RU2769322C1

RU2769322C1 - Способ получения эмульсии типа "масло в воде", эмульсия типа "масло в воде" и установка для получения эмульсии типа "масло в воде"

Info

Publication number: RU2769322C1
Application number: RU2020133045A
Authority: RU
Inventors: Юрген ШМИТТ; Фолькер Крюгер; Карстен ГРУМБАХ; Торстен БРАУН
Original assignee: Б. Браун Мельзунген Аг
Priority date: 2018-04-11
Filing date: 2019-04-01
Publication date: 2022-03-30
Also published as: JP2021520993A; DE102018205493A1; CA3096704A1; EP3773499A1; WO2019197198A1; US20210100906A1; MX2020010336A; KR20200143693A; CN112367972A; JP7335895B2

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения эмульсии типа «масло в воде» (O/W), включающему следующие стадии: а) получение масляной фазы и водной фазы; b) предварительное смешивание масляной фазы и водной фазы с получением О/W предэмульсии, и с) гомогенизацию O/W предэмульсии с помощью по меньшей мере одного противоточного диспергатора с получением O/W эмульсии. 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 13 табл., 3 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способу получения эмульсии типа «масло в воде», к эмульсии типа «масло в воде» и к установке для получения эмульсии типа «масло в воде».

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Под эмульсией понимают тонкодисперсную смесь двух в характерном случае не смешивающихся жидкостей без видимого расслоения. Одна жидкость (фаза) образует мелкие капли, распределенные в другой жидкости. Жидкость, которая образует капли, называют внутренней или дисперсной фазой. Фазу, в которой плавают капли, называют внешней или непрерывной фазой. Эмульсии, состоящие из воды и масла, разделяют на эмульсии типа «вода в масле» (W/O; от англ.: water-in-oil) и эмульсии типа «масло в воде» (O/W; от англ.: oil-in-water).

Следующей важной составной частью эмульсий является эмульгатор, который облегчает образование капель и препятствует расслоению (разделению фаз).

В характерном случае компоненты, используемые для получения эмульсии, вначале предварительно смешивают с получением грубодисперсной предэмульсии, которую можно обозначать как грубую или предварительную эмульсию, или премикс.Затем следует гомогенизация, при которой происходит измельчение капель дисперсной фазы (тонкое эмульгирование). При этом спектр размеров капель грубой эмульсии или предэмульсии заметно сдвигается в сторону более мелких капель.

O/W эмульсии для парентерального применения получают стандартным способом, в котором вначале смешивают масляную фазу и водную фазу при помощи роторно-статорного смесителя с получением предэмульсии и затем гомогенизируют с помощью плунжерного щелевого гомогенизатора. Плунжерные щелевые гомогенизаторы представляют собой так называемые гомогенизаторы высокого давления, в основе которых лежат насос высокого давления и гомогенизирующее сопло. Насос высокого давления вырабатывает энергию, которую затем можно использовать для измельчения капель за счет дросселирования в гомогенизирующем клапане. В плунжерном щелевом гомогенизаторе могут быть созданы давления, лежащие в диапазоне от 100 бар (что составляет 10 МПа) до нескольких сотен бар. В плунжерном щелевом гомогенизаторе предэмульсию, как правило, закачивают насосом через центральное впускное отверстие, после чего предэмульсия проходит через радиальную щель между седлом клапана и стержнем клапана.

В гомогенизаторах высокого давления принципиально действуют сдвиговые силы и растягивающие силы, фронтальные течения, а также обычно решающую роль играют кавитационные силы. Кавитацией называют образование и схлопывание полостей в жидкостях за счет колебаний давления. Кавитация возникает, например, за счет очень быстро движущихся в жидкости объектов (например, пропеллеров или мешалок) или за счет быстрого движения жидкости, например - через сопло, или под действием ультразвука.

O/W эмульсии, предназначенные для парентерального введения, должны соответствовать определенным требованиям. Например, для соответствия медицинским стандартам в таких эмульсиях средний диаметр капель не должен превышать 500 нм, предпочтительно - не должен превышать 350 нм.

Кроме того, эти O/W эмульсии должны иметь так называемое значение pFAT5 менее 0,05%. Это значение определяет процентную долю в масляной фазе O/W эмульсии капель с диаметром, в частности - средним диаметром, лежащим в диапазоне от 5 мкм до 50 мкм. При этом речь идет о параметре безопасности для предотвращения жировой эмболии у пациентов.

Недостатком стандартных способов получения O/W эмульсий являются большие длительности технологических процессов и часто ограниченные или недостаточные возможности управления технологическими процессами, в частности - в отношении качества получаемых O/W эмульсий. Так, даже небольшие отклонения параметров технологического процесса могут привести к получению некондиционных партий и за счет этого - к уничтожению партий в значительном объеме.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить способ получения O/W эмульсии, который одновременно устранил бы недостатки способов получения О/W эмульсий, известные из предшествующего уровня техники, и, в частности, отличался бы более короткими длительностями технологических процессов и лучшим управлением технологическими процессами. Кроме того, задачами настоящего изобретения являются обеспечение соответствующей О/W эмульсии и соответствующей установки для получения О/W эмульсии.

Согласно настоящему изобретению эти задачи решены за счет способа получения О/W эмульсии, О/W эмульсии и установки согласно соответствующим независимым пунктам формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения можно узнать, в частности, из соответствующих зависимых пунктов формулы изобретения. Содержание формулы изобретения посредством ссылки полностью включено в содержание описания.

Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения эмульсии типа «масло в воде», далее сокращаемой как О/W эмульсия, в частности - предназначенной для парентерального применения. Способ включает следующие стадии:

a) получение масляной фазы и водной фазы;

b) предварительное смешивание, то есть предварительная гомогенизация или предварительное эмульгирование, масляной фазы и водной фазы с получением предэмульсии типа «масло в воде», то есть предварительной эмульсии типа «масло в воде», далее сокращенно называемой О/W предэмульсией (О/W предварительной эмульсией), и

c) гомогенизацию О/W предэмульсии с получением О/W эмульсии с использованием по меньшей мере одного противоточного диспергатора.

В контексте настоящего изобретения под термином «водная фаза» следует понимать воду или водосодержащую жидкость, в частности - водный раствор, который в готовой О/W эмульсии, то есть в О/W эмульсии, полученной способом по настоящему изобретению, образует внешнюю или непрерывную фазу.

В контексте настоящего изобретения под термином «масляная фаза» следует понимать масло, и/или липид, и/или жидкость, содержащую масло и/или липид, в частности - раствор, содержащий масло и/или липид, который в готовой О/W эмульсии, то есть в О/W эмульсии, полученной способом по настоящему изобретению, в форме капель образует внутреннюю или дисперсную фазу.

В контексте настоящего изобретения под термином «капли» следует понимать капли масла и/или капли липида, то есть капли, состоящие по меньшей мере из одного масла и/или по меньшей мере из одного липида, и/или капли, содержащие масло и/или липид, которые образуют внутреннюю или дисперсную фазу О/W предэмульсии и/или O/W эмульсии. В характерном случае при этом O/W предэмульсия отличается более широким распределением диаметров капель и/или большими диаметрами капель, в частности - большими средними диаметрами, чем O/W эмульсия.

В контексте настоящего изобретения под термином «противоточный диспергатор» следует понимать гомогенизатор высокого давления, в котором две или более струи предэмульсии (предварительной или сырой эмульсии), исходящие из по меньшей мере двух, предпочтительно - двух, противолежащих отверстий или каналов, сталкиваются друг с другом в зоне измельчения капель. За счет столкновения струй предэмульсии происходит, в частности - под действием сдвиговых сил, измельчение капель, содержащихся в предэмульсии. Поэтому упомянутую выше зону измельчения капель можно также назвать зоной сдвига. При этом степень измельчения капель зависит, в частности, от скорости подачи, с которой O/W предэмульсию или струи O/W предэмульсии подают в противоточный диспергатор. Скорость подачи O/W предэмульсии или струй O/W предэмульсии при этом можно регулировать давлением, которое создает насос, в частности - насос высокого давления, противоточного диспергатора.

Термин «по меньшей мере один противоточный диспергатор» может, как будет объяснено более подробно ниже, означать один противоточный диспергатор или, что является предпочтительным, совокупность противоточных диспергаторов, то есть несколько противоточных диспергаторов.

Предусмотренный для стадии с) по меньшей мере один противоточный диспергатор предпочтительно содержит по меньшей мере два, более конкретно - два, предпочтительно - два, противолежащих канала или большее число каналов. Каналы имеют внутренний диаметр, лежащий, например, в микрометровом диапазоне. За счет этого можно обеспечить особенно интенсивный сдвиг капель, содержащихся в O/W предэмульсии, и получение O/W эмульсий с узким или ограниченным распределением диаметров капель по размеру.

Каналы по меньшей мере одного противоточного диспергатора могут, в частности, иметь Y-образную конфигурацию или Y-образное расположение.

Настоящее изобретение основано, среди прочего, на следующих неожиданных результатах и преимуществах:

- За счет предварительного эмульгирования масляной фазы и водной фазы и последующей гомогенизации под высоким давлением с использованием по меньшей мере одного противоточного диспергатора можно обеспечить, во-первых, значительное сокращение длительностей процессов производства O/W эмульсий и, во-вторых, лучшую регулируемость качества производимых O/W-эмульсий, а также, в частности, получение высококачественных O/W эмульсий.

- Так, за счет способа по настоящему изобретению возможно сокращение длительности процессов производства до 75%. За счет этого можно существенно сократить производственные расходы и значительно повысить число партий эмульсии, производимых в единицу времени. Совместно это приводит к заметному повышению производительности.

- С точки зрения производительности также является преимуществом то, что противоточные диспергаторы, как правило, имеют статические, то есть постоянные, размеры камеры. Это облегчает проведение масштабных процессов, в которых при использовании нескольких противоточных диспергаторов можно линейно увеличивать объем посредством увеличения числа камер.

- С точки зрения качества особым преимуществом является то, что за счет применения по меньшей мере одного противоточного диспергатора можно целенаправленно задавать и регулировать распределение диаметров капель по размеру в конечной произведенной O/W эмульсии. Так, способ по настоящему изобретению позволяет получить O/W эмульсии с диаметром капель, более конкретно - со средним диаметром капель (определенным посредством фотонной корреляционной спектроскопии (PCS; от англ.: photon correlation spectroscopy)), лежащим в диапазоне от 180 нм до 340 нм, в частности - от 200 нм до 320 нм, предпочтительно - от 200 нм до 300 нм, особо предпочтительно - от 240 нм до 280 нм.

- Также является преимуществом то, что в способе по настоящему изобретению, как будет более подробно разъяснено ниже, можно лучше регулировать и, в частности, значительно снизить значение pFAT5 производимых O/W эмульсий. За счет этого можно значительно снизить риск жировых эмболий в случае парентерального применения O/W эмульсии, полученной способом по настоящему изобретению.

Предусмотренную по настоящему изобретению водную фазу можно получить с использованием эмульгатора, то есть посредством добавления эмульгатора к воде или водосодержащей жидкости. В частности, водную фазу можно получить посредством растворения эмульгатора в воде или водосодержащей жидкости. Для этого можно нагреть водную фазу до температуры, лежащей в диапазоне от 40°С до 80°С, в частности - от 50°С до 70°С. В качестве эмульгатора можно использовать соединение, выбранное из группы, состоящей из фосфолипидов, фосфолипидов животного происхождения, фосфолипидов растительного происхождения, лецитина, такого как яичный лецитин, фосфолипидов криля и смесей по меньшей мере двух из указанных эмульгаторов.

Кроме того, можно получить водную фазу с использованием вспомогательного вещества, то есть посредством добавления вспомогательного вещества к воде или водосодержащей жидкости. В частности, можно получить водную фазу посредством растворения вспомогательного вещества в воде или водосодержащей жидкости. В качестве вспомогательного вещества можно использовать соединение, выбранное из группы, состоящей из вещества, способствующего эмульгированию, стабилизатора, изотонизирующей добавки и смеси по меньшей мере двух из указанных вспомогательных веществ. В качестве вещества, способствующего эмульгированию, можно использовать, например, соль щелочного металла длинноцепочечной жирной кислоты, например - жирной кислоты, содержащей от 16 атомов углерода до 18 атомов углерода. В качестве стабилизатора или изотонизирующей добавки можно использовать, например, многоатомный спирт, в частности - выбранный из группы, состоящей из глицерина, глюкозы, ксилита и смесей по меньшей мере двух из указанных стабилизаторов или изотонизирующих добавок.

Масляную фазу можно получить с использованием масла и/или липида, которые предпочтительно выбраны из группы, состоящей из масел растительного происхождения, среднецепочечных триглицеридов (МСТ; от англ.: medium chain triglyceride), масел животного происхождения, масел морского происхождения и смесей по меньшей мере двух из указанных масел или липидов. В качестве масел растительного происхождения можно использовать, например, сафлоровое масло и/или соевое масло. Эти масла отличаются большой долей полиненасыщенных жирных кислот из ω-6-ряда (преимущественно - линолевой кислоты, 18:2 ω-6), тогда как содержание в них ω-3 жирных кислот (практически исключительно α-линоленовой кислоты, 18:3 ω-3) мало. Среднецепочечные триглицериды (МСТ) имеют длину углеродной цепи, лежащую в диапазоне от 6 атомов углерода до 14 атомов углерода, особо предпочтительно - от 8 атомов углерода до 10 атомов углерода. В качестве масел морского происхождения можно использовать, например, масла рыб и/или масла криля. Масла холодноводных рыб, так же как масла криля, получаемые из криля, отличаются большой долей полиненасыщенных жирных кислот (в основном, эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА; от англ.: eicosapentaenoic acid), 20:5 ω-3, и докозагексаеновой кислоты (DHA; от англ.: docosahexaenoic acid), 20:6 ω-3), тогда как содержание ω-6 жирных кислот мало. Походящими маслами рыб являются, например, такие, которые технически в значительном количестве получают из холодноводных рыб. Масла рыб преимущественно содержат триглицериды жирных кислот, содержащих от 12 атомов углерода до 22 атомов углерода. В качестве масел рыб можно использовать, например, масла, выбранные из группы, состоящей из масла сардин, масла лосося, масла сельди, масла макрели и смесей по меньшей мере двух из указанных масел рыб. Альтернативно или дополнительно можно использовать также соответствующие концентраты масел рыб и/или масел криля.

Кроме того, масляную фазу можно получить с использованием эмульгатора, то есть посредством добавления эмульгатора к маслу или смеси масел, к маслосодержащей жидкости, к липиду или смеси липидов или к липидсодержащей жидкости, в частности - посредством растворения эмульгатора в масле или смеси масел, в маслосодержащей жидкости, в липиде или смеси липидов, или в липидсодержащей жидкости. В качестве эмульгатора в этом случае можно использовать соединение, которое предпочтительно выбрано из группы, состоящей из фосфолипидов и смесей по меньшей мере двух фосфолипидов.

Кроме того, масляную фазу можно получить с использованием вспомогательного вещества, то есть посредством добавления вспомогательного вещества к маслу или смеси масел, к маслосодержащей жидкости, к липиду или смеси липидов, или к липидсодержащей жидкости, в частности - посредством растворения вспомогательного вещества в масле или смеси масел, в маслосодержащей жидкости, в липиде или смеси липидов, или в липидсодержащей жидкости. В качестве вспомогательного вещества можно использовать, например, антиоксидант, например - токоферол и/или физиологически безопасный сложный эфир токоферола, например - α-токоферола ацетат.

Кроме того, можно получить водную фазу, содержащую эмульгатор, и масляную фазу, не содержащую эмульгатора. Этот вариант получения O/W эмульсии, который называют английским способом, по сравнению с описанным далее континентальным способом, имеет преимущество, состоящее в том, что часто требуются меньшие количества эмульгатора.

Альтернативно можно получить водную фазу, не содержащую эмульгатора, и масляную фазу, содержащую эмульгатор. Этот вариант получения O/W эмульсии, который называют континентальным способом, имеет преимущество, состоящее в том, что он приводит к сокращению длительности процесса вследствие лучшей диспергируемости фосфолипидов.

Способ по настоящему изобретению можно с особым преимуществом, в частности - без модификации хода процесса и/или без перестройки технологической установки, реализовать как на основе английского способа, так и на основе континентального способа.

Принципиально масляную фазу и водную фазу можно соединить еще перед проведением стадии b). В частности, масляную фазу можно добавить к водной фазе еще перед проведением стадии b).

Альтернативно можно соединить масляную фазу и водную фазу только во время проведения стадии b).

В варианте осуществления настоящего изобретения стадию b) проводят с использованием по меньшей мере одного роторно-статорного диспергатора, в частности - роторно-статорного смесителя.

В контексте настоящего изобретения под термином «роторно-статорный диспергатор» следует понимать диспергатор, в частности - смеситель или предварительный гомогенизатор, который работает согласно роторно-статорному принципу, то есть содержит ротор и статор (так называемая роторно-статорная система).

За счет исполнения ротора и/или статора по меньшей мере одного роторно-статорного диспергатора, например - за счет ширины, и/или числа и/или расстояния между противолежащими сдвиговыми щелями, и/или числа оборотов ротора, и/или линейной скорости, с которой масляную фазу и водную фазу пропускают через по меньшей мере один роторно-статорный диспергатор, можно в качестве особого преимущества влиять на удельный расход энергии на измельчение частиц, в частности - на сдвиг капель.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения масляную фазу и водную фазу подают в по меньшей мере один роторно-статорный диспергатор пространственно раздельно.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения масляную фазу и водную фазу подают в по меньшей мере один роторно-статорный диспергатор через коаксиальную трубу, то есть через устройство типа «труба в трубе», или через коаксиальный шланг, то есть через устройство типа «шланг в шланге». Таким образом можно в качестве особого преимущества обеспечить то, что каждая капля внутри по меньшей мере одного роторно-статорного диспергатора будет иметь достаточную концентрацию эмульгатора. Если способ по настоящему изобретению реализуют с использованием английского способа, то предпочтительно подавать масляную фазу через центральную трубку или центральный шланг, а водную фазу - через окружающую центральную трубку (коаксиальную) наружную трубку или через окружающий центральную трубку (коаксиальный) наружный шланг. При использовании континентального способа предпочтительно подавать водную фазу через центральную трубку или центральный шланг, а масляную фазу - через окружающую центральную трубку (коаксиальную) наружную трубку или через окружающий центральную трубку (коаксиальный) наружный шланг. При смешанных вариантах осуществления способа можно использовать конфигурацию английского способа.

В контексте настоящего изобретения выражение «по меньшей мере один роторно-статорный диспергатор» может означать один роторно-статорный диспергатор или совокупность роторно-статорных диспергаторов, то есть несколько роторно-статорных диспергаторов, например - два, три, четыре или пять роторно-статорных диспергаторов.

Соответственно, принципиально можно провести стадию b) с использованием только одного роторно-статорного диспергатора.

Альтернативно можно провести стадию b) с использованием совокупности роторно-статорных диспергаторов, в частности - с использованием совокупности параллельно соединенных роторно-статорных диспергаторов и/или с использованием совокупности последовательно соединенных роторно-статорных диспергаторов. В частности, можно провести стадию b) с использованием только параллельно соединенных роторно-статорных диспергаторов. Альтернативно можно провести стадию b) только с использованием последовательно соединенных роторно-статорных диспергаторов. За счет параллельного и/или последовательного соединения роторно-статорных диспергаторов можно в качестве особого преимущества повысить производительность производственного процесса и качество продукции без влияния на длительность производственного процесса. Описанные в предыдущих абзацах признаки и преимущества, относящиеся к по меньшей мере одному роторно-статорному диспергатору, также относятся и к случаю использования совокупности роторно-статорных диспергаторов.

Стадию b) можно провести, например, с использованием одного или совокупности коммерчески доступных роторно-статорных диспергаторов, известных под названием Inline ULTRA-TURRAX^®.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения масляную фазу и водную фазу, предпочтительно - исключительно, пропускают через зону измельчения капель, в частности - зону сдвига, по меньшей мере одного роторно-статорного диспергатора. Под термином «зона измельчения капель» в этой связи следует понимать зону, то есть область или участок по меньшей мере одного роторно-статорного диспергатора, внутри которой под действием ротора и статора происходит измельчение капель, в частности - под влиянием сдвиговых сил. Описанное в этом абзаце осуществление способа можно также назвать принудительным пропусканием масляной фазы и водной фазы через зону измельчения капель, в частности - зону сдвига, по меньшей мере одного роторно-статорного диспергатора. За счет этого в качестве особого преимущества (уже) во время стадии b) можно достичь значительного уменьшения числа капель, которые имеют диаметр, в частности - средний диаметр, более 1 мкм.

Принципиально можно гомогенизировать O/W предэмульсию с получением O/W эмульсии непосредственно, то есть без дополнительных промежуточных стадий. За счет этого можно выгодно обеспечить дальнейшее сокращение времени производства и дальнейшее повышение производительности производственного процесса.

Альтернативно перед проведением стадии с) можно пропустить O/W предэмульсию через промежуточный накопитель или промежуточный резервуар. Промежуточный накопитель или промежуточный резервуар в качестве особого преимущества служит для обеспечения стабильности производственного потока и таким образом облегчает согласование между по меньшей мере одним роторно-статорным диспергатором и по меньшей мере одним противоточным диспергатором.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения стадию с) проводят при давлении насоса, лежащем в диапазоне от 500 бар до 2000 бар, в частности - от 800 бар до 1900 бар, предпочтительно - от 1000 бар до 1500 бар. Показано, что указанное в этом абзаце давление насоса является особо предпочтительным для измельчения капель, в частности - для сдвига капель, а также предпочтительным для реализации узкого или ограниченного распределения диаметра капель по размеру.

В контексте настоящего изобретения под термином «давление насоса» следует понимать давление, создаваемое насосом, в частности - насосом высокого давления, по меньшей мере одного противоточного диспергатора. Это давление, среди прочего, определяет скорость перемещения O/W предэмульсии, в частности -скорость поступательного движения струй O/W предэмульсии, в по меньшей мере одном противоточном диспергаторе. Поэтому через давление, создаваемое насосом, можно регулировать скорость соударения струй O/W предэмульсии в зоне измельчения капель, в частности - в зоне сдвига, по меньшей мере одного противоточного диспергатора и за счет этого регулировать гомогенизацию O/W предэмульсии с получением O/W эмульсии. Соответственно, в контексте настоящего изобретения давление насоса можно также обозначать как гомогенизирующее давление.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения стадию с) проводят при температуре O/W предэмульсии, лежащей в диапазоне от 30°С до 80°С, в частности - от 40°С до 77,5°С, предпочтительно - от 40°С до 75°С, особо предпочтительно - от 40°С до 65°С. Другими словами, предпочтительно, чтобы по меньшей мере один противоточный диспергатор работал при температуре O/W предэмульсии, лежащей в диапазоне от 30°С до 80°С, в частности - от 40°С до 77,5°С, предпочтительно - от 40°С до 75°С, особо предпочтительно - от 40°С до 65°С, или, говоря еще немного другими словами, чтобы O/W предэмульсии при проведении стадии с) имели температуру, лежащую в диапазоне от 30°С до 80°С, в частности - от 40°С до 77,5°С, предпочтительно - от 40°С до 75°С, особо предпочтительно - от 40°С до 65°С. Поэтому в контексте настоящего изобретения указанную в данном абзаце температуру можно также обозначать как температуру гомогенизации. Показано, что указанная в данном абзаце температура (также) является особо предпочтительной для измельчения капель, в частности - для сдвига капель, а также предпочтительной для реализации узкого или ограниченного распределения диаметров капель по размеру.

Например, по меньшей мере один противоточный диспергатор при проведении стадии с) может работать при давлении насоса, равном 1900 бар, и при температуре O/W предэмульсии, равной 40°С.

Также по меньшей мере один противоточный диспергатор при проведении стадии с) может работать, например, при давлении насоса, равном 1500 бар, и при температуре O/W предэмульсии, равной 50°С.

Также по меньшей мере один противоточный диспергатор при проведении стадии с) может работать, например, при давлении насоса, равном 1000 бар, и при температуре O/W предэмульсии, равной 60°С.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения при проведении стадии с) O/W предэмульсию несколько раз, в частности - два раза, три раза, четыре раза или пять раз, пропускают через по меньшей мере один противоточный диспергатор. За счет многократного пропускания O/W предэмульсии через по меньшей мере один противоточный диспергатор в качестве особого преимущества можно достичь повышения качества производственного процесса, в частности - в отношении среднего диаметра капель и/или значения pFAT5.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения стадию с) проводят с использованием совокупности противоточных диспергаторов, в частности - с использованием двух, трех, четырех или пяти противоточных диспергаторов. Предпочтительно стадию с) проводят с использованием совокупности параллельно соединенных противоточных диспергаторов и/или с использованием совокупности последовательно соединенных противоточных диспергаторов. За счет использования совокупности противоточных диспергаторов, в частности - за счет параллельного и/или последовательного соединения противоточных диспергаторов, можно также достичь значительного повышения качества производственного процесса, в частности - в отношении среднего диаметра капель и/или значения pFAT5. Дополнительно за счет такого осуществления способа можно повысить производительность производственного процесса. Так в случае последовательного соединения противоточных диспергаторов длительность производственного процесса не изменяется. В случае параллельного соединения длительность производственного процесса линейно сокращается. В целом при этом получают значительную экономию времени, за счет чего можно достичь значительного повышения числа партий O/W эмульсий, производимых в единицу времени, и соответственно - значительного повышения производительности производственного процесса.

В частности, можно проводить стадию с) с использованием только параллельно соединенных противоточных диспергаторов.

Альтернативно можно проводить стадию с) с использованием только последовательно соединенных противоточных диспергаторов.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения стадию с) проводят с использованием по меньшей мере двух последовательно соединенных противоточных диспергаторов, в частности - с использованием только двух последовательно соединенных противоточных диспергаторов. Предпочтительно первый противоточный диспергатор работает при более высоком давлении насоса, чем второй, то есть расположенный ниже по потоку, противоточный диспергатор. Особо предпочтительно первый противоточный диспергатор работает при давлении насоса, не превышающем 1900 бар, предпочтительно - не превышающем 1500 бар, в частности - при давлении насоса, лежащем в диапазоне от 800 бар до 1400 бар, предпочтительно - от 1000 бар до 1200 бар, а второй, то есть расположенный ниже по потоку, противоточный диспергатор работает при давлении насоса, составляющем менее 1000 бар, в частности - при давлении насоса, лежащем в диапазоне от 500 бар до 800 бар, предпочтительно - при давлении насоса, равном 500 бар.

Кроме того, настоящее изобретение основано на неожиданном результате, состоящем в том, что удается измельчить капли с диаметром, в частности - средним диаметром, лежащим в диапазоне от 1 мкм до 50 мкм, при давлении насоса, составляющем менее 1000 бар, в частности - лежащем в диапазоне от 500 бар до 800 бар, предпочтительно - при давлении, равном 500 бар. За счет этого в качестве особого преимущества можно обеспечить регулируемость значения pFAT5, важного в случае O/W эмульсий, предназначенных для парентерального введения.

Кроме того, настоящее изобретение основано на неожиданном результате, состоящем в том, что за счет использования каскада давлений, в частности - за счет использования по меньшей мере двух последовательно соединенных противоточных диспергаторов, причем - как описано в предыдущем абзаце - первый противоточный диспергатор работает при более высоком давлении насоса, чем второй (расположенный ниже по потоку) противоточный диспергатор, удается получить капли с диаметром, в частности - средним диаметром, который составляет менее 500 нм, в частности - менее 400 нм, предпочтительно - менее 350 нм, в частности - в диапазоне от 200 нм до 320 нм, предпочтительно - от 200 нм до 300 нм, особо предпочтительно - от 240 нм до 280 нм, а именно - за счет давления насоса первого противоточного диспергатора, а также удается значительно и к тому же воспроизводимо снизить долю капель с диаметром, в частности - средним диаметром, большим или равным 1 мкм, в частности - с диаметром, лежащим в диапазоне от 1 мкм до 50 мкм, а именно - за счет давления насоса второго противоточного диспергатора.

Например, первый противоточный диспергатор может работать при давлении насоса, равном 1900 бар, а второй противоточный диспергатор - при давлении насоса, равном 500 бар.

Кроме того, первый противоточный диспергатор может работать, например, при давлении насоса, равном 1500 бар, а второй противоточный диспергатор - при давлении насоса, равном 500 бар.

Также первый противоточный диспергатор может работать, например, при давлении насоса, равном 1200 бар, а второй противоточный диспергатор - при давлении насоса, равном 500 бар.

Кроме того, первый противоточный диспергатор и второй противоточный диспергатор могут работать при одинаковой температуре O/W предэмульсии. Соответственно, можно сослаться на уже указанные выше в описании температуры гомогенизации, относящиеся к O/W предэмульсии. Например, как первый противоточный диспергатор, так и второй противоточный диспергатор могут работать при одной температуре O/W предэмульсии, равной 50°С.

В качестве противоточного диспергатора можно использовать, например, один или совокупность коммерчески доступных противоточных диспергаторов, известных под названием Nanojet или Microfluidizer^®.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения ниже по потоку относительно по меньшей мере одного противоточного диспергатора устанавливают редуктор давления. Редуктор давления предпочтительно предназначен для того, чтобы оказывать противодавление относительно давления, создаваемого по меньшей мере одним противоточным диспергатором, в частности -относительно давления насоса. Например, редуктор давления может быть предназначен для того, чтобы создавать противодавление, лежащее в диапазоне от 10 бар до 100 бар, в частности - от 30 бар до 70 бар. За счет использования редуктора давления можно в качестве особого преимущества обеспечить стабильность производственного процесса. В частности, с помощью редуктора давления можно избежать феномена газовыделения. В случае использования совокупности противоточных диспергаторов после каждого противоточного диспергатора ниже по потоку может быть последовательно подключен редуктор давления.

Способом по настоящему изобретению предпочтительно получают O/W эмульсию с диаметром капель, в частности - со средним диаметром капель (определенным посредством фотонной корреляционной спектроскопии, PCS), лежащим в диапазоне от 180 нм до 340 нм, в частности - от 200 нм до 320 нм, предпочтительно - от 240 нм до 280 нм.

Также способом по настоящему изобретению предпочтительно получают O/W эмульсию со значением pFAT5, составляющим менее 0,05%, в частности -менее 0,04%, предпочтительно - менее 0,03%, более предпочтительно - менее 0,02%, особо предпочтительно - со значением, меньшим или равным 0,01%, в частности - меньшим 0,01%. Например, способом по настоящему изобретению можно получить O/W эмульсию со значением pFAT5, лежащим в диапазоне от 0,001% до 0,01%.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения способом по настоящему изобретению получают O/W эмульсию для парентерального введения.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к эмульсии типа «масло в воде», далее сокращаемой как O/W эмульсия, которая получена или может быть получена способом согласно первому аспекту настоящего изобретения.

Альтернативно или в комбинации настоящее изобретение согласно второму аспекту относится к эмульсии типа «масло в воде», далее сокращаемой как O/W эмульсия, которая имеет значение pFAT5, составляющее менее 0,04%, в частности - менее 0,03%, предпочтительно - менее 0,02%, особо предпочтительно - со значением, меньшим или равным 0,01%, в частности - меньшим 0,01%. Например, O/W эмульсия может иметь значение pFAT5, лежащее в диапазоне от 0,001% до 0,01%.

Также предпочтительно, чтобы O/W эмульсия имела диаметр капель, в частности - средний диаметр капель (определенный посредством фотонной корреляционной спектроскопии, PCS), лежащий в диапазоне от 180 нм до 340 нм, в частности - от 200 нм до 320 нм, предпочтительно - от 200 нм до 300 нм, особо предпочтительно - от 240 нм до 280 нм.

Что касается других признаков и преимуществ O/W эмульсии, то можно полностью сослаться на положения, сформулированные в рамках первого аспекта настоящего изобретения. Все признаки и преимущества, описанные там в связи со способом по настоящему изобретению, применимы и к O/W эмульсии согласно второму аспекту настоящего изобретения.

Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к установке для получения эмульсии типа «масло в воде», далее сокращенно называемой O/W эмульсией, и к осуществлению способа согласно первому аспекту настоящего изобретения.

Установка содержит по меньшей мере один диспергатор для предварительного смешивания, то есть для предварительной гомогенизации или предварительного эмульгирования, масляной фазы и водной фазы с получением предэмульсии типа «масло в воде» (предварительной эмульсии типа «масло в воде»), далее сокращенно называемой O/W предэмульсией, и по меньшей мере один, предпочтительно подключенный ниже по потоку, противоточный диспергатор для гомогенизации O/W предэмульсии с получением эмульсии типа «масло в воде», далее сокращенно называемой O/W эмульсией.

По меньшей мере один диспергатор (для предварительного смешивания O/W предэмульсии) предпочтительно выполнен в форме роторно-статорного диспергатора, в частности - он содержит ротор и статор.

Установка может содержать один роторно-статорный диспергатор или совокупность роторно-статорных диспергаторов, то есть несколько роторно-статорных диспергаторов, например - два, три, четыре или пять роторно-статорных диспергаторов.

В частности, установка может содержать совокупность параллельно соединенных роторно-статорных диспергаторов и/или совокупность последовательно соединенных роторно-статорных диспергаторов.

Кроме того, установка может содержать один противоточный дисператор или совокупность противоточных диспергаторов, то есть несколько противоточных диспергаторов, например-два, три, четыре или пять противоточных диспергаторов.

В частности, установка может содержать совокупность параллельно соединенных противоточных диспергаторов и/или совокупность последовательно соединенных противоточных диспергаторов.

Предпочтительно установка содержит по меньшей мере два последовательно соединенных противоточных диспергатора.

Кроме того, между по меньшей мере одним диспергатором (для предварительного смешивания O/W предэмульсии) и по меньшей мере одним противоточным диспергатором может быть подключен промежуточный резервуар. Промежуточный резервуар в качестве особого преимущества за счет буферирования производственного потока облегчает согласование между по меньшей мере роторно-статорным диспергатором и по меньшей мере одним противоточным диспергатором.

Кроме того, ниже по потоку относительно противоточного диспергатора может быть подключен редуктор давления. Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего описания предпочтительных вариантов его осуществления в форме описания графических материалов и из прилагаемых графических материалов, а также из примеров осуществления. При этом отдельные признаки могут быть реализованы как по отдельности, так и в комбинации друг с другом. Описанные ниже варианты осуществления настоящего изобретения иллюстрируют настоящее изобретение лишь в качестве примеров и ни в коей мере не ограничивают его.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На графических материалах схематически изображено следующее:

Фиг. 1: микроканальная структура противоточного диспергатора по настоящему изобретению;

Фиг. 2: блок-схема способа по настоящему изобретению;

Фиг. 3: другая блок-схема способа по настоящему изобретению; и

Фиг. 4: еще одна блок-схема способа по настоящему изобретению.

Фиг. 1 демонстрирует канальную структуру 1 противоточного диспергатора, который можно использовать по настоящему изобретению. Показанная канальная структура 1 имеет Y-образную форму и может, например, иметь внутренний диаметр d, лежащий в микрометровой области. Через впускные отверстия 2 и 3 можно пропускать O/W предэмульсию под давлением, создаваемым насосом (насосом высокого давления) противоточного диспергатора, через канальную структуру 1. За счет расположенных напротив друг друга каналов 4 и 6 струи O/W предэмульсии встречаются в зоне 5 измельчения капель. Под действием, в частности, сдвиговых сил там происходит измельчение капель, содержащихся в O/W предэмульсии. Образующаяся O/W эмульсия может покинуть канальную структуру 1 через выпускное отверстие 7.

Фиг. 2 схематически изображает блок-схему способа по настоящему изобретению согласно английскому варианту.

Для получения водной фазы используют предварительный диспергатор 10 с роторно-статорной системой 11. За счет этого возможно диспергирование эмульгатора, например - яичного лецитина, в воде, в частности - в воде для инъекций (WFI; от англ.: water for injection). Кроме эмульгатора, можно дополнительно добавить в воду стабилизатор или изотонизирующую добавку, например - глицерин, а также вспомогательное вещество, способствующее эмульгированию, например - олеат натрия. Затем можно нагревать или выдерживать смесь при температуре, лежащей в диапазоне от 55°С до 75°С, в течение периода времени, равного 60 минутам.

Получение масляной фазы можно осуществить в резервуаре 20, который может быть выполнен в форме резервуара для предварительного нагрева, с помощью мешалки 21. Для приготовления масляной фазы можно использовать, например, соевое масло и среднецепочечные триглицериды (МСТ), а также α-токоферол. Смесь, полученную в резервуаре 20, также можно нагреть или выдерживать при температуре, лежащей в диапазоне от 55°С до 75°С.

Затем полученные таким образом масляную фазу и водную фазу подают в роторно-статорный диспергатор 30. При этом масляную фазу и водную фазу предпочтительно подают в роторно-статорный диспергатор 30 с пространственным разделением. Это можно осуществить, например, с использованием коаксиальной трубки или коаксиального шланга. За счет это можно обеспечить достаточную концентрацию эмульгатора в каплях масла.

Предпочтительно масляную фазу и водную фазу пропускают через сдвиговую зону 32 роторно-статорного диспергатора 30. За счет этого уже во время этой стадии способа можно достичь эффективного измельчения капель масла с диаметром, в частности - средним диаметром, большим или равным 1 мкм. В роторно-статорном диспергаторе 30 осуществляется предварительное смешивание масляной фазы и водной фазы с получением O/W предэмульсии.

Через выпускное отверстие 34 роторно-статорного диспергатора можно через промежуточный накопитель 40 направить O/W предэмульсию в по меньшей мере один противоточный диспергатор 50. Промежуточный накопитель или промежуточный резервуар в качестве особого преимущества служит для стабилизации производственного процесса и облегчает согласование между роторно-статорным диспергатором 30 и по меньшей мере одним противоточным диспергатором 50.

Противоточный диспергатор 50 работает с использованием насоса высокого давления, который, в частности, может создавать давление, лежащее в диапазоне от 500 бар до 1900 бар. За счет давлений, создаваемых насосом внутри противоточного диспергатора 50, O/W предэмульсия прокачивается через микроканальную структуру с предпочтительно противолежащими каналами. При этом струи O/W предэмульсии встречаются в зоне измельчения капель, за счет чего содержащиеся в O/W предэмульсии капли измельчаются, в частности - под действием сдвиговых сил. При этом в качестве особого преимущества можно получить капли, которые имеют диаметр, в частности - средний диаметр (определенный посредством фотонной корреляционной спектроскопии, PCS), лежащий в диапазоне от 180 нм до 340 нм, в частности - от 200 нм до 320 нм, предпочтительно - от 240 нм до 280 нм.

Затем O/W эмульсию, полученную в противоточном диспергаторе 50, можно переместить в резервуар 70 наливной установки для дальнейшего розлива в упаковки подходящего размера.

Фиг. 3 схематически изображает следующую блок-схему способа по настоящему изобретению, используемую согласно английскому варианту.

Представленный способ отличается от способа, показанного на Фиг. 1, тем что его осуществляют с использованием двух последовательно соединенных противоточных диспергаторов 50 и 60.

При этом в первом противоточном диспергаторе 50 предпочтительно получают капли с диаметром, в частности - средним диаметром (определенным посредством фотонной корреляционной спектроскопии, PCS), лежащим в диапазоне от 180 нм до 340 нм, в частности - от 200 нм до 320 нм, предпочтительно - от 200 нм до 300 нм, особо предпочтительно - от 240 нм до 280 нм, тогда как во втором, то есть расположенном ниже по потоку, противоточном диспергаторе 60 предпочтительно происходит снижение доли капель с диаметром в частности - средним диаметром (определенным посредством фотонной корреляционной спектроскопии, PCS), большим или равным 1 мкм, и соответствующее снижение значения pFAT5. Для этого первый противоточный диспергатор 50 может работать, например, при давлении насоса, равном 1500 бар, причем O/W предэмульсия внутри противоточного диспергатора 50 предпочтительно имеет температуру, равную 50°С. Второй противоточный диспергатор 60 предпочтительно работает при давлении насоса, равном 500 бар, причем O/W эмульсия внутри противоточного диспергатора 60 предпочтительно имеет температуру, равную 50°С.

В остальном схема осуществления способа и ссылочные номера соответствуют схеме осуществления способа, изображенной на Фиг. 2, и ссылочным номерам, приведенным на Фиг. 2.

Фиг. 4 схематически изображает следующую блок-схему способа по настоящему изобретению. В этом случае в основе способа лежит континентальный вариант.

При этом водную фазу получают с использованием резервуара 15, который может быть выполнен в форме резервуара для предварительного нагрева, а масляную фазу получают с использованием предварительного диспергатора 25 с роторно-статорной системой 23.

Для получения водной фазы в воду, в частности - воду для инъекций (WFI), можно добавить, например, раствор едкого натра и глицерин, и полученную при этом смесь при перемешивании с использованием мешалки 13 нагревать или выдерживать при температуре, лежащей в диапазоне от 55°С до 75°С.Для получения масляной фазы можно добавить, например, в олеиновую кислоту, соевое масло и среднецепочечные триглицериды, эмульгатор, например - яичный лецитин, и антиоксидант, например - α-токофеол, и полученную смесь также при перемешивании нагревать или выдерживать при температуре, лежащей в диапазоне от 55°С до 75°С.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1

Получение жировой эмульсии для парентерального введения (Lipofundin MCT/LCT 20%)

Способ получения разделен на следующие три стадии способа.

Во время первой стадии осуществили получение масляной фазы и водной фазы. Водную фазу приготовили в реакторе с мешалкой для измельчения и растворения эмульгатора. Получение масляной фазы осуществили посредством простого нагрева масляной фазы на магнитной мешалке.

Во время второй стадии осуществили получение O/W предэмульсии с использованием роторно-статорного диспергатора, коммерчески доступного под наименованием Inline ULTRA-TURRAX^® (Ytron-Z). В отличие от стандартного способа масляную фазу и водную фазу принудительно пропустили через зону сдвига роторно-статорного диспергатора. За счет этого было обеспечено полное прохождение масляной фазы через зону гомогенизации. В классических реакторах с мешалкой поступление масляной фазы в роторно-статорную мешалку можно оценивать лишь статистически, и согласно настоящему изобретению это приводит к нежелательно широкому и лишь в ограниченной мере регулируемому распределению частиц по размеру.

Во время третьей стадии осуществили получение конечной тонкой эмульсии с использованием гомогенизатора высокого давления типа PSI-40, выполненного в форме противоточного диспергатора. В отличие от используемых в стандартном способе плунжерных щелевых гомогенизаторов, в которых для разрушения капель используют динамический клапан, противоточный диспергатор содержал статическую микроканальную структуру для разрушения капель.

1.1 Роторно-статорный диспергатор (проточный роторно-статорный диспергатор Ytron-Z)

Использованный роторно-статорный диспергатор (Ytron-Z) в общей сложности состоял из одиннадцати компонентов. Сырьевые материалы (масляную фазу и водную фазу) для дозирования в установку можно было подать через две загрузочные воронки, которые можно было открывать и закрывать с использованием дискового клапана. Оттуда сырьевые материалы поступали прямо в приемные отверстия двух диафрагменных моторных дозирующих насосов (ProMinent^® Sigma/1 Controltyp S1Cb). Оба эти насоса работали по принципу осциллирующего плунжерного насоса и приводились в движение электрическим мотором. Мотор при помощи толкающей штанги передавал возвратно-поступательное движение дозирующей мембране. Возвратно-поступательное движение плунжера непрерывно регистрировали и регулировали, так что длину хода можно было задать в соответствии с предварительно заданным профилем дозирования и, соответственно, отрегулировать в соответствии со свойствами сырьевых материалов (вязкостью и/или способностью к выделению газов). Для того чтобы каждая капля масла имела точную концентрацию эмульгатора, дозирование производили через дозирующую головку со структурой типа «труба в трубе». В то время как масляную фазу подавали через центральную внутреннюю трубу, водную фазу подавали через окружающую ее внешнюю трубу. С помощью обоих дозирующих насосов сырьевые материалы закачивали непосредственно в головку реактора и оттуда принудительно направляли прямо во вращающееся роторно-статорное устройство. Его приводили в движение с помощью двигателя трехфазного тока (IM ВЗ производства компании АТВ Motorenwerke GmbH; 1,5 кВт).

Продукт проходил через ротор-статор и выходил из головки реактора через выпускное отверстие для продукта, которое было сужено за счет пневматического пережимного клапана (производства компании KVT GmbH).

Пережимной клапан служил, во-первых, в качестве технически обязательного клапана противодавления для надлежащего функционирования обоих мембранных дозирующих насосов, во-вторых, в качестве редукторного элемента выпускного отверстия для продукта, чтобы гарантировать то, что в реакторной головке будет достигнут рабочий объем, и во время процесса она не будет работать вхолостую. Установкой управляли через распределительный шкаф с использованием программируемого логического контроллера (SPS, SIMATIC, производства компании Siemens AG). Количественное соотношение обоих дозирующих насосов и число оборотов роторно-статорного диспергатора можно было задавать через сенсорную панель, установленную на дверце шкафа, и одновременно включать установку. Вал роторно-статорного диспергатора был уплотнен за счет смазанного продуктом контактного уплотнительного кольца.

Роторный диск был с помощью клиновой шпонки насажен на поворотный вал двигателя трехфазного тока и прочно зафиксирован на нем с помощью роторного винта с кольцевым уплотнителем. Статор был прочно навинчен на крышку реактора и при закрытии головки реактора смещался относительно роторного диска без соприкосновения с ним. Закрытие головки реактора осуществлялось при помощи хомутового соединения с кольцевым уплотнителем.

1.2 Рецептура модельной эмульсии (Lipofundin MCT/LCT 20%; жировая эмульсия для парентерального введения)

Для получения примера ОЛ/V эмульсии использовали рецептуру, указанную в приведенной ниже Таблице 1.

1.3 Осуществление способа:

Получение водной фазы осуществили в резервуаре с мешалкой объемом 10 л, который при помощи нагревательного элемента подогревали до 65°С через двойную рубашку. Эта стадия способа была предназначена по существу для измельчения и гидратации эмульгатора в водной фазе. Для проведения этой стадии в резервуар с мешалкой загрузили яичный лецитин (эмульгатор), глицерин и олеат натрия и долили подогретой (65°С) водой для инъекций (WFI) до объема, равного 10 л.

Для диспергирования использовали коммерчески доступный под наименованием IKA Т 50 ULTRA-TURRAX^® роторно-статорный смеситель при максимальном числе оборотов (10000 1/мин). Диспергирование осуществили в течение часа в резервуаре с мешалкой при помощи роторно-статорной мешалки с одновременным подогревом за счет поддержания температуры рубашки резервуара на уровне 65°С.

Затем водную фазу подогрели до рабочей температуры, равной 75°С, подготавливая ее для использования в Inline ULTRA-TURRAX^®, на магнитной мешалке и переместили ее в первый промежуточный резервуар проточного роторно-статорного реактора. Здесь также использовали подогрев рубашки, за счет чего во время эмульгирования температура водной фазы поддерживалась равной рабочей температуре. Получение водной фазы после этой стадии было завершено.

Для получения масляной фазы в химический стакан поместили соевое масло, МСТ и альфа-токоферол и затем нагрели до рабочей температуры, равной 75°С, на магнитной мешалки, подготовив смесь для использования в Inline ULTRA-TURRAX^®, выдержали при этой температуре и переместили во второй промежуточный резервуар проточного роторно-статорного реактора. Температуру этого промежуточного резервуара также поддерживали за счет подогрева рубашки, в результате чего во время эмульгирования температура масляной фазы поддерживалась равной рабочей температуре. Получение масляной фазы после этой стадии было завершено.

Использовали ротор с шириной щели, равной 1 мм, и окружностью мешалки, равной 33 мм в случае самого внутреннего зубчатого венца, окружностью мешалки, равной 44 мм в случае среднего зубчатого венца, и окружностью мешалки, равной 55 мм в случае самого наружного зубчатого венца.

Расстояние между зубцами статора было равно 0,5 мм. Окружность трех зубчатых венцов составляла 38 мм в случае внутреннего зубчатого венца, 49 мм в случае среднего зубчатого венца и 60 мм в случае наружного зубчатого венца.

Перед началом эмульгирования в программируемом логическом контроллере блока управления проточным роторно-статорным устройство были заданы технологические параметры дозирования и число оборотов роторно-статорного устройства согласно Таблице 2:

После запуска установки давление на выпускном отверстии для продукта установили на уровне противодавления, равном 2 бар. O/W предэмульсию из выпускного отверстия для продукта собирали в химический стакан и при этом непрерывно перемешивали.

Затем O/W эмульсию тонко эмульгировали в гомогенизаторе высокого давления типа PSI-40, выполненном в форме противоточного диспергатора, с использованием трех прогонов. В этом гомогенизаторе высокого давления вместо стандартного динамического клапана была использована статическая канальная структура микрометрового размера, в которой происходило разрушение капель. Вследствие значительно более узкого и неизменного размера каналов возникала более интенсивная деформация сдвига и происходило более узкое и воспроизводимое распределение потоков с результирующими узкими распределениями капель по размеру. Кроме того, такие гомогенизаторы высокого давления проще масштабировать вследствие статической геометрии их камеры. Разрушение капель происходило в камере взаимодействия (сдвиговой камере), состоявшей из алмазного стержня, окруженного оболочкой из нержавеющей стали 316L. Алмазный стержень был связан с указанными выше микроструктурированными каналами, в которых капли ускорялись и разрушались при высоком давлении процесса. Для эмульгирования использовали так называемые Y-образные камеры. Микроканалы имеют в таких камерах форму буквы Y. При этом возможны давления процесса, лежащие в диапазоне от 500 бар до 2000 бар.

Для того чтобы защитить камеру взаимодействия от повреждений, вызванных кавитацией, при высоких давлениях процесса, последовательно с камерой взаимодействия был подключен вспомогательный технологический модуль (АРМ; от англ.: auxiliary processing module) (вторичная камера). Эта вторичная камера функционировала в качестве редуктора давления и создавала небольшое противодавление на стороне выпуска (выхода) первичной камеры. Таким образом предотвращалась декомпрессия камеры взаимодействия относительно прямого атмосферного давления с индуцированной кавитацией. На практике в случае АРМ-модуля речь идет о стержне из нержавеющей стали с отверстием специально подобранного размера, находящемся в оболочке из нержавеющей стали.

Для гомогенизатора высокого давления были заданы следующие параметры процесса и конфигурации камер:

Камера E101D была однощелевой Y-образной камерой и обеспечивала сквозные потоки до 20 л/ч.

АРМ-модуль создавал противодавление, равное примерно 50 бар, относительно первичной камеры E101D.

За счет дальнейших оптимизаций конфигурации камер удалось достичь еще лучшего качества эмульсии при использовании гомогенизатора высокого давления PSI-40. Эта конфигурация характеризуется следующими параметрами процесса:

АРМ-модуль (с пониженным противодавлением) создавал противодавление относительно первичной камеры E101D, но противодавление было ниже и составляло около 50 бар.

Данные по созданным противодавлениям основаны на данных производителя оборудования.

Для определения характеристик полученных O/W эмульсии использовали следующие способы анализа частиц.

а) Фотонная корреляционная спектроскопия (PCS)

В этом способе количественно оценивают броуновское движение молекул с помощью автокорреляционной функции сигнала светорассеяния от дисперсных частиц. Для измерения через пробу с помощью лазера пропускают луч света с определенной длиной волны, при этом происходит рассеяние лазерного излучения. Интенсивность рассеянного излучения вследствие ненаправленной диффузии молекул, окружающих частицы, совершает колебания, зависимые от времени. Эти зависимые от времени интерференционные явления зависят от размеров рассеивающих свет частиц.

Выходным параметром является средний диаметр частиц или капель в нанометрах [нм].

b) Микросъемка (микрофотографии):

Для микросъемки одну каплю (из пробы объемом 10 л) на предметном стекле рассматривали под световым микроскопом с иммерсионным масляным объективом с увеличением ×100. Делали снимки этой капли в пяти местах (вверху слева, внизу слева, внизу справа, вверху справа, в центре) предметного стекла, по которым затем с использованием программного обеспечения подсчитывали количество капель с размером от 2 мкм.

Выходным параметром являлась микрофотография с указанной единицей измерения [количество капель]. Микрофотография соответствовала числу капель на пяти пробных снимках исследуемого объема пробы.

Пример 2

Получение O/W эмульсий при различных температурах и давлениях во время гомогенизации

Жировую эмульсию, полученную согласно Примеру 1, получили с использованием различных температур и давлений во время гомогенизации. Использовали противоточный диспергатор типа PSI-40. Из описания, предоставленного компанией Microfluidics (Chamber User Guide, 12/30/14), известно, как изменяется температура процесса в зависимости от давления во время гомогенизации (2,5°С на 100 бар). Эту температуру следует прибавить к соответствующей температуре испытания Т_н O/W предэмульсии, то есть к температуре O/W предэмульсии перед ее входом в по меньшей мере один противоточный диспергатор, и в контексте настоящего изобретения это дает температуру гомогенизации. Например, для O/W предэмульсии, которая перед ее входом в по меньшей мере один противоточный диспергатор имеет температуру, равную 20°С, в случае противоточного диспергатора, который работает при давлении гомогенизации (давлении насоса), равном 1000 бар, можно рассчитать, что температура O/W предэмульсии внутри противоточного диспергатора равна 45°С.

Измеряли процентную долю капель эмульсии, превышающих 5 микрометров (pFAT5), средний диаметр частиц или капель (MDS; от англ.: mean droplet size), измеренный посредством фотонной корреляционной спектроскопии (PCS), число капель, определенное посредством подсчета под микроскопом и значение рН.

2.1 Исследование при 20°С

2.2 Исследование при 30°С

2.3 Исследование при 40°С

2.4 Исследование при 50°С

2.5 Исследование при 60°С

2.6 Исследование при 70°С

Результаты испытаний, приведенные в Таблицах с 5 по 10, показывают, что все полученные O/W эмульсии соответствуют медицинскому минимальному стандарту, принятому для O/W эмульсий для парентерального введения, согласно которому средний диаметр капель O/W эмульсий не должен превышать 500 нм. Также результаты, приведенные в Таблицах с 5 по 10 в табличной форме, показывают, что при повышении давления и/или при увеличении числа циклов гомогенизации средний диаметр капель уменьшается.

Кроме того, полученные результаты испытаний показывают, что капли с диаметром, в частности - средним диаметром, превышающим 1 мкм, в частности - с диаметром, лежащим в диапазоне от 1 мкм до 5 мкм, предпочтительно измельчаются при давлении гомогенизации, составляющем менее 1000 бар, в частности - при давлении гомогенизации, равном 500 бар. За счет этого, в частности - в случае двух последовательно соединенных противоточных диспергаторов, можно регулировать средний диаметр капель получаемых O/W эмульсий за счет первого противоточного диспергатора и регулировать значение pFAT5 получаемых O/W эмульсий за счет второго, то есть подсоединенного ниже по потоку, противоточного диспергатора. Таким образом можно целенаправленно обеспечить соответствие как минимальному стандарту в отношении среднего диаметра капель, так и минимальному стандарту в отношении значения pFAT5, и значительно повысить качество производственного процесса.

Пример 3

Получение O/W эмульсий посредством гомогенизации при различных ступенях давления

Жировую эмульсию, полученную согласно Примеру 1, получили с использованием двух последовательно соединенных противоточных диспергаторов (оба диспергатора типа PSI-40). Полученные при этом результаты представлены в приведенных ниже Таблицах с 11 по 13.

2.7 Первая ступень давления - 1900 бар

2.8 Первая ступень давления - 1500 бар

2.9 Первая ступень давления - 1000 бар

Результаты, представленные в табличной форме, показывают, что все полученные O/W эмульсии соответствовали минимальному медицинскому стандарту для эмульсий для парентерального введения в отношении среднего диаметра капель. Кроме того, результаты показывают, что средний диаметр капель можно дополнительно уменьшить за счет применения второго последовательно соединенного противоточного диспергатора. Если второй противоточный диспергатор работает при давлении гомогенизации (давлении насоса), составляющем менее 1000 бар, в частности - при давлении гомогенизации, равном 500 бар, то можно получить значение pFAT5, которое заметно ниже заданного значения для эмульсий для парентерального применения. В целом, за счет этого можно достичь значительного повышения качества производственного процесса, в частности - в отношении среднего диаметра капель и значения pFAT5 получаемых эмульсий.

Claims

1. Способ получения эмульсии типа «масло в воде» (О/W) для парентерального введения, включающий следующие стадии:

a) получение масляной фазы и водной фазы;

b) предварительное смешивание масляной фазы и водной фазы с получением О/W предэмульсии, и

c) гомогенизацию О/W предэмульсии с помощью по меньшей мере двух противоточных диспергаторов с получением О/W эмульсии,

отличающийся тем, что стадию b) проводят с использованием по меньшей мере одного роторно-статорного диспергатора и масляную фазу и водную фазу подают пространственно раздельно в указанный по меньшей мере один роторно-статорный диспергатор,

и стадию с) проводят с использованием по меньшей мере двух последовательно соединенных противоточных диспергаторов, при давлении насоса в диапазоне от 500 до 2000 бар и температуре О/W предэмульсии в диапазоне от 30°С до 80°С, причем О/W предэмульсию пропускают через по меньшей мере один противоточный диспергатор два или более раз.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что масляную фазу и водную фазу подают в по меньшей мере один роторно-статорный диспергатор через устройство типа «труба в трубе».

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что масляную фазу и водную фазу пропускают через зону измельчения капель, в частности - зону сдвига, по меньшей мере одного роторно-статорного диспергатора.

4. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что стадию с) осуществляют с использованием давления насоса, лежащего в диапазоне от 1000 бар (100 МПа) до 1900 бар (190 МПа), в частности - от 1000 бар (100 МПа) до 1500 бар (150 МПа), предпочтительно - от 1200 бар (120 МПа) до 1500 бар (150 МПа).

5. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что стадию с) осуществляют при температуре О/W предэмульсии, лежащей в диапазоне от 40°С до 77,5°С, предпочтительно - от 40°С до 75°С, особо предпочтительно - от 40°С до 65°С.

6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что первый противоточный диспергатор работает при более высоком давлении насоса, чем второй противоточный диспергатор.

7. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что первый противоточный диспергатор работает при давлении насоса, не превышающем 1500 бар (150 МПа), в частности - от 800 бар (80 МПа) до 1400 бар (140 МПа), предпочтительно - от 1000 бар (100 МПа) до 1200 бар (120 МПа), а второй противоточный диспергатор работает при давлении насоса, составляющем менее 1000 бар (100 МПа), в частности - от 500 бар (50 МПа) до 800 бар (80 МПа), предпочтительно - равном 500 бар (50 МПа).

8. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что с по меньшей мере одним противоточным диспергатором соединен редуктор давления, расположенный ниже по потоку.

9. Способ по п. 1, где О/W предэмульсию пропускают через по меньшей мере один противоточный диспергатор два, три, четыре или пять раз.