JP7335895B2 - O/wエマルジョンの製造方法、o/wエマルジョン、及びo/wエマルジョンを製造するためのシステム - Google Patents
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Description
a)油相及び水相を提供する工程、
b)油相及び水相を予備混合、すなわち予備均質化又は予備乳化して、水中油型プレエマルジョン、すなわち水中油型前駆体エマルジョン(以下、O/Wプレエマルジョンと略す。)を形成する工程、及び
c)少なくとも1つのカウンタジェット分散機によりO/Wプレエマルジョンを均質化してO/Wエマルジョンを形成する工程、
を含む。
- 油相と水相を予備乳化し、その後、少なくとも1つのカウンタジェット分散機を使用して高圧均質化することにより、一方ではO/Wエマルジョンの製造時間が大幅に短縮され、他方では製造されるO/Wエマルジョンの品質をよりよく制御することができ、特に、この製造は、質的に高品質のO/Wエマルジョンを達成することができる。
- 例えば、本発明による方法により、処理時間を最大75%短縮することが可能である。その結果、製造コストを大幅に節約でき、単位時間あたりに製造できるエマルジョンバッチの数を大幅に増やすことができる。全体として、これは生産性の大幅な向上をもたらす。
- 生産性の観点から、カウンタジェット分散機が、一般的に、静的、すなわち一定のチャンバー寸法を有することも有利である。これにより、スケールアッププロセスの実施が容易になる。例えば、複数のカウンタジェット分散機を使用する場合、チャンバーの数を体積に比例してスケールアップすることができる。
- 品質の観点から、少なくとも1つのカウンタジェット分散機の使用によって、製造される最終的なO/Wエマルジョンの液滴直径分布を目標としたやり方で特定及び制御できることが特に有利である。例えば、本発明による方法は、特に、180nm~340nm、特に200nm~320nm、好ましくは200nm~300nm、特に好ましくは240nm~280nmの液滴直径、特に平均液滴直径(光子相関分光法、PCSによって決定される)を有するO/Wエマルジョンの製造を可能にする。
- さらに、以下でより詳細に説明するように、本発明による方法の助けを借りて、製造されるO/WエマルジョンのPFAT5値をより良好に制御でき、特に大幅に低減できることが有利である。結果として、本発明によって製造されたO/Wエマルジョンの非経口投与の場合の脂肪塞栓症のリスクを大幅に低減することができる。
以下は、図に概略的に示されている。
調製プロセスは、以下の3つのプロセス工程に分割した。
最初の工程で、油相と水相を準備した。水相は、乳化剤を粉砕し、溶解させるために、撹拌槽型反応器で調製した。油相は、マグネチックスターラー上で単純に油相の温度を制御することによって生成させた。
使用したローターステーター分散機(Ytron-Z)は、11個の主要な構成要素から構成されていた。原材料(油相と水相)は、ディスクバルブを介してそれぞれ開閉できる2つの供給漏斗を介してのシステムへの計量添加のために供給することができる。そこから、原材料は2つのダイヤフラムモーター駆動計量ポンプ(ProMinent(登録商標)Sigma/1 コントロールタイプS1Cb)の入口に直接流れ込んだ。これらの2つのポンプは、電気モーターによって駆動される振動変位ポンプの原理に基づいて動作した。これにより、ストローク運動がプッシュロッドによって計量ダイヤフラムに伝達された。予め決定した計量プロファイルに従ってストロークを実施でき、原材料の特性(粘度及び/又はガス放出特性)に応じて調整できるように、ディスプレーサのストローク運動を継続的に記録及び調整した。各油滴が直接乳化剤濃度に曝されるように、計量添加は、チューブインチューブ構造を有する計量ヘッドを介して行った。油相は内管の中心を介して供給し、水相は周囲の外管に供給した。原材料を、2つの計量ポンプによって反応器ヘッドに直接ポンプ輸送し、強制通路を通って回転ローター/ステーターセットに直接流れ込んだ。これは、三相モーター(ATB Motorenwerke GmbH、IM B3;1.5kW)によって駆動した。
O/Wエマルジョンの一例を調製するために、以下の表1に示す処方を使用した。
ダブルジャケットを介して温度制御ユニットによって65℃のプロセス温度に加熱された10リットルの撹拌タンク内で水相を生成させた。このプロセス工程は、本質的に、水相で乳化剤を粉砕及び水和するのに役目を果たした。このプロセス工程では、卵レシチン(乳化剤)、グリセロール、オレイン酸ナトリウムを撹拌タンクに入れ、注射用の温度制御された(65℃の)水(WfI)で10リットルの容積にした。
この方法を使用して、ブラウン運動は、分散粒子の散乱光信号の自己相関関数の助けを借りて定量化される。測定では、規定波長の光線がレーザーによってサンプルを通過し、それによってレーザー光が散乱される。散乱光の強度は、粒子を取り巻く分子の非指向性拡散により、時間に依存する揺らぎの影響を受ける。これらの時間依存干渉現象は、散乱粒子のサイズに依存する。ナノメートル[nm]単位の平均粒子径又は液滴直径が出力パラメーターとして使用される。
顕微鏡画像記録のために、各場合に1つの液滴(約10lのサンプル)を、100倍のイマージョンオイルレンズを備えた光学顕微鏡下でスライド上に観察した。スライド上の5点(左上、左下、右下、右上、中央)でこのサンプルからサンプル画像を取得し、ソフトウェアを使用して2μmのサイズの液滴をカウントして評価した。
1.に従って調製された脂肪エマルジョンを、異なる均質化温度及び圧力を使用して調製した。タイプPSI-40カウンタジェット分散機を使用した。Microfluidicsによる説明(チャンバーユーザーガイド、12/30/14)から、均質化中にプロセス温度が圧力によってどのように変化するかが知られている(100バール当たり2.5℃)。この温度は、O/Wプレエマルジョンのそれぞれの試験温度TH、すなわち、少なくとも1つのカウンタジェット分散機に入る前のO/Wプレエマルジョンの温度に加え、本発明の文脈における均質化温度を与えた。例えば、少なくとも1つのカウンタジェット分散機に入る前に20℃の温度を有するO/Wプレエマルジョンの場合、45℃のカウンタジェット分散機内のO/Wプレエマルジョンの温度は、1000バールの均質化圧力(ポンプ圧力)で動作するカウンタジェット分散機の場合で計算される。
1.に従って調製された脂肪エマルジョンを、直列に接続された2つのカウンタジェット分散機(それぞれのPSI-40タイプ)を使用して製造された。ここで得られた結果を以下の表11~13に示す。
本発明に関連する発明の実施態様の一部を以下に示す。
[態様1]
a)油相及び水相を提供する工程、
b)前記油相及び前記水相を予備混合してO/Wプレエマルジョンを形成する工程、及び
c)少なくとも1つのカウンタジェット分散機により前記O/Wプレエマルジョンを均質化してO/Wエマルジョンを形成する工程、
を含む、O/Wエマルジョン、特に非経口投与用のO/Wエマルジョンの製造方法。
[態様2]
工程b)が、少なくとも1つのローターステーター分散機により実施されることを特徴とする、態様1に記載の方法。
[態様3]
前記油相及び前記水相が、互いに空間的に分離して前記少なくとも1つのローターステーター分散機に供給されることを特徴とする、態様2に記載の方法。
[態様4]
前記油相及び前記水相が、チューブインチューブ配置によって、前記少なくとも1つのローターステーター分散機に供給されることを特徴とする、態様2又は3に記載の方法。
[態様5]
前記油相及び前記水相を、前記少なくとも1つのローターステーター分散機の液滴粉砕ゾーン、特に剪断ゾーンに通過させることを特徴とする、態様2~4のいずれか一つに記載の方法。
[態様6]
工程c)が、1000バール~1900バール、特に1000バール~1500バール、好ましくは1200バール~1500バールのポンプ圧力により実施されることを特徴とする、態様1~5のいずれか一つに記載の方法。
[態様7]
工程c)が、30℃~80℃、特に40℃~77.5℃、好ましくは40℃~75℃、特に好ましくは40℃~65℃のO/Wプレエマルジョンの温度で実施されることを特徴とする、態様1~6のいずれか一つに記載の方法。
[態様8]
工程c)が実施されるときに、前記O/Wプレエマルジョンを前記少なくとも1つのカウンタジェット分散機に繰り返し通過させることを特徴とする、態様1~7のいずれか一つに記載の方法。
[態様9]
工程c)が、複数のカウンタジェット分散機により実施されることを特徴とする、態様1~8のいずれか一つに記載の方法。
[態様10]
工程c)が、直列に接続された2つのカウンタジェット分散機により実施されることを特徴とする、態様1~9のいずれか一つに記載の方法。
[態様11]
第1のカウンタジェット分散機が、第2のカウンタジェット分散機よりも高いポンプ圧力で運転されることを特徴とする、態様10に記載の方法。
[態様12]
前記第1のカウンタジェット分散機は、最大で1500バール、特に800バール~1400バール、好ましくは1000バール~1200バールのポンプ圧力で運転され、第2のカウンタジェット分散機は、1000バール未満、特に500バール~800バール、好ましくは500バールのポンプ圧力で運転されることを特徴とする、態様10又は11に記載の方法。
[態様13]
前記少なくとも1つのカウンタジェット分散機の下流に減圧器が接続されていることを特徴とする、態様1~12のいずれか一つに記載の方法。
[態様14]
態様1~13のいずれか一つに記載の方法に従って製造される又は製造できる、及び/又は、<0.04%、特に<0.03%、好ましくは<0.02%、特に好ましくは≦0.01%のPFAT5値を有するO/Wエマルジョン。
[態様15]
O/Wエマルジョンの製造のための、及び/又は、態様1~13のいずれか一つに記載の方法を実施するためのシステムであって、前記システムは、油相と水相を予備混合してO/Wプレエマルジョンを形成するための少なくとも1つの分散機、及び、前記O/WプレエマルジョンをO/Wエマルジョンに均質化するための少なくとも1つの下流のカウンタジェット分散機とを有することを特徴とする、前記システム。
Claims (12)
- a)油相及び水相を提供する工程、
b)前記油相及び前記水相を予備混合してO/Wプレエマルジョンを形成する工程、及び
c)少なくとも1つのカウンタジェット分散機により前記O/Wプレエマルジョンを均質化してO/Wエマルジョンを形成する工程、
を含む、O/Wエマルジョンの製造方法であって、
工程b)が、少なくとも1つのローターステーター分散機により実施されること、
前記油相及び前記水相が、互いに空間的に分離して前記少なくとも1つのローターステーター分散機に供給されること、
前記油相及び前記水相が、チューブインチューブ配置又はホースインホース配置によって、前記少なくとも1つのローターステーター分散機に供給されること、
前記油相及び前記水相を、強制通過によって、前記少なくとも1つのローターステーター分散機の液滴粉砕ゾーンに通過させること、及び
工程c)が、500バール~2000バールのポンプ圧力及び30℃~80℃のO/Wプレエマルジョンの温度で実施されること、
を特徴とする、O/Wエマルジョンの製造方法。 - 前記油相及び前記水相を、前記少なくとも1つのローターステーター分散機の剪断ゾーンに通過させることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 工程c)が、1000バール~1900バールのポンプ圧力により実施されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。
- 工程c)が、40℃~77.5℃のO/Wプレエマルジョンの温度で実施されることを特徴とする、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 工程c)が実施されるときに、前記O/Wプレエマルジョンを前記少なくとも1つのカウンタジェット分散機に繰り返し通過させることを特徴とする、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 工程c)が、複数のカウンタジェット分散機により実施されることを特徴とする、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 工程c)が、直列に接続された2つのカウンタジェット分散機により実施されることを特徴とする、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 第1のカウンタジェット分散機が、第2のカウンタジェット分散機よりも高いポンプ圧力で運転されることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 前記第1のカウンタジェット分散機は、最大で1500バールのポンプ圧力で運転され、第2のカウンタジェット分散機は、1000バール未満のポンプ圧力で運転されることを特徴とする、請求項7又は8に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのカウンタジェット分散機の下流に減圧器が接続されていることを特徴とする、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の方法に従って製造される又は製造できる、及び/又は、<0.04%のPFAT5値を有するO/Wエマルジョン。
- O/Wエマルジョンの製造のための、及び/又は、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法を実施するためのシステムであって、前記システムは、油相と水相を予備混合してO/Wプレエマルジョンを形成するための少なくとも1つの分散機、及び、前記O/WプレエマルジョンをO/Wエマルジョンに均質化するための少なくとも1つの下流のカウンタジェット分散機とを有することを特徴とする、前記システム。
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