JP4058108B2 - リポソーム分散液の製造方法ならびに製造装置 - Google Patents

リポソーム分散液の製造方法ならびに製造装置 Download PDF

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Description

本発明は、医薬におけるドラッグキャリア、ならびに食品、化粧品として利用可能なリポソームの調製法に関する。
リポソームは主にリン脂質から成る脂質二重層あるいは多重層であり、細胞膜に類似した構造を有している。水溶性薬物はリポソームの内水相に取り込まれ、脂溶性薬物は脂質層に組み込まれる。リポソームのドラッグデリバリーシステムとしての医薬、化粧品分野での応用が研究されると同時に、各種リポソームの調製法が提案されている。
これまでに報告されたリポソームの調製法として、(1)脂質を有機溶媒(クロロホルム等)に溶解し、溶媒を減圧除去して薄膜を形成した後、緩衝液等の水溶液を加えて振とう膨潤させ、さらに機械的撹拌手段により薄膜をはがすことで調製する方法、(2)脂質をエーテルまたはエタノール等の有機溶媒に溶解し、緩衝液等の水溶液中に注入した後、溶媒を除去することにより調製する方法、さらに、機械的な方法として、
(3)超音波処理による方法、(4)高圧ホモジナイザーや高速回転分散機による方法(特許文献1参照)、(5)ポリカーボネート製メンブランフィルターを用いた高圧ろ過による方法、等が挙げられる。
また、マイクロカプセル化法によるリポソームの調製法が報告されている(非特許文献1参照)。この方法は、脂質を水と混和しない有機溶媒(ヘキサン、塩化メチレン等)に溶解し、水を加え、ホモジナイザーを用いてW/O型エマルションを調製した後、当該溶液を水中に添加することによりリポソームを調製している。
しかし、これらの方法は、操作が煩雑であることや、溶媒の留去が必要であるなどのため工業的でないという問題がある。
特開平11−139961号公報 J.Dispersion Sci. Technol.,9,1(1988)
本発明が解決しようとする課題は、工業的に有用な、リポソーム分散液の新規な製造方法ならびに製造装置を提供することにある。
本発明者は鋭意研究を行った結果、リポソームを形成する膜物質と、それを水和するための水性媒質とを2流体ノズルを用いてスプレーすることにより、脱泡処理を必要とせずに、粒径が小さく、かつ、その分布が極めて狭いリポソーム分散液を調製することができることを見いだした。また、スプレーした際の分散状態は非常に反応性が高く、有機溶媒を使用した際にも、その除去を極めて効率的に行うことが可能であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、膜物質を水性媒質に分散させてリポソームを形成させる工程において、前記膜物質を前記水性媒質に、スプレー混合により分散させることを特徴とする、リポソーム分散液の製造方法に関する。
また本発明は、前記膜物質を前記水性媒質に懸濁させた液を吐出しつつ、当該吐出流を気流により破砕し、微細な液滴にした後、当該液滴を凝集させることを特徴とする、前記製造方法に関する。
また本発明は、前記膜物質を溶媒に溶解又は分散させた液と前記水性媒質とを吐出しつつ、当該吐出流を気流により破砕し、微細な液滴とした後、当該液滴を凝集させることを特徴とする、前記製造方法に関する。
さらに本発明は、リポソーム分散液を製造するための装置であって、膜物質を溶解又は分散させた液を吐出する第一吐出口と、前記第一吐出口と隣り合って設けられ、水性媒質を吐出する第二吐出口と、前記第一吐出口および前記第二吐出口からの吐出流を一括破砕し、微細な液滴にすべく気体を噴射する気体噴射口と、を備えたノズルと、前記ノズルに前記膜物質を溶解又は分散させた液を供給するための第一送液手段と、前記ノズルに前記水性媒質を供給するための第二送液手段と、前記ノズルに前記気体を供給するための気体供給手段と、を備えたことを特徴とする、リポソーム分散液の製造装置に関する。
さらに本発明は、前記第一吐出口は円形であり、前記第二吐出口は、前記第一吐出口を囲む円環状に形成され、前記気体噴射口は、前記第二吐出口の周囲に形成されていることを特徴とする、前記製造装置に関する。
さらに本発明は、前記第一吐出口および前記第二吐出口に対向させて流れ阻止体を設け、前記膜物質を溶解又は分散させた液、および前記水性媒質が前記気流によって破砕されてできた微細な液滴の流れを、当該流れ阻止体に衝突させることにより凝集させるように構成したことを特徴とする、前記製造装置に関する。
本発明に係るリポソーム分散液の製造方法ならびに製造装置によれば、煩雑な操作をすることなく効率的にリポソーム分散液を調製することができる。
図1は、本発明にかかるリポソーム分散液の製造方法を実施するための好適な製造装置100を示すブロック図である。 図2は、製造装置100における二流体ノズル160を説明する図であり、図2(a)はその斜視図、図2(b)はその断面図である。 図3は、製造装置100におけるケーシング160Aを説明する図であり、(a)はその斜視図、(b)はその断面図である。 図4は、製造装置100における中子160Bを説明する図であり、(a)はその斜視図、(b)はその断面図である。 図5は、製造装置100おける基部160Cを説明する図であり、図3(a)はその斜視図、図3(b)はその断面図である。 図6は、製造装置100における送液用チューブ191を説明する図である。 図7は、製造装置100におけるチューブホルダ192を説明する図であり、図5(a)はその斜視図、図5(b)はその平面図、図5(c)はその断面図である。 図8は、製造装置100における接続部材193を説明する図であり、図6(a)はその斜視図、図6(b)はその平面図、図6(c)はその断面図である。 図9は、製造装置100における二流体ノズル160を説明するための正面図である。 図10は、製造装置100における制御装置の構成例を示すブロック図である。
符号の説明
100 製造装置
110 原料液供給系
111a、111b 原料槽
112a、112b 原料液
121a、121b 原料給送管
121i、121j 入り口
121o、121p 出口
122i、122j ストレーナ
123a、123b、134a、134b、137、140 電磁弁
124 分散液
125 回収容器
131a、131b 圧力配管
131o、131p 出口
132 分岐管
133 コンプレッサ
135a、135b、138 圧力センサ
136 気体供給管
139 圧縮気体リザーバ
151a、151b 液体供給口
152 気体供給口
160 二流体ノズル
160A ケーシング
160B 中子
160C 基部
161a、161b 液体吐出口
162 気体噴射口
163 輪郭
164a、164b 給送管接続孔
165 貫通孔
165e 拡径部
165f 係合部
166、173 雌ネジ溝
167、169 段差部
168 流路孔
170 略円筒状の空間
171、175、178、199 雄ネジ溝
172 O−リング
174 突起部
176 スパイラル形成体
177 渦流室
179 旋回溝
180 制御装置
181 MPU
182 ROM
183 RAM
184 インタフェースユニット
185 A/Dコンバータ
186 駆動ユニット
187 バスライン
188 表示装置
189 入力装置
190 流れ阻止体(バッフルボード)
191 送液用チューブ
191h ヘッド部
192 チューブホルダ
192d 胴部
192h ヘッド部
193 接続部材
193r 円筒部
193s 台座部
194 流路
196 隙間
197、198 ナット
以下、本発明を実施するための最良の形態に即して詳細に説明する。
(リポソーム分散液の製造方法)
本発明に係るリポソーム分散液の製造方法において、リポソームを形成する膜物質としては、特に制限されるものではないが、具体的には、リン脂質や糖脂質等が挙げられる。例えば、リン脂質には、大豆レシチン、水素添加大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加卵黄レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン等の単独もしくは混合物がある。また、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン等をはじめとする合成リン脂質も利用できる。さらに、混合物として用いられる場合にはリゾリン脂質も利用できる。また、糖脂質にはセレブロシド、グロボシド、ガングリオシド等がある。これらの脂質を任意に組み合わせて使用することも可能である。
また、リポソームの酸化防止や安定化の目的で、トコフェロール、コレステロールおよびパルミチン酸等の脂肪酸等を添加した脂質を用いることができる。
本発明に係るリポソーム分散液の製造方法において、膜物質を水和させるための水性媒質としては、特に制限はないが、具体的には、水、リン酸緩衝液やクエン酸緩衝液等の緩衝液、生理食塩水などをあげることができる。
本発明の製造方法において、リポソーム分散液に配合する目的として各種の添加物を添加することができる。添加物に関しての制限は特になく、医薬品や化粧料などの用途に合わせて適宜選択し、吐出する原料液に適切に添加すればよい。例えば、シトシンアラビノシド、メトトキセート、アドリアマイシン等の制癌剤、アムホテリシンB、ゲンタマイシン、ピペラシリン等の抗生物質、グルタチオン等の肝臓病薬、スーパーオキシドジスムターゼ、グルコアミラーゼ等の酵素、腫瘍壊死因子(TNF)、上皮成長因子(EGF)、エリスロポエチン等の生理活性物質、プロスタグランジン、ステロイド等のホルモン類、ムラミルジペプタイド、リンホカイン、レンチナン等の免疫賦活剤、DNA、RNAの核酸類、ビタミンA及びその誘導体、ビタミンB類及びその誘導体、ビタミンC及びその誘導体、ビタミンE及びその誘導体、ビタミンD類、パントテン酸、ニコチン酸アミド等のビタミン類、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、α−ヒドロキシ酸、ソルビトール、キシリトール、マルチトール等の保湿剤、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール、アボガド油、オリーブ油、ミンク油、脂肪酸類、スフィンゴ脂質、リゾリン脂質、スクワレン、スクワラン、ステロール類及びその誘導体等の油脂類、ポリビニルアルコール、メチルセルロース等の増粘剤、エタノール等の有機溶剤、その他有機酸、pH調整剤、防腐剤、消炎剤、キレート剤、天然エキス、香料等を添加することができる。
本発明に係るリポソーム分散液の製造方法は、膜物質を水性媒質に分散させてリポソームを形成させる工程において、前記膜物質を前記水性媒質に、スプレー混合により分散させることを特徴とする。
ここで、本発明においてスプレー混合とは、複数の成分をスプレーすることによって、霧状の微細な粒子にした状態で混合することを意味する。スプレー混合に用いる装置としては、特に制限はないが、通常公知の二流体ノズルを好ましく使用することができる。より具体的には、特開2005−295856号公報や特開2003−62493号公報などに記載された二流体ノズルを参照することができる。また、後述する吐出口を二つ備えた新規なノズルを使用しても良い。
膜物質および水性媒質を、スプレー混合手段(特に、通常公知の二流体ノズル)に供給する方法としては、特に制限されるものではない。たとえば、膜物質を水性媒質に懸濁させて直接二流体ノズルに供給することができ、あるいは、膜物質を溶媒に溶解又は分散させた液と水性媒質との混合液として供給してもよい。
膜物質を水性媒質に添加し、懸濁させる際の攪拌としては、特に高攪拌を要するものではなく、通常の200〜1000rpm程度の攪拌で、膜物質が粉末として水性媒質に分散していれば良い。
また、膜物質を溶解又は分散させるための溶媒としては、特に制限されるものではなく、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、n−ヘキサン、エタノール、クロロホルム、n−デカンなどの有機溶媒、およびそれらの混合溶媒などを好適なものとして例示することができる。
本発明に係るリポソーム分散液の製造方法によれば、極めて効率的にリポソーム分散液を調製することが可能である。
たとえば、膜物質を粉体として水性媒質に懸濁させてスプレーすることで、有機溶媒を使用せずに均一粒径のリポソーム調製が可能である。さらに、有機溶媒を使用した場合でも、上述したようにスプレーした際の有機溶媒の除去が容易であるので、後続する有機溶媒除去処理を軽減あるいは無くすことが可能である。
また、高圧ホモジナイザー(Drug Development and Industrial Pharmacy、16(14),2167,(1990))や高速回転型分散機「クレアミックスTM」などを使用した従来の分散方法では、分散液に溶存する気体を除去する必要が生じる場合があるが、本発明に係る製造方法では、調製した分散液における気泡の残存が極めて少ない。
(リポソーム分散液の製造装置)
以下では、本発明にかかるリポソーム分散液の製造方法を実施するための好適な製造装置を、図面を参照しつつ詳細に説明する。
図1は、本発明にかかるリポソーム分散液の製造方法を実施するための好適な製造装置の形態例を示すブロック図である。
製造装置100は、原料供給系110と二流体ノズル160と流れ阻止体(バッフルボード)190を備えている。
原料供給系110は、二つの原料槽111a、111bを備えている。各原料槽111a、111bは、密閉可能な耐圧容器であり、それぞれ原料液112aと原料液112bを注入した後に密閉される。
第一の原料槽111aには原料給送管121aが接続されている。原料給送管121aの入り口121iは原料槽111aの内底面付近に配置されている。原料給送管121aの入口121iにはストレーナ122iが取付けられている。原料給送管121aの出口121oは、二流体ノズル160の液体供給口151aに接続されている。原料給送管121aの中間部には、流量調節のための電磁可変絞り弁123aが介設されている。
第二の原料槽111bには原料給送管121bが接続されている。原料供給管121bの入口121jは原料槽111bの内底面付近に配置されている。原料供給管121bの入口121jにはストレーナ122jが取付けられている。原料給送管121bの出口121pは、二流体ノズル160の液体供給口151bに接続されている。原料給送管121bの中間部には、流量調節のための電磁可変絞り弁123bが介設されている。
第一の原料槽111aには、その天井壁を貫通して圧力配管131aが接続されている。圧力配管131aの出口131oは、原料槽111aの天井面付近に配置されている。圧力配管131aは、原料槽111aの内部の上部空間(原料液112aの上方に存在する空間)に圧縮気体を導入するための配管である。
第二の原料槽111bには、その天井壁を貫通して圧力配管131bが接続されている。圧力配管131bの出口131pは、原料槽111bの天井面付近に配置されている。圧力配管131bは、原料槽111bの内部の上部空間(原料液112bの上方に存在する空間)に圧縮気体を導入するための配管である。
両圧力配管131a、131bの最上流端は、それぞれ分岐管132を介してコンプレッサ133の圧縮気体排出口に接続されている。圧力配管131aの途中には電磁弁134aが介設されるととともに、原料槽111aの上部空間の内部の気圧を検出するための気圧センサ135aが設けられている。圧力配管131bの途中には電磁弁134bが介設されるととともに、原料槽111bの上部空間の内部の気圧を検出するための気圧センサ135bが設けられている。
二流体ノズル160の気体供給口152には気体供給管136が接続されている。気体供給管136の最上流端は分岐管132を介してコンプレッサ133の排気口に接続されている。すなわち、分岐管132は出口が3つに分岐しており、圧力配管131a、131b、気体供給管136が、それぞれ接続されている。気体供給管136の途中には、上流側から下流側に向って順に、電磁弁137、気圧センサ138、圧縮気体リザーバ139および圧力調節弁140が設けられている。気圧センサ138は、圧縮気体リザーバ139内の気圧を検出するためのセンサである。
コンプレッサ133は圧縮気体を発生させるためのものである。コンプレッサ133から吐出された圧縮気体は、分岐管132を経て圧力配管131a、131b、および気体供給管136に分配される。気体供給管136は二流体ノズル160に圧縮気体を導入するための配管である。気体供給管136に供給された圧縮気体は、圧縮気体リザーバ139に蓄えられ、所定の圧力に調整されて二流体ノズル160に導入される。
二流体ノズル160の先端部分には、液体吐出口161a、液体吐出口161b、および気体噴射口162が設けられている。気体噴射口162は液体吐出口161a、161bの周囲に形成されている。
二流体ノズル160の下方近傍には、ステンレス鋼製の流れ阻止体190が設けられている。流れ阻止体190は、上方に縮径した円錐形状の部材であり、その先端(上端)が二流体ノズル160の両液体吐出口161a、161bに対向している。二流体ノズル160と流れ阻止体190は、図示しない直円筒体内に共に収容され、その直円筒体の内壁に連結されて保持されている。
二流体ノズル160の液体供給口151aに供給された原料液112aは、液体吐出口161aから吐出され、液体供給口151bに供給された原料液112bは、液体吐出口161bから吐出されるが、二流体ノズル160の前方(図においては下方)には気体噴出口162から噴出された空気の高速渦流が形成されていて、吐出された原料液112a、112bはこの高速渦流によって微粒子状(霧状)に破砕される。そして、破砕された直後の流れが流れ阻止体190に衝突する。その結果、破砕された流れが破砕直後に再凝集(霧状の微粒子同士が再凝集)し、二つの原料液が均一になった状態の分散液124が生成される。そして、流れ阻止体190上で再凝集することで分散液124が流れ阻止体190の表面を伝って流下し、流れ阻止体190の下端から流れ落ちた分散液124が製品容器125内に溜まる。
つぎに、図2〜図9を参照して二流体ノズル160の構造について説明する。
二流体ノズル160は、略円筒状の中空のケーシング160Aと、ケーシング160Aの内部に挿入されてねじ込まれた略円筒状の中子160Bと、原料給送管121a、121bが接続される基部160Cとを備えている。
ケーシング160Aはステンレス鋼や黄銅などの金属材料を機械加工することにより作製された部材である。ケーシング160Aの先端には円形の開口部163が形成されている。開口部163の中心は、二流体ノズル160の中心軸線Aと中心が一致している。この開口部163の先端縁が気体噴射口162の外側輪郭を形成している。ケーシング160Aの側面には気体供給口152が穿設されている。気体供給口152の内周面には雌ネジ溝が切られていて気体供給管136を螺入して結合されている。ケーシング160Aの内面の基端側には雌ネジ溝166が形成され、そのさらに基端側にはやや内径の大きくなった段差部167が形成されている。またケーシング160Aの先端近傍の外面には雄ネジ溝175が形成されていて、二流体ノズル160を取付けるためのナット197を螺着できるようになっている。
中子160Bは、前述のケーシング160Aと同一の又は異なる金属材料を機械加工して作製されており、その中心軸線Aに沿って内部がくり抜かれて中空になっている。また、中子160Bの直同部分の外径寸法はケーシング160Aの内径寸法よりもやや小さく選定されており、ケーシング160Aの内面との間において円筒状の空間170が形成されるようになっている。この空間170はケーシング160Aに設けられた気体供給口152に連通している。中子160Bの基端部よりもやや先端側の外周には雄ネジ溝171が切られていて前述の雌ネジ溝166と螺合して中子160Bがケーシング160Aの内部に固定されている。また雌ネジ溝171よりもさらに基端側の部分はやや大径になっていて、前述の段差部167との間にてO−リングシール172を挟持して前述の空間170の気密性を確保している。中子160Bの内面における基端部には、雌ネジ溝173が形成されている。
基部160Cは略円柱状の部材である。基部160Cの側面には給送管接続孔164bが、基端側端面には給送管接続孔164aが形成されている。給送管接続孔164bの底面には液体供給口151bが形成されている。給送管接続孔164aの内周部には雌ネジ溝が切られており、液体給送管121aの先端部が螺入して結合されている。給送管接続孔164bの内周部には雌ネジ溝が切られており、液体給送管121bの先端部が螺入して結合されている。給送管接続孔164aの底面には基部160Cを貫通する貫通孔165が形成されている。貫通孔165は、中間部から拡径させて形成された拡径部165eを有している。貫通孔165の基端側端部は拡径して形成された係合部165fを有している。基部160Cの側面における先端側には、雄ネジ溝178が形成されている。基部160Cの先端側端面には縮径して形成された段差部169が形成されている。段差部169には、液体供給口151bと連通して原料液121bの流路となる流路孔168が穿設されている。段差部169には流路孔168よりも径方向外側に円環状の突起部174が形成されている。
貫通孔165には、その基端側から送液用チューブ191が挿通されている。送液用チューブ191は、図6に示すように、その一端に拡径したヘッド部191hを有する。ヘッド部191hは前述の係合部165fに係合している。そして、このヘッド部191hの端面に液体給送管121aの先端面が当接して結合されている。この送液用チューブ191の基端側開口部が液体供給口151aを、先端側開口部が液体吐出口162aを構成する。
貫通孔165には、その先端側からチューブホルダ192が嵌入されている。チューブホルダ192は図7に示すように、略円筒状の部材であり、胴部192dとヘッド部192hを有している。チューブホルダ192は、その内部を前述の送液用チューブ191が貫通している。チューブホルダ192のヘッド部192hは、前述の拡径部165eに嵌合固定されている。チューブホルダ192の胴部192dには、長手方向に延びる溝192cが周方向に4つ形成されている。
中子160Bと基部160Cは、接続部材193と固定ナット198により結合されている。接続部材193は、図8に示すように、台座部193sと台座部193sに立設された円筒部193rとを備えている。円筒部193rの内径寸法は、チューブホルダ192の胴部192dがぴったりと嵌入するように形成されているが、前述の溝192cにより、チューブホルダ192を収容したときに、円筒部193rの内面とチューブホルダ192の外面との間に空間ができ流路194が形成されることとなる。円筒部193rの外径寸法は、中子160Bの中空の孔にぴったりと嵌入するように形成されている。円筒部193rの付け根部分には雄ネジ溝199が形成されており、前述の中子160Bの雌ネジ溝173と螺合して中子160Bと結合されている。ナット198の内面には、基部160Cの雄ネジ溝178と螺合する雌ネジ溝が形成されている。接続部材193は、チューブホルダ192の胴部192dを収容し、台座部193sの内面に段差部169が嵌合した状態で、固定ナット198により基部160Cと結合されている。また、この時、突起部174により台座部193sの内面と段差部169との間に流路孔168及び前述した流路194と連通する隙間196ができる。
中子160Bの先端部の略円錐形状の膨大部分はスパイラル形成体176を成している。そして、スパイラル形成体176の先端面とケーシング160Aの先端の内面との間には渦流室177が形成されている。渦流室177を構成している中子160Bの外面における先端端面200は、前述のケーシング160Aの開口孔163との間に隙間を有していて、これが気体噴射口162を構成する。また、中子160Bの内面における先端部201は、液体吐出口162aとの間に隙間を有していて、これが液体吐出口162bを構成する。液体吐出口162bは、前述の流路孔168、隙間196、流路194を経て液体供給口151bと連通している。
図9に示す二流体ノズル160の正面図を参照すると、中心に円形の液体吐出口161aが配置され、その周囲に環状の液体吐出口161b、さらにその周囲に環状の気体噴射口162が配置されている。この気体噴射口162は、ケーシング160Aの内部に配置されてなるスパイラル形成体176の円錐面に形成された渦巻状に延在する複数本の旋回溝179に連通している。
気体供給口164から供給された圧縮気体は、空間170を通過して、スパイラル形成体176に形成されている断面積の小さい旋回溝179を通り抜ける際に圧縮されて高速気流となる。この高速気流は渦流室177の内部で渦状の旋回気流となって、絞られた円環状の気体噴射口162から噴射されて二流体ノズル160の前方に気体の高速渦流を形成する。この渦流はケーシング160Aの先端に近接した前方位置を焦点とするような先細りの円錐形に形成される。
第一の原料槽111aから送出された原料液112aは、原料供給管121aを通して送液用チューブ191(液体供給口151a)に供給される。送液用チューブ191に供給された原料液112aは、液体吐出口161aから吐出される。第二の原料槽111bから送出された原料液112bは、原料供給管121bを通して液体供給口151bに供給される。液体供給口151bに供給された原料液112bは、液体吐出口161bから吐出される。そして、気体噴射口162から噴射された気体の高速渦流によってそれらの吐出流が同時に微粒子に破砕され、渦流の回転に伴って強制的に混合されて、それらが均一に分散した霧状の微粒子群として二流体ノズル160の前方へ向けて放出される。
製造装置100は、図10に示す制御装置180により制御される。制御装置180は、MPU181と、ROM182と、RAM183と、インタフェースユニット184と、A/Dコンバータ185と、駆動ユニット186とを内蔵していて、これらはバスライン187を介して相互に接続されている。ROM182にはMPU181が実行するプログラムが格納されている。RAM183はMPU181がプログラムを実行する際の作業領域等に使用される。インタフェースユニット184の出力ポートにはCRTなどの表示装置188が接続されており、入力ポートにはキーボードなどの入力装置189が接続されている。
A/Dコンバータ185の入力には、製造装置100の気圧センサ135a、135b、138が接続されていて、これらのセンサにより検出された空気圧のアナログ値をデジタル値に変換する。そして、デジタル値に変換された空気圧の値はバスライン187を経由してMPU181によって読み取られる。
駆動ユニット186の出力は、製造装置100の電磁駆動弁123a、123b、134a、134b、137および140に接続されている。駆動ユニット186はMPU181からの指令に従ってこれらの電磁駆動のための電流を調節し、ON/OFF切替する。
製造装置100を作動させるに際して、オペレータは、両原料槽111a、111bにそれぞれ原料液を入れて、両原料槽111a、111bの蓋をしっかりと密閉する。その後、入力装置189から混合開始を指令する。この指令を受けると、MPU181は駆動ユニット186に指令を発して電磁弁134を開くと共に、気圧センサ135a、135bの出力をA/Dコンバータ185を介して監視して、コンプレッサ133からの圧縮気体が両原料槽111a、111bの上部空間に充満して所定の圧力に達するまで待つ。この初期状態においては、製造装置100の他の電磁弁は閉鎖されている。気圧センサ135a、135bによって各原料槽内部が所定の空気圧にまで昇圧したことが確認されると、MPU181は電磁弁134aおよび134bを閉鎖する。その後、電磁弁137を開く。これにより、圧縮気体リザーバ139内に圧縮気体が供給される。
圧縮気体リザーバ139の内部圧力が所定の圧力に昇圧したならば、MPU181は、処理開始の条件が整ったと判断し、圧力調節弁140を開く。すると、圧縮気体リザーバ139から二流体ノズル160の気体供給口152へ圧縮気体が供給され、二流体ノズル160の先端の気体噴射口162から気体の高速渦流が噴射されるようになる。次に、MPU181は電磁可変絞り弁123aおよび123bを所定の開度になるように開く。すると、原料液112aおよび112bが、それぞれ原料給送管121a、121bを通して二流体ノズル160の液体供給口151a、151bに供給され、二流体ノズル160の先端の液体吐出口161a、161bから吐出される。二流体ノズル160から吐出された原料液112aおよび112bは、吐出方向に既に形成されている空気の高速渦流によって微粒子に破砕され、その渦流の流れに伴って、原料液112aと112bとが均一になった状態となって製品容器125内に放出される。
上述の処理が進行するにつれて、それぞれの原料槽111a、111b内の原料液112a、11bの液面が低下するため、両原料槽111a、111b内の上部の空間の体積が増加し、それに伴って気圧が低下する。この圧力は気圧センサ135a、135bによって常時検出され、その値がMPU181に送られる。MPU181は、気圧センサ135a、135bによる検出値を常時監視し、その値が適正値を下回ると、電磁弁134a、134bを適当な時間だけ開状態に切換えて、原料槽111a、111bの内部の気圧を所定の適正値に維持する。同様に、圧縮気体リザーバ139の内部の圧縮気体の圧力も、MPU181が電磁弁137を制御することにより適正値に維持される。
本実施形態の処理装置100によれば、原料液112aとして膜物質を溶解又は分散させた液、原料液112bとして水性媒質を使用すれば、上で説明した動作により、分散液124としてリポソーム分散液が生成され回収容器125内に収容されて回収されることになる。この分散液124は、膜物質を溶解又は分散させた液と水性媒質とをそれぞれ液体吐出口161a、161bから吐出させつつその液体吐出口161bの周囲に配置された気体噴射口162から噴射させた高速気流により破砕し、破砕直後の流れを流れ阻止体190に衝突させて再凝集させることにより生成されるため、リポソーム分散液として均一に分散した状態になっており、その分散状態を長時間に亘って保ちうる。
この際、あらかじめ原料液112a、112bを混合させて、一つの吐出口から吐出させる従来の装置においては、原料液112aと112bの粘性の差などの原因により流路において進行方向に二液の分離が生じる問題があったが、本実施形態の処理装置100は原料液112a、112bを吐出するまで混合させないため、このような問題は生じず、微粒子状態として分散させたときの均質性がより一層向上し、原料液112a、112bの分散液としての均質性をより一層高めることができる。
以下、実施例をあげながら本発明をより詳細に説明するが、本発明は本実施例に限定されるものではない。なお、本実施例において、処理に使用する二流体ノズルとして特開2005−295856号公報や特開2003−62493号公報に記載された二流体ノズル(吐出口一個)を使用した。
(リポソームの粒径測定)
(1)実験方法
1)モノオレインを使用した実験
モノオレイン(C21 MW=356.55)のn−デカン溶液(モノオレイン濃度:5mg/mL)を調製した。調製した溶液と、10mM NaCl水溶液とを体積比で1:1となるように混合させた混合液を、ミキサー(二流体ノズルより噴霧し、処理装置100と同様のバッフルボード190に衝突させて凝集させるタイプ)にて処理した。この処理を1〜3回行い、それぞれの処理後の分散液をn−デカンで100倍希釈した。
2)フォスファチジルコリンを使用した実験
フォスファチジルコリン(卵黄由来)のn−デカン溶液(フォスファチジルコリン濃度:1.25mg/mL)を調製した。調製した溶液と、10mM NaCl水溶液を体積比で1:1となるように混合させた混合液を、ミキサー(二流体ノズルより噴霧し、処理装置100と同様のバッフルボード190に衝突させて凝集させるタイプ)にて処理した。この処理を1〜3回行い、それぞれの処理後の分散液を10mM NaCl水溶液で100倍希釈した。
(2)評価方法
各試料を光散乱光度計(ダイナミック光散乱光度計 DLS−7000 (大塚電子株式会社))を使用してキュムラント法による粒度分布解析を行った。
(3)評価結果
表1に、試料加圧ゲージ0.2MPa、Air噴射圧0.5MPaとしてミキサーにて処理した場合の試料中の粒径平均値(μm)と割合(%)をまとめた。また、表2には、別条件(モノオレイン濃度:50mg/L、フォスファチジルコリン濃度:25mg/mLに変更した以外は表1と同様条件)で行った実験の結果を示した。なお、表1および表2において、M:モノオレイン、P:フォスファチジルコリンを意味する。
結果より、各試料において粒径が小さく、分布の狭いリポソームが得られたことがわかる。また、粒径の調節も可能であり、繰り返し処理を行うことでより粒径を小さくできることがわかる。
本発明に係るリポソーム分散液の製造方法ならびに製造装置は、リポソーム分散液を短時間、かつ、多量に調製することができ、工業的規模のリポソーム分散液の製造方法としての適用が期待される。さらにタンパク質、高分子化合物等のデリケートな材料の使用を可能とする。

Claims (6)

  1. リポソーム分散液を製造するための装置であって、
    膜物質を溶解又は分散させた液を吐出する第一吐出口と、
    前記第一吐出口と隣り合って設けられ、水性媒質を吐出する第二吐出口と、
    前記第一吐出口及び第二吐出口からの吐出流を一括破砕し微細な液滴にすべく気体を噴射する気体噴射口と、を備えたノズルと、
    前記ノズルに前記膜物質を溶解又は分解させた液を供給するための第一送液手段と、
    前記ノズルに前記水性媒質を供給するための第二送液手段と、
    前記ノズルに前記気体を供給するための気体供給手段と、を備えたことを特徴とするリポソーム分散液の製造装置。
  2. 前記第一吐出口は円形であり、
    前記第二吐出口は、前記第一吐出口を囲む円環状に形成され、
    前記気体噴射口は、前記第二吐出口の周囲に形成されていることを特徴とする、請求項1記載のリポソーム分散液の製造装置。
  3. 前記第一吐出口および前記第二吐出口に対向させて流れ阻止体を設け、前記膜物質を溶解又は分散させた液、および前記水性媒質が前記気流によって破砕されてできた微細な液滴の流れを、当該流れ阻止体に衝突させることにより凝集させるように構成したことを特徴とする、請求項1又は2記載のリポソーム分散液の製造装置。
  4. リポソーム分散液を製造する方法であって、
    膜物質を溶解又は分散させた液を吐出する第一吐出口と、前記第一吐出口と隣り合って設けられ、水性媒質を吐出する第二吐出口と、前記第一吐出口及び第二吐出口からの吐出流を一括破砕し微細な液滴にすべく気体を噴射する気体噴射口と、を備えたノズルを用いて、前記膜物質を溶解又は分散させた液と前記水性媒質とを未混合状態で同時に吐出させつつ吐出直後に気流により破砕して混合することにより、前記膜物質を前記水性媒質に分散させることを特徴とするリポソーム分散液の製造方法。
  5. 前記第一吐出口は円形であり、
    前記第二吐出口は、前記第一吐出口を囲む円環状に形成され、
    前記気体噴射口は、前記第二吐出口の周囲に形成されていることを特徴とする、請求項4記載のリポソーム分散液の製造方法。
  6. 前記第一吐出口および前記第二吐出口に対向させて流れ阻止体を設け、前記膜物質を溶解又は分散させた液、および前記水性媒質が前記気流によって破砕されてできた微細な液滴の流れを、当該流れ阻止体に衝突させることにより凝集させることを特徴とする、請求項4又は5記載のリポソーム分散液の製造方法。
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