で全量 100%まで
を含んでなり、前記製剤は、場合により、更に緩衝剤及び/又は添加剤を含んでいることもある。
成分 重量%
化合物A 6〜10
中鎖トリグリセリド 5〜9
マクロゴール 15 ヒドロキシステアラート 0〜4
ポロキサマー188 0〜4
クエン酸バッファー pH4.6〜6,100%まで
を含んでなる。
成分 重量%
化合物A 3〜9
中鎖トリグリセリド 6〜12
大豆由来レシチン 0.3〜3
L−ヒスチジン 0.1〜1
エデト酸二ナトリウム(Disodium edetate) 0.001〜0.1
グリセリン 1〜2.5
注射・注入用水で全量 100%まで
を含んでなる。
この発明の医薬製剤は、全身麻酔の誘導及び/又は維持のため、自発的に呼吸している患者での意識下鎮静の開始及び/又は維持のため、及び挿管された人工呼吸器装着患者のための鎮静の誘導及び/又は維持のために使用することができる。すなわち、本発明はまた、哺乳類における麻酔又は鎮静を誘導又は維持する方法であって、その方法が、有効な量の本発明の医薬製剤を哺乳類に投与することを含んでなる、前記方法を含む。
活性薬剤、[4−[(N,N−ジエチルカルバモイル)メトキシ]−3−エトキシフェニル]酢酸プロピルエステル、化合物Aは、例えば、米国特許番号第6,887,866号中に記載されているように合成することができる。
この医薬製剤は、下記の実施例中に詳細に述べられている方法を用いて種々の異なるスケールで製造された。分析データは下記に示すのと同様な一般的な方法を用いて得られた:
化合物A、化合物Aの酸、及び全不純物含有量を、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて決定した。試料溶液を、化合物Aエマルションをアセトニトリルで1.5mg/mL 化合物Aの目標濃度に希釈することによって調製した。10μLの試料を、下記の表中のグラジエントプログラムによって明確にされているような水中の0.1%トリフルオロ酢酸(溶離液A)/アセトニトリル中の0.1%トリフルオロ酢酸(溶離液B)を含む移動相に注入した。
pHをpH4.01及びpH9.21バッファーを用いてキャリブレーションし、コンビネーション電極を用いて測定した。電極は、測定の間に、メタノール、引き続いて水でリンスした。
オスモル濃度を純水及び300 mOsmol/kgの水性標準液を用いてキャリブレーションをおこない、Roebling Osmometer(Hermann Roebling, Berlin, Germany)を用いて凝固点降下によって決定した。
光子相関スペクトロスコピー(PCS)を、エマルションのz平均液滴径及び多分散性インデックスを決定するために使用した。ブルックハーベンInstruments BI-9000(Brookhaven Instruments BI-9000)を90°の検出角度で10分間にわたってデータを回収するのに使用した。測定は周囲温度で行なわれた。エマルションのバイアルを、測定を行なう前に一度徐々に逆さにした(気泡を入れない)。少量のエマルションを、希釈剤(水中の化合物Aの無粒子(particle-free)の飽和溶液)を含む試料管中に入れ、そして外見上均質になるまで数回逆さにした。
体積平均径(Volume mean diameter)を、CPS Disc Centrifuge Model DC2400を用いて頻度別遠心沈降法(differential centrifugal sedimentation)によって決定した。ディスク回転を24,000rpmにして、ディスク密度勾配を、D2O中、16、15、14、13、12、11、10、9、及び8%w/w スクロースの等量の1.6mLアリコート、引き続いて0.5mL ドデカンの標準注入ポートを介する連続注入によって作成した。このディスクを25分間平衡させ、その間中、低密度ディスク注入ポートをフィットさせた。化合物Aエマルションの粒子サイズ分布を30μL エマルション/1mL 20%w/wスクロース(D2O中)の試料濃度を用いて、0.4μmのポリプロピレンを含む外部キャリブレーション基準とつき合わせて決定した。
大きい液滴含有量を、単一粒子光学検知法(SPOS)の手法を利用するAccuSizer 780-APS Optical Particle Sizer(Particle Sizing Systems, USA)を用いて光遮蔽(light obscuration)によりUSP<729>に従って決定した。測定は1.8〜400μmの範囲の粒子を検出する遮蔽方式(extinction mode)を用いて化合物Aエマルションの無希釈の試料によって行なった。結果は、5μm(“PFAT5”)より大きい脂肪粒の体積(重量)基準パーセンテージ(volume-weighted percentage)として、及び/又は4.99μm/mLより大きい平均の粒子数(mean # particles > 4.99μm / mL)として記録された。
FFA含有量を、トリフェニルホスフィンオキシド(TPPO)を含む内部標準からのプロトンシグナルとFFAメチレンプロトンシグナルを比較することによって1HNMRを用いて決定した。およそ100mgの化合物Aエマルション及び5mgのTPPOを正確にバイアルに秤量し、そして1.0mLのメタノール−D4で希釈した。等核デカップリング1HNMRスペクトル(≧400MHz)を300°Kの温度で90°パルスを用いて得た。メタノール−D4マルチプレットの化学シフトを3.30ppmにセッティングし、そして7.3−7.6ppmでのTPPOプロトンシグナル及び2.21−2.26ppmでのFFAメチレンプロトンシグナルが正確に組みこまれた。代表的な1HNMRスペクトルが図2に示され、拡大した1HNMRスペクトルが図3に示されている。
リゾホスファチジルコリン(LysoPC)含有量を、LysoPC 31Pシグナルを、トリフェニルホスフィンオキシド(TPPO)を含む外部標準からの31Pシグナルと比較することによって1HNMRを用いて決定した。試料はFFA含有量の場合の上記の記載と同様に調製した。プロトンデカップリング31PNMRスペクトル(≧162MHz)を300°Kの温度で30°パルスを用いて得た。TPPO共鳴の化学シフトを34.6ppmにセッティングし、そしておよそ1.7ppmでのこの共鳴及びLysoPC共鳴が正確に組みこまれた。代表的な31PNMRスペクトルが図4に示され、拡大された31PNMRスペクトルが図5に示されている。
化合物Aエマルションを、以下の組成(全ての値は%w/w)を有する、WO2005/009420の実施例6に明記されている通りに調製した。
化合物A、油及びオレイン酸を秤量し、150mlのトールビーカー(tall form beaker)に入れた(油相が形成された)。次いでこのビーカーを、油相が外観で均質になるまで手作業で回転させた。
化合物A、油及びオレイン酸を秤量し、250mlのトールビーカー(tall form beaker)に入れた(油相が形成された)。次いでこのビーカーを、油相が外観で均質になるまで手作業で回転させた。
化合物A、油及びオレイン酸を秤量し、3Lのトールビーカー(tall form beaker)に入れた(油相が形成された)。次いでこのビーカーを、油相が外観で均質になるまで手作業で回転させた。
化合物A、油及びヒスチジンを秤量し、3Lのトールビーカーに入れた(油相が形成された)。次いでこのビーカーを、油相が外観で均質になるまで手作業で回転させた。
Claims (40)
- 置換フェニル酢酸エステル化合物;
水不混和性溶媒;
乳化剤;
張度調整剤;及び
水;
を含んでなり、
場合により、更に、pH緩衝剤、安定剤、及び添加剤から選択される1つ又はそれより多くのものを含んでなる注入可能なエマルションであって、
ここでエマルションのpHが約7より大きく;そして
エマルションの平均液滴径が約200nm未満である、
上記注入可能なエマルション。 - 置換フェニル酢酸エステル化合物が、約0.25wt%〜約25wt%で存在する、請求項1に記載のエマルション。
- 置換フェニル酢酸エステル化合物が、約0.25wt%〜約15wt%で存在する、請求項1又は請求項2に記載のエマルション。
- 置換フェニル酢酸エステル化合物が、約1wt%〜約10wt%で存在する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のエマルション。
- 置換フェニル酢酸エステル化合物が、[3−エトキシ−4−[(N,N−ジエチルカルバミド)メトキシ]フェニル]酢酸n−プロピルエステルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載のエマルション。
- 水不混和性溶媒が、約0.1wt%〜約50wt%で存在する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のエマルション。
- 水不混和性溶媒が、約5wt%〜約15wt%で存在する、請求項1〜6のいずれか1項に記載のエマルション。
- 水不混和性溶媒が、植物由来の油、動物由来の油、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、又は半合成油である、請求項1〜7のいずれか1項に記載のエマルション。
- 水不混和性溶媒が、大豆油、ヒマワリ油、サフラワー油、ヒマシ油、ゴマ油、トウモロコシ油、ココナッツ油、オリーブ油、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、水素添加植物ベース油、魚油、ビタミンE、スクワラン、又は半合成油、又はそれらの任意の混合物である、請求項1〜8のいずれか1項に記載のエマルション。
- 水不混和性溶媒が中鎖トリグリセリドである、請求項1〜9のいずれか1項に記載のエマルション。
- 乳化剤が、約0.01wt%〜約5wt%で存在する、請求項1〜10のいずれか1項に記載のエマルション。
- 乳化剤が、エトキシ化エーテル、エトキシ化エステル、エトキシ化油、リン脂質、ヒマシ油(クレモフォール)、又はビタミンEのポリオキシエチレン誘導体、又はそれらの任意の混合物である、請求項1〜11のいずれか1項に記載のエマルション。
- 乳化剤がレシチンである、請求項1〜12のいずれか1項に記載のエマルション。
- 乳化剤が大豆由来レシチンである、請求項1〜13のいずれか1項に記載のエマルション。
- 張度調整剤が、約0.1wt%〜約2.5wt%で存在する、請求項1〜14のいずれか1項に記載のエマルション。
- 張度調整剤が、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、デキストロース、グルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、スクロース、又は乳糖である、請求項1〜15のいずれか1項に記載のエマルション。
- 張度調整剤がグリセリンである、請求項1〜16のいずれか1項に記載のエマルション。
- 更にpH緩衝剤を含んでなる、請求項1〜17のいずれか1項に記載のエマルション。
- pH緩衝剤が、約0.01wt%〜約10wt%で存在する、請求項1〜18のいずれか1項に記載のエマルション。
- pH緩衝剤が、約0.1wt%〜約1wt%で存在する、請求項1〜19のいずれか1項に記載のエマルション。
- pH緩衝剤が、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、L−ヒスチジン、又はトリスである、請求項1〜20のいずれか1項に記載のエマルション。
- 更に安定剤を含んでなる、請求項1〜21のいずれか1項に記載のエマルション。
- 安定剤が、約0.001wt%〜約5wt%で存在する、請求項1〜22のいずれか1項に記載のエマルション。
- 安定剤が、約0.001wt%〜約0.05wt%で存在する、請求項1〜23のいずれか1項に記載のエマルション。
- 安定剤が、脂肪酸、カチオン性脂質、又はアニオン性安定剤である、請求項1〜24のいずれか1項に記載のエマルション。
- 安定剤がオレイン酸である、請求項1〜25のいずれか1項に記載のエマルション。
- 約1wt%〜約10wt%の[3−エトキシ−4−[(N,N−ジエチルカルバミド)メトキシ]フェニル]酢酸n−プロピルエステル;
約5wt%〜約15wt%の中鎖トリグリセリド;
約0.01wt%〜約5wt%の大豆由来レシチン;
約0.01wt%〜約3wt%のグリセリン;及び
約0.001wt%〜約1wt%のオレイン酸を含んでなる、請求項1〜26のいずれか1項に記載のエマルション。 - 約3wt%〜約9wt%の[3−エトキシ−4−[(N,N−ジエチルカルバミド)メトキシ]フェニル]酢酸n−プロピルエステル;
約6wt%〜約12wt%の中鎖トリグリセリド;
約0.3wt%〜約3wt%の大豆由来レシチン;
約0.1wt%〜約1wt%のL−ヒスチジン;
約0.001wt%〜約0.1wt%のエデト酸二ナトリウム;及び
約1wt%〜約2.5wt%のグリセロールを含んでなる、請求項1〜27のいずれか1項に記載のエマルション。 - 更に催眠鎮静剤、鎮痛剤、又は麻痺薬を含んでなる、請求項1〜28のいずれか1項に記載のエマルション。
- 鎮痛剤がオピオイドである、請求項29に記載のエマルション。
- 哺乳類の麻酔又は鎮静を誘導又は維持する方法であって、該哺乳類に治療的に有効な量の、請求項1〜28のいずれか1項に記載のエマルションを投与することを含んでなる、前記方法。
- 更に哺乳類に治療的に有効な量の催眠鎮静剤、鎮痛剤、又は麻痺薬を投与することを含んでなる、請求項31に記載の方法。
- 医薬エマルションを調製する方法であって、
乳化剤、張度調整剤、及び水、及び場合により添加剤及び/又は緩衝剤を混合して、水性混合物を形成させる工程;
水性混合物を分散させて、分散水性混合物を形成させる工程;
活性薬剤を水不混和性溶媒及び安定剤と混合して、油相混合物を形成させる工程;
分散水性混合物を油相混合物に加えて、粗エマルションプレミックスを形成させる工程;
該粗エマルションプレミックスを7000〜14,000psiの圧力でホモジナイズして、ホモジナイズした粗エマルションプレミックスを形成させる工程;
ホモジナイズした粗エマルションプレミックスを冷却し、そして場合によりpHを約7に調整する工程;及び
エマルションを0.2μmのフィルターシステムに通してろ過する工程;
を含んでなる、上記医薬エマルションを調製する方法。 - エマルションが、
約1wt%〜約10wt%の[3−エトキシ−4−[(N,N−ジエチルカルバミド)メトキシ]フェニル]酢酸n−プロピルエステル;
約5wt%〜約15wt%の中鎖トリグリセリド;
約0.01wt%〜約5wt%の大豆由来レシチン;
約0.01wt%〜約3wt%のグリセリン;及び
約0.001wt%〜約1wt%のオレイン酸を含んでなる、請求項33に記載の方法。 - エマルションが、
約3wt%〜約9wt%の[3−エトキシ−4−[(N,N−ジエチルカルバミド)メトキシ]フェニル]酢酸n−プロピルエステル;
約6wt%〜約12wt%の中鎖トリグリセリド;
約0.3wt%〜約3wt%の大豆由来レシチン;
約0.1wt%〜約1wt%のL−ヒスチジン;
約0.001wt%〜約0.1wt%のエデト酸二ナトリウム;及び
約1wt%〜約2.5wt%のグリセリンを含んでなる、請求項34に記載の方法。 - 乳化剤、張度調整剤、バッファー、抗菌剤、及び水を混合して、水性混合物を形成させる工程;
水性混合物を分散させて、分散水性混合物を形成させる工程;
活性薬剤を水不混和性溶媒と混合して、油相混合物を形成させる工程;
分散水性混合物を油相混合物に加えて、粗エマルションプレミックスを形成させる工程;
粗エマルションプレミックスをホモジナイズして、ホモジナイズした粗エマルションプレミックスを形成させる工程;
ホモジナイズした粗エマルションプレミックスを冷却し、そしてこのエマルションを0.2μmフィルターシステムに通してろ過する工程;を含んでなる、医薬エマルションを調製する方法であって、
エマルションが本質的に、
約3wt%〜約9wt%の[3−エトキシ−4−[(N,N−ジエチルカルバミド)メトキシ]フェニル]酢酸n−プロピルエステル;
約6wt%〜約12wt%の中鎖トリグリセリド;
約0.3wt%〜約3wt%の大豆由来レシチン;
約0.1wt%〜約1wt%のL−ヒスチジン;
約0.001wt%〜約0.1wt%のエデト酸二ナトリウム;及び
約1wt%〜約2.5wt%のグリセリン;から成る、上記医薬エマルションを調製する方法。 - 医薬エマルションを調製する方法であって、
乳化剤、張度調整剤、及び水、及び場合により、緩衝剤、安定剤、及び/又は添加剤を混合して、水相溶液を形成させる工程;
水相溶液のpHを、塩基を用いて約7より大きいpHに調整する工程;
[3−エトキシ−4−[(N,N−ジエチルカルバミド)メトキシ]フェニル]酢酸n−プロピルエステルを水不混和性溶媒と混合して、脂質相混合物を形成させる工程;
水相混合物を脂質相混合物に加え、そしてこの結果生じた混合物を乳化して医薬エマルションを形成させる工程;及び
医薬エマルションをろ過する工程;を含んでなる、上記医薬エマルションを調製する方法。 - 0.2ミクロンフィルターを用いてろ過することにより、そして/又は薬局方基準サイクルを用いてオートクレーブ処理することによる、請求項1〜30のいずれか1項に記載の医薬製剤の滅菌方法。
- 哺乳類の麻酔又は鎮静を誘導又は維持する際に使用するための薬剤の製造における、請求項1〜30のいずれか1項に記載の医薬製剤の使用。
- 哺乳類の麻酔又は鎮静を誘導又は維持する際の、請求項1〜30のいずれか1項に記載の医薬製剤の使用。
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