KR20200143693A - 수중유 에멀젼의 제조 방법, 수중유 에멀젼 및 수중유 에멀젼을 제조하기 위한 시스템 - Google Patents

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베. 브라운 멜중엔 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은, 하기 단계를 포함하는, 수중유 (O/W) 에멀젼의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 유상 및 수상을 제공하는 단계,
b) 상기 유상 및 상기 수상을 예비혼합하여 O/W 예비에멀젼을 얻는 단계, 및
c) 적어도 하나의 카운터-제트 분산기에 의해 상기 O/W 예비에멀젼을 균질화하여 O/W 에멀젼을 얻는 단계.
본 발명은 또한, O/W 에멀젼 및 O/W 에멀젼을 제조하기 위한 시스템에 관한 것이다.

Description

수중유 에멀젼의 제조 방법, 수중유 에멀젼 및 수중유 에멀젼을 제조하기 위한 시스템
본 발명은 O/W 에멀젼의 제조 방법, O/W 에멀젼 및 O/W 에멀젼을 제조하기 위한 시스템에 관한 것이다.
에멀젼은, 임의의 가시적인 분리가 없는, 2종의 정상적으로 비혼화성인 액체의 미분 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다. 하나의 액체 (상(phase))는 다른 액체 중에 분포되는 작은 액적을 형성한다. 액적을 형성하는 상은 내부상(internal phase) 또는 분산상(dispersed phase)으로 지칭된다. 액적이 부유하는 상은 외부상(external phase) 또는 연속상(continuous phase)으로 지칭된다. 물 및 오일의 에멀젼은 유중수(water-in-oil) 에멀젼 (W/O 에멀젼) 및 수중유(oil-in-water) 에멀젼 (O/W 에멀젼)으로 구별된다.
에멀젼의 또 다른 중요한 구성성분은 유화제이며, 이는 액적의 형성을 용이하게 하고, 분리 (상 분리)에 대응한다.
전형적으로, 에멀젼의 제조에 사용되는 성분들은 초기에 예비혼합되어, 조 분산된(coarsely dispersed) 예비에멀젼(pre-emulsion)을 형성하며, 이는 또한 조질(crude) 또는 예비에멀젼 또는 예비혼합물로서 지칭될 수 있다. 이에 이어서 균질화가 후속되며, 분산상은 액적으로 부서진다(broken down) (미세 유화). 조질 또는 예비에멀젼의 액적 크기 스펙트럼은 더 작은 액적 쪽으로 상당히 이동한다.
비경구 사용을 위한 O/W 에멀젼은 통상적으로, 먼저 회전자-고정자 교반기(rotor-stator stirrer)를 사용하여 유상(oil phase) 및 수상(water phase)을 예비에멀젼으로 예비혼합하고, 이어서 피스톤-갭 균질화기(piston-gap homogenizer)를 사용하여 균질화함으로써 제조된다. 피스톤-갭 균질화기는 소위, 고압 펌프 및 균질화 노즐을 기반으로 하는 고압 균질화기이다. 고압 펌프는 에너지를 축적하며, 이어서 이를 사용하여, 균질화 밸브에서 압력을 해제시킴으로써 액적 크기를 감소시킬 수 있다. 피스톤-갭 균질화기에서, 100 내지 수백 bar의 압력이 달성될 수 있다. 피스톤-갭 균질화기에서, 예비에멀젼은 일반적으로 중앙 공급 보어(central feed bore)를 통해 펌핑되며, 이어서 예비에멀젼은 밸브 시트(valve seat) 및 밸브 피스톤 사이의 방사상 간극(radial gap)을 통해 통과한다.
고압 균질화기에서, 전단력 및 팽창력은 유동에 영향을 미치며, 통상의 경우와 같이, 공동화력(cavitation force)은 또한 결정적인 정도까지 효과적이다. 공동화는 압력 변동으로 인한 액체 중에서의 공동의 발생 및 용해(dissolution)이다. 공동화는, 액체 중에서 매우 빠르게 이동하는 물체 (예를 들어, 프로펠러 또는 교반기에 의해)에 의해, 또는 예를 들어 노즐을 통한 액체의 신속한 이동에 의해 그리고 초음파에 대한 노출에 의해 유발된다.
비경구 투여용으로 의도되는 O/W 에멀젼은 특정 사양을 충족해야 한다. 예를 들어, 이러한 에멀젼은 최소 의료 표준에 순응하기 위해 500 nm, 바람직하게는 350 nm의 평균 액적 직경을 초과해서는 안 된다.
또한, 이러한 O/W 에멀젼은 <0.05%의 소위 PFAT5 값을 가져야 한다. 이 값은, 5 μm 내지 50 μm의 직경, 특히 평균 직경을 갖는, O/W 에멀젼의 유상 내의 액적의 백분율을 규정한다. 이는 환자에서 지방색전증을 피하기 위한 안전성 파라미터이다.
O/W 에멀젼을 제조하기 위한 종래 방법의 단점은 긴 공정 시간이며, 특히 종종 오직 제한되거나 또는 부적절한 공정 제어 선택사항 (특히, 제조되는 O/W 에멀젼의 품질에 관한)이다. 예를 들어, 공정 파라미터로부터의 약간의 편차조차도, 결함이 있는 배치(batch)를 낳을 수 있으며, 결과적으로 상당한 규모로의 배치 파괴를 낳을 수 있다.
선행기술로부터 알려져 있는 O/W 에멀젼의 제조 방법에 관하여 발생하는 단점을 피하며, 더 짧은 공정 시간 및 더 우수한 공정 제어를 특징으로 하는, O/W 에멀젼의 제조 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 본 발명의 목적은 또한, 관련 O/W 에멀젼 및 O/W 에멀젼을 제조하기 위한 관련 시스템을 제공하는 것이다.
이들 목적은 본 발명에 따라, 각각의 주 청구범위(main claims)에 따른 O/W 에멀젼의 제조 방법, O/W 에멀젼 및 또한 시스템에 의해 달성된다. 바람직한 구성은 특히 각각의 하위 청구범위(subclaims)에서 확인할 수 있다. 청구범위의 내용은 설명의 내용 내에 참조로 명확히 통합된다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은, 특히 비경구 투여를 위한 수중유 에멀젼 (이하, O/W 에멀젼로서 약칭)의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하기 단계를 갖는다:
a) 유상 및 수상을 제공하는 단계,
b) 상기 유상 및 상기 수상을 예비혼합하여, 즉 예비균질화하거나 또는 예비유화시켜, 수중유 예비에멀젼, 즉 수중유 전구체-에멀젼 (이하, O/W 예비에멀젼으로서 약칭)을 형성하는 단계, 및
c) 적어도 하나의 카운터-제트 분산기(counter-jet disperser)에 의해 상기 O/W 예비에멀젼을 균질화하여 O/W 에멀젼을 형성하는 단계.
본 발명의 문맥에서, 용어 "수상"은, 완성된 O/W 에멀젼 중에서, 즉 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 O/W 에멀젼 중에서 외부상 또는 연속상을 형성하는 물 또는 물-함유 액체, 특히 수용액을 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "유상"은, 완성된 O/W 에멀젼 중에서, 즉 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 O/W 에멀젼 중에서 내부상 또는 분산상을 형성하는 오일 및/또는 지질 및/또는 오일- 및/또는 지질-함유 액체, 특히 오일- 및/또는 지질-함유 용액을 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "액적"은, O/W 예비에멀젼 및/또는 O/W 에멀젼의 내부상 또는 분산상을 형성하는 오일 액적 및/또는 지질 액적, 즉, 적어도 하나의 오일 및/또는 적어도 하나의 지질로 이루어지는 액적, 및/또는 오일- 및/또는 지질-함유 액적을 의미하는 것으로 이해된다. 이 경우에 전형적으로, O/W 예비에멀젼은, O/W 에멀젼보다 더 넓은 액적 직경 분포 및/또는 더 큰 직경, 특히 더 큰 평균 직경의 액적을 특징으로 한다.
본 발명의 문맥에서, 표현 "카운터-제트 분산기"는, 적어도 2개, 바람직하게는 2개의 대향의 보어 또는 채널로부터의 예비에멀젼 (예비에멀젼 또는 조질 에멀젼)의 둘 이상의 제트가 액적 분쇄(comminution) 구역에서 서로 만나는 고압 균질화기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예비에멀젼 제트가 만날 때, 예비에멀젼 중에 존재하는 액적은, 특히 전단력의 작용 하에 분쇄된다. 따라서, 상기 언급된 액적 분쇄 구역은 전단 구역으로서 지칭될 수 있다. 액적이 분쇄되는 정도는 특히, O/W 예비에멀젼 또는 O/W 예비에멀젼 제트가 카운터-제트 분산기 내에서 이송되는 이송 스피드에 따라 달라진다. O/W 예비에멀젼 또는 O/W 예비에멀젼 제트의 이송 스피드는, 카운터-제트 분산기의 펌프, 특히 고압 펌프에 의해 발생되는 압력을 통해 제어될 수 있다.
표현 "적어도 하나의 카운터-제트 분산기"는 하기에 보다 상세히 설명될 바와 같이, 하나의 카운터-제트 분산기, 또는 바람직한 경우 복수의 카운터-제트 분산기, 즉 2개 이상의 카운터-제트 분산기를 의미할 수 있다.
단계 c)를 수행하기 위해 제공된 적어도 하나의 카운터-제트 분산기는 바람직하게는 적어도 2개, 특히 2개, 바람직하게는 2개의 대향의 채널 또는 더 많은 채널을 갖는다. 채널은, 예를 들어 마이크로미터 범위의 내부 직경을 갖는다. 결과적으로, 특히 O/W 예비에멀젼 중에 존재하는 액적의 집중적인 전단화 및 결과적으로 좁거나 또는 제한된 액적 직경 분포를 갖는 O/W 에멀젼의 제조가 달성될 수 있다.
적어도 하나의 카운터-제트 분산기의 채널은 또한, 특히 Y-형상의 구성 또는 배열을 가질 수 있다.
본 발명은 특히, 하기의 놀라운 발견 및 이점을 기반으로 한다:
- 유상 및 수상을 예비유화시키고, 후속으로 적어도 하나의 카운터-제트 분산기를 사용하여 고압 균질화함으로써, 한편으로는, O/W 에멀젼에 대한 제조 시간이 상당히 단축되며, 다른 한편으로는, 제조되는 O/W 에멀젼의 품질이 더 우수하게 제어될 수 있고, 특히 상기 제조는 정성적으로 고품질의 O/W 에멀젼을 달성할 수 있다.
- 예를 들어, 본 발명에 따른 방법에 의해 공정 시간을 최대 75%만큼 단축시키는 것이 가능하다. 결과적으로, 제조 비용은 상당한 정도로 절약될 수 있으며, 단위 시간당 제조될 수 있는 에멀젼 배치의 수는 상당히 증가할 수 있다. 전체적으로, 이는 생산성의 상당한 증가를 낳는다.
- 생산성의 관점에서, 카운터-제트 분산기가 일반적으로 정적(static)인, 즉 일정한 챔버 치수를 갖는 것이 또한 유리하다. 이는, 예를 들어, 여러 개의 카운터-제트 분산기를 사용하는 경우 챔버의 수가 부피에 선형으로 규모 확대될 수 있다는 점에서, 규모 확대 공정의 구현을 용이하게 한다.
- 품질의 관점에서, 적어도 하나의 카운터-제트 분산기의 사용이, 제조되는 최종 O/W 에멀젼 중에서의 액적 직경 분포가 표적화된 방식으로 구체화 및 제어되도록 한다는 것이 특히 유리하다. 예를 들어, 본 발명에 따른 방법은 특히, 180 nm 내지 340 nm, 특히 200 nm 내지 320 nm, 바람직하게는 200 nm 내지 300 nm, 특히 바람직하게는 240 nm 내지 280 nm의 액적 직경, 특히 평균 액적 직경 (이는 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy; PCS)에 의해 결정됨)을 갖는 O/W 에멀젼의 제조를 가능하게 한다.
- 또한, 본 발명에 따른 방법의 도움으로, 하기에 보다 상세히 설명될 바와 같이, 제조되는 O/W 에멀젼의 PFAT5 값이 더 우수하게 제어될 수 있으며, 특히 상당히 감소될 수 있다는 것이 유리하다. 결과적으로, 본 발명에 의해 제조된 O/W 에멀젼의 비경구 투여의 경우에서의 지방색전증의 위험성은 상당히 감소될 수 있다.
본 발명에 따라 제공되는 수상은 유화제를 사용하여, 즉 유화제를 물 또는 물-함유 액체에 첨가함으로써 제공될 수 있다. 특히, 수상은 유화제를 물 또는 물-함유 액체 중에 용해시킴으로써 제공될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 수상은 40℃ 내지 80℃, 특히 50℃ 내지 70℃의 온도로 가열될 수 있다. 사용된 유화제는 인지질, 동물성 인지질, 식물성 인지질, 레시틴, 예컨대 난황 레시틴(egg lecithin), 크릴(krill) 인지질 및 상기 언급된 유화제 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물일 수 있다.
또한, 수상은 첨가제를 사용하여, 즉 첨가제를 물 또는 물-함유 액체에 첨가함으로써 제공될 수 있다. 특히, 수상은 첨가제를 물 또는 물-함유 액체 중에 용해시킴으로써 제공될 수 있다. 사용된 첨가제는 유화 보조제, 안정화제, 등장화(isotonizing) 첨가제 및 상기 언급된 첨가제 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물일 수 있다. 사용된 유화 보조제는, 예를 들어 장쇄 지방산 (예를 들어, 16 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산)의 알칼리 금속 염일 수 있다. 사용된 안정화제 또는 등장화 첨가제는, 예를 들어 다가 알콜, 특히 글리세롤, 글루코스, 자일리톨 및 상기 언급된 안정화제 또는 등장화 첨가제 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
유상은 오일 및/또는 지질을 사용하여 제공될 수 있으며, 상기 오일 및/또는 지질은 바람직하게는 식물성유(oils of vegetable origin), 중쇄 트리글리세리드 (MCT), 동물성유(oils of animal origin), 해양성유(oils of marine origin) 및 상기 언급된 오일 또는 지질 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 사용될 수 있는 식물성유는, 예를 들어 홍화유 및/또는 대두유이다. 이들 오일은 높은 비율의 ω-6 시리즈 (대부분 리놀레산, 18:2 ω-6)로부터의 다불포화 지방산을 특징으로 하며, ω-3 지방산 (거의 독점적으로 α-리놀렌산으로서, 18:3 ω-3)의 함량은 낮다. 중쇄 트리글리세리드 (MCT)는 6개의 탄소 원자 내지 14개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 8개의 탄소 원자 내지 10개의 탄소 원자의 탄소 사슬 길이를 갖는다. 사용될 수 있는 해양성유는, 예를 들어 어유(fish oil) 및/또는 크릴유(krill oil)이다. 크릴로부터 얻어진 크릴유와 같은, 냉수성 어류로부터 얻어진 어유는 높은 비율의 다불포화 지방산 (주로 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid; EPA; 20:5 ω-3) 및 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid; DHA; 20:6 ω-3))을 특징으로 하며, ω-6 지방산의 함량은 낮다. 적합한 어유는, 예를 들어, 기술적으로 상당한 정도로 냉수성 어류로부터 얻어진 것이다. 어유은 일반적으로, 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 지방산의 트리글리세리드를 포함한다. 사용될 수 있는 어유는, 예를 들어, 정어리유(sardine oil), 연어유(salmon oil), 청어유(herring oil), 고등어유(mackerel oil) 및 상기 언급된 어유 중 적어도 2종의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 오일이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 상응하는 어유 농축액 및/또는 크릴유가 또한 사용될 수 있다.
유상은 또한, 유화제를 사용하여, 즉 유화제를 오일 또는 오일 혼합물에, 오일-함유 액체에, 지질 또는 지질 혼합물에 또는 지질-함유 액체에 첨가함으로써, 특히 유화제를 오일 또는 오일 혼합물, 오일-함유 액체, 지질 또는 지질 혼합물 또는 지질-함유 액체 중에 용해시킴으로써 제공될 수 있다. 이 경우, 사용된 유화제는 바람직하게는, 인지질 및 적어도 2종의 인지질의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물일 수 있다.
유상은 또한, 첨가제를 사용하여, 즉 첨가제를 오일 또는 오일 혼합물에, 오일-함유 액체에, 지질 또는 지질 혼합물에 또는 지질-함유 액체에 첨가함으로써, 특히 첨가제를 오일 또는 오일 혼합물, 오일-함유 액체, 지질 또는 지질 혼합물 또는 지질-함유 액체 중에 용해시킴으로써 제공될 수 있다. 사용된 첨가제는, 예를 들어 산화방지제, 예를 들어 토코페롤 및/또는 생리학적으로 무해한 토코페롤 에스테르, 예컨대 α-토코페롤 아세테이트일 수 있다.
또한, 유화제-함유 수상 및 유화제-무함유 유상이 제공될 수 있다. 영국법(English method)으로서 지칭되는, O/W 에멀젼의 제조를 위한 이 변형물은 하기에 기술된 대륙법(continental method)에 비해, 종종 더 적은 양의 유화제가 요구되는 이점을 갖는다.
대안적으로, 유화제-무함유 수상 및 유화제-함유 유상이 제공될 수 있다. 대륙법으로서 지칭되는, O/W 에멀젼의 제조를 위한 이 변형물은, 이것이 인지질의 더 우수한 분산성으로 인하여 공정 시간의 감소를 낳는다는 이점을 갖는다.
본 발명에 따른 방법은, 영국법 또는 대륙법에 기반하여, 특히 공정 순서를 수정하지 않고, 및/또는 공정 플랜트를 전환시키지 않으면서 특히 유리하게 작동될 수 있다.
원칙적으로, 유상 및 수상은 단계 b)를 수행하기 전에 이미 함께 합해질 수 있다. 특히, 유상은 단계 b)가 수행되기 전에 수상에 이미 첨가될 수 있다.
대안적으로, 유상 및 수상은 오직 단계 b)를 수행할 때 함께 합해질 수 있다.
본 발명의 하나의 구성에서, 단계 b)는 적어도 하나의 회전자-고정자 분산기, 특히 회전자-고정자 교반기를 사용하여 수행된다.
본 발명의 문맥에서 용어 "회전자-고정자 분산기"는, 회전자-고정자 원리로 작동하는, 즉 회전자 및 고정자를 포함하는 (소위 회전자-고정자 시스템) 분산기, 특히 교반기 또는 예비균질화기를 의미하는 것으로 이해된다.
액적 분쇄, 특히 액적 전단을 위한 비에너지 투입량(specific energy input)은, 특히 유리하게, 적어도 하나의 회전자-고정자 분산기의 회전자 및/또는 고정자의 구성에 의해, 예를 들어 전단 슬롯의 폭 및/또는 수 및/또는 상호 간격을 통해, 및/또는 회전자의 스피드를 통해 및/또는 유상 및 수상이 적어도 하나의 회전자-고정자-분산기를 통해 통과하는 유량을 통해 영향을 받을 수 있다.
본 발명의 추가의 구성에서, 유상 및 수상은 서로 공간적으로 분리된 채로 적어도 하나의 회전자-고정자-분산기에 공급된다.
본 발명의 추가의 구성에서, 유상 및 수상은, 동축관(coaxial tube), 즉 이중관(tube-in-tube) 배열에 의해, 또는 동축 호스(hose), 즉 이중 호스(hose-in-hose) 배열에 의해 적어도 하나의 회전자-고정자 분산기로 공급된다. 이러한 방식으로, 적어도 하나의 회전자-고정자 분산기 내의 각각의 액적이 충분한 유화제 농도에 노출되는 것이 특히 유리하게 보장될 수 있다. 본 발명에 따른 방법이 예를 들어 영국법을 사용하여 작동되는 경우, 유상은 중앙관 또는 중앙 호스를 통해 통과하며, 수상은 중앙관을 둘러싸는 (동축) 외부관을 통해 또는 중앙 호스를 둘러싸는 (동축) 외부 호스를 통해 통과하는 것이 바람직하다. 대륙법을 사용하는 경우, 대조적으로, 수상은 중앙관 또는 중앙 호스를 통해 통과하며, 유상은 중앙관을 둘러싸는 (동축) 외부관을 통해 또는 중앙 호스를 둘러싸는 (동축) 외부 호스를 통해 통과하는 것이 바람직하다. 방법들의 혼합된 형태의 경우, 영국법의 구성이 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 표현 "적어도 하나의 회전자-고정자 분산기"는 하나의 회전자-고정자 분산기 또는 복수의 회전자-고정자 분산기, 즉 2개 이상의 회전자-고정자 분산기, 예컨대 2개, 3개, 4개 또는 5개의 회전자-고정자 분산기를 의미할 수 있다.
따라서, 단계 b)는 원칙적으로 오직 하나의 회전자-고정자 분산기를 사용하여 수행될 수 있다.
대안적으로, 단계 b)는 복수의 회전자-고정자 분산기를 사용하여, 특히 병렬로 연결된 복수의 회전자-고정자 분산기를 사용하고, 및/또는 직렬로 연결된 복수의 회전자-고정자 분산기를 사용하여 수행될 수 있다. 특히, 단계 b)는 오직 병렬로 연결된 회전자-고정자 분산기를 사용하여 수행될 수 있다. 대안적으로, 단계 b)는 오직 직렬로 연결된 회전자-고정자 분산기를 사용하여 수행될 수 있다. 특히 유리하게, 회전자-고정자 분산기를 병렬 및/또는 직렬로 연결함으로써, 공정 시간에 영향을 미치지 않으면서 공정 생산성 및 공정 품질 둘 모두가 증가될 수 있다. 적어도 하나의 회전자-고정자 분산기에 관하여 이전 단락에 기술된 특징 및 이점은 다수의 회전자-고정자 분산기의 사용에도 유사하게 적용된다.
단계 b)는, 예를 들어 명칭 Inline ULTRA-TURRAX® 하에 상업적으로 입수가능한 하나 또는 복수의 회전자-고정자 분산기를 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 추가의 구성에서, 유상 및 수상은, 바람직하게는 독점적으로, 적어도 하나의 회전자-고정자 분산기의 액적 분쇄 구역, 특히 전단 구역을 통해 통과한다. 이 문맥에서, 표현 "액적 분쇄 구역"은, 특히 전단력의 영향 하에 회전자 및/또는 고정자의 작용으로 인하여 액적 분쇄가 일어나는 적어도 하나의 회전자-고정자 분산기의 구역, 즉 영역 또는 구획을 의미하는 것으로 이해된다. 이 단락에서 기술된 절차는 또한, 적어도 하나의 회전자-고정자 분산기의 액적 분쇄 구역을 통한, 특히 전단 구역에서의 유상 및 수상의 강행 통과(forced passage)로서 지칭될 수 있다. 결과적으로, (이미) 단계 b) 동안 > 1 μm의 직경, 특히 평균 직경을 갖는 액적에서 상당한 감소를 달성하는 것이 특히 유리하다.
원칙적으로, O/W 예비에멀젼은 직접, 즉 추가의 중간 단계 없이 균질화되어 O/W 에멀젼을 형성할 수 있다. 결과적으로, 제조 시간의 추가의 단축 및 결과적으로 공정 생산성의 추가의 증가가 유리한 방식으로 달성될 수 있다.
대안적으로, O/W 예비에멀젼은 단계 c)를 수행하기 전에 중간 저장 장치 또는 컨테이너를 통해 통과할 수 있다. 중간 저장 장치 또는 컨테이너는, 특히 유리하게, 공정 유동을 유지하는 역할을 하며, 따라서 적어도 하나의 회전자-고정자 분산기 및 적어도 하나의 카운터-제트 분산기 사이의 협동을 용이하게 한다.
본 발명의 추가의 구성에서, 단계 c)는 500 bar 내지 2000 bar, 특히 800 bar 내지 1900 bar, 바람직하게는 1000 bar 내지 1500 bar의 펌프 압력을 사용하여 수행된다. 이 단락에서 개시된 펌프 압력은 액적 분쇄, 특히 액적 전단화, 그리고 바람직하게는 좁거나 또는 제한된 액적 직경 분포를 달성하는 데 특히 유리한 것으로 확인되었다.
본 발명의 문맥에서, 표현 "펌프 압력"은, 적어도 하나의 카운터-제트 분산기의 펌프, 특히 고압 펌프에 의해 발생되는 압력을 의미하는 것으로 이해되도록 의도된다. 이는 특히, 적어도 하나의 카운터-제트 분산기 내에서의 O/W 예비에멀젼, 특히 O/W 예비에멀젼 제트의 이송 스피드를 담당한다. 따라서, 적어도 하나의 카운터-제트 분산기의 액적 분쇄 구역, 특히 전단 구역 내에서의 O/W 예비에멀젼 제트의 충돌(impact) 스피드 및 결과적으로 액적 분쇄 및 따라서 O/W 에멀젼을 형성하기 위한 O/W 예비에멀젼의 균질화는, 펌프 압력을 통해 제어될 수 있다. 이 정도까지, 펌프 압력은 또한 본 발명의 문맥에서 균질화 압력으로서 지칭될 수 있다.
본 발명의 추가의 구성에서, 단계 c)는 30℃ 내지 80℃, 특히 40℃ 내지 77.5℃, 바람직하게는 40℃ 내지 75℃, 특히 바람직하게는 40℃ 내지 65℃의 O/W 예비에멀젼의 온도에서 수행된다. 즉, 적어도 하나의 카운터-제트 분산기가 30℃ 내지 80℃, 특히 40℃ 내지 77.5℃, 바람직하게는 40℃ 내지 75℃, 특히 바람직하게는 40℃ 내지 65℃의 O/W 예비에멀젼의 온도에서 작동되거나, 또는 즉, 단계 c)를 수행할 때 O/W 예비에멀젼이 30℃ 내지 80℃, 특히 40℃ 내지 77.5℃, 바람직하게는 40℃ 내지 75℃, 특히 바람직하게는 40℃ 내지 65℃의 온도를 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 이 단락에서 개시된 온도는 본 발명의 문맥에서 또한 균질화 온도로서 지칭될 수 있다. 이 단락에서 개시된 온도는 (또한), 액적 분쇄, 특히 액적 전단화, 그리고 바람직하게는 좁거나 또는 제한된 액적 직경 분포를 달성하는 데 특히 유리한 것으로 확인되었다.
예를 들어, 단계 c)를 수행하기 위한 적어도 하나의 카운터-제트 분산기는 1900 bar의 펌프 압력 및 40℃의 O/W 예비에멀젼의 온도에서 작동할 수 있다.
단계 c)를 수행하기 위한 적어도 하나의 카운터-제트 분산기는 또한, 예를 들어 1500 bar의 펌프 압력 및 50℃의 O/W 예비에멀젼의 온도에서 작동할 수 있다.
단계 c)를 수행하기 위한 적어도 하나의 카운터-제트 분산기는 또한, 예를 들어 1000 bar의 펌프 압력 및 60℃의 O/W 예비에멀젼의 온도에서 작동할 수 있다.
본 발명의 추가의 구성에서, O/W 예비에멀젼은 단계 c)를 수행할 때 적어도 하나의 카운터-제트 분산기를 통해 2회 이상, 특히 2회, 3회, 4회 또는 5회 통과한다. O/W 예비에멀젼을 적어도 하나의 카운터-제트 분산기를 통해 수회 통과시킴으로써, 특히 평균 액적 직경 및/또는 PFAT5 값에 관한 공정 품질의 증가가 특히 유리하게 달성될 수 있다.
본 발명의 추가의 구성에서, 단계 c)는 복수의 카운터-제트 분산기에 의해, 특히 2개, 3개, 4개 또는 5개의 카운터-제트 분산기에 의해 수행된다. 단계 c)는 바람직하게는, 병렬로 연결된 복수의 카운터-제트 분산기에 의해 및/또는 직렬로 연결된 복수의 카운터-제트 분산기에 의해 수행된다. 복수의 카운터-제트 분산기를 사용함으로써, 특히 카운터-제트 분산기를 병렬 및/또는 직렬로 연결함으로써, 특히 평균 액적 직경 및/또는 PFAT5 값에 관한 공정 품질의 상당한 개선이 또한 달성될 수 있다. 또한, 이러한 절차적 조치(들)는 공정 생산성을 증가시킬 수 있다. 카운터 제트 분산기가 직렬로 연결되는 경우, 공정 시간은 변하지 않는다. 병렬 연결의 경우, 공정 시간은 선형으로 감소된다. 따라서, 전체적으로, 상당한 시간 절약이 있으며, 이에 의해, 단위 시간당 제조될 수 있는 O/W 에멀젼 배치의 수의 상당한 증가 및 결과적으로 공정 생산성의 상당한 증가가 달성될 수 있다.
특히, 단계 c)는 오직 병렬로 연결된 카운터-제트 분산기를 사용하여 수행될 수 있다.
대안적으로, 단계 c)는 오직 직렬로 연결된 카운터-제트 분산기를 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 추가의 구성에서, 단계 c)는 직렬로 연결된 적어도 2개의 카운터-제트 분산기를 사용하여, 특히 직렬로 연결된 오직 2개의 카운터-제트 분산기를 사용하여 수행된다. 제1 카운터-제트 분산기는 바람직하게는, 제2, 즉 하류 카운터-제트 분산기보다 더 높은 펌프 압력에서 작동한다. 제1 카운터-제트 분산기는 특히 바람직하게는 최대 1900 bar, 바람직하게는 최대 1500 bar의 펌프 압력에서, 특히 800 bar 내지 1400 bar, 바람직하게는 1000 bar 내지 1200 bar의 펌프 압력에서 작동하며, 제2, 즉 하류 카운터-제트 분산기는 <1000 bar, 특히 500 bar 내지 800 bar, 바람직하게는 500 bar의 펌프 압력에서 작동한다.
본 발명은 또한, 1 μm 내지 50 μm의 직경, 특히 평균 직경을 갖는 액적이 바람직하게는 < 1000 bar, 특히 500 bar 내지 800 bar, 바람직하게는 500 bar의 펌프 압력에서 분쇄될 수 있다는 놀라운 발견을 기반으로 한다. 결과적으로, 특히 유리하게, 비경구 투여되는 O/W 에멀젼에 중요한 PFAT5 값이 제어될 수 있다.
또한, 본 발명은, 압력 캐스케이드에 의해, 특히 직렬로 연결된 적어도 2개의 카운터-제트 분산기 (여기서, 상기 단락 <0061>에 기술된 바와 같이, 제1 카운터-제트 분산기는 제2 (하류) 카운터-제트 분산기보다 더 높은 펌프 압력에서 작동함)에 의해, 특히 제1 카운터-제트 분산기의 펌프 압력에 의해, <500 nm, 특히 <400 nm, 바람직하게는 <350 nm, 특히 200 nm 내지 320 nm, 바람직하게는 200 nm 내지 300 nm, 특히 바람직하게는 240 nm 내지 280 nm의 직경, 특히 평균 직경을 갖는 액적이 제조될 수 있고, 또한 특히 제2 카운터-제트 분산기의 펌프 압력에 의해, ≥ 1 μm, 특히 1 μm 내지 50 μm의 직경, 특히 평균 직경을 갖는 액적의 비율이 상당히 그리고 재현가능하게 감소될 수 있다는 놀라운 발견을 기반으로 한다.
예를 들어, 제1 카운터-제트 분산기는 1900 bar의 펌프 압력에서 작동할 수 있으며, 제2 카운터-제트 분산기는 500 bar의 펌프 압력에서 작동할 수 있다.
또한 예로서, 제1 카운터-제트 분산기는 1500 bar의 펌프 압력에서 작동할 수 있으며, 제2 카운터-제트 분산기는 500 bar의 펌프 압력에서 작동할 수 있다.
또한 예로서, 제1 카운터-제트 분산기는 1200 bar의 펌프 압력에서 작동할 수 있으며, 제2 카운터-제트 분산기는 500 bar의 펌프 압력에서 작동할 수 있다.
또한, 제1 카운터-제트 분산기 및 제2 카운터-제트 분산기는 각각 O/W 예비에멀젼의 동일한 온도에서 작동할 수 있다. 이와 관련하여, O/W 예비에멀젼에 관하여 상기 설명에 이미 개시된 균질화 온도를 참조한다. 예를 들어, 제1 카운터-제트 분산기 및 제2 카운터-제트 분산기 둘 모두는 50℃의 O/W 예비에멀젼의 온도에서 작동할 수 있다.
카운터-제트 분산기로서, 명칭 Nanojet 또는 Microfluidizer® 하에 상업적으로 입수가능한 하나 또는 복수의 카운터-제트 분산기를 사용하는 것이 가능하다.
추가의 구성에서, 적어도 하나의 카운터-제트 분산기의 하류에 감압기가 연결된다. 감압기는 바람직하게는, 적어도 하나의 카운터-제트 분산기에 의해 발생된 압력, 특히 펌프 압력에 대한 반대 압력을 발생시키도록 구성된다. 예를 들어, 감압기는 10 bar 내지 100 bar, 특히 30 bar 내지 70 bar의 반대 압력을 발생시키도록 구성될 수 있다. 감압기를 사용함으로써, 특히 유리하게 공정 안정성이 달성될 수 있다. 특히, 감압기에 의해 탈기(outgassing) 현상이 방지될 수 있다. 복수의 카운터-제트 분산기의 경우, 감압기는 각각의 카운터-제트 분산기의 하류에 연결될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게는, 180 nm 내지 340 nm, 특히 200 nm 내지 320 nm, 바람직하게는 240 nm 내지 280 nm의 액적 직경, 특히 평균 액적 직경 (이는 광자 상관 분광법 (PCS)에 의해 결정됨)을 갖는 O/W 에멀젼을 제조하는 데 사용된다.
또한, 본 발명에 따른 방법은, <0.05%, 특히 <0.04%, 바람직하게는 <0.03%, 보다 바람직하게는 <0.02%, 특히 바람직하게는 ≤ 0.01%, 특히 <0.01%의 PFAT5 값을 갖는 O/W 에멀젼을 제조하는 데 사용된다. 예를 들어, 0.001% 내지 0.01%의 PFAT5 값을 갖는 O/W 에멀젼이 본 발명에 따른 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 구성에서, 비경구 투여되는 O/W 에멀젼은 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된다.
제2 측면에 따르면, 본 발명은, 본 발명의 제1 측면에 따른 방법에 의해 제조되거나 또는 제조될 수 있는 수중유 에멀젼 (이하, O/W 에멀젼으로서 약칭)에 관한 것이다.
대안적으로 또는 조합하여, 제2 측면에 따르면, 본 발명은 < 0.04%, 특히 < 0.03%, 바람직하게는 < 0.02%, 특히 바람직하게는 ≤ 0.01%, 특히 < 0.01%의 PFAT5 값을 갖는 수중유 에멀젼 (이하, O/W 에멀젼으로서 약칭)에 관한 것이다. 예를 들어, O/W 에멀젼은 0.001% 내지 0.01%의 PFAT5 값을 가질 수 있다.
또한, O/W 에멀젼이 180 nm 내지 340 nm, 특히 200 nm 내지 320 nm, 바람직하게는 200 nm 내지 300 nm, 특히 바람직하게는 240 nm 내지 280 nm의 액적 직경, 특히 평균 액적 직경 (이는 광자 상관 분광법 (PCS)에 의해 결정됨)을 갖는 것이 바람직하다.
O/W 에멀젼의 추가의 특징 및 이점에 관하여, 본 발명의 제1 측면의 문맥에서 이루어진 언급 전체를 참조한다. 본 발명에 따른 방법에 관하여 상술된 특징 및 이점은 또한 본 발명의 제2 측면에 따른 O/W 에멀젼에도 유사하게 적용된다.
제3 측면에 따르면, 본 발명은, 수중유 에멀젼 (이하, O/W 에멀젼으로서 약칭)을 제조하기 위한 및/또는 본 발명의 제1 측면에 따른 방법을 수행하기 위한 시스템에 관한 것이다.
상기 시스템은, 유상 및 수상을 예비혼합하여, 즉 예비균질화하거나 또는 예비유화시켜 수중유 예비에멀젼 (수중유 전구체-에멀젼) (이하, O/W 예비에멀젼으로서 약칭)을 형성하기 위한 적어도 하나의 분산기, 및 O/W 예비에멀젼을 수중유 에멀젼 (이하, O/W 에멀젼으로서 약칭)으로 균질화하기 위한 적어도 하나의, 바람직하게는 하류 카운터-제트 분산기를 갖는다.
적어도 하나의 분산기 (O/W 예비에멀젼을 예비혼합하기 위한)는 바람직하게는 회전자-고정자 분산기, 특히 회전자-고정자로서 설계된다.
상기 시스템은 하나의 회전자-고정자 분산기 또는 복수의 회전자-고정자 분산기, 즉 2개 이상의 회전자-고정자 분산기, 예컨대 예를 들어 2개, 3개, 4개 또는 5개의 회전자-고정자 분산기를 가질 수 있다.
특히, 상기 시스템은 병렬로 연결된 복수의 회전자-고정자 분산기 및/또는 직렬로 연결된 복수의 회전자-고정자 분산기를 가질 수 있다.
또한, 상기 시스템은 하나의 카운터-제트 분산기 또는 복수의 카운터-제트 분산기, 즉 2개 이상의 카운터-제트 분산기, 예컨대 예를 들어 2개, 3개, 4개 또는 5개의 카운터-제트 분산기를 가질 수 있다.
특히, 상기 시스템은 병렬로 연결된 복수의 카운터-제트 분산기 및/또는 직렬로 연결된 복수의 카운터-제트 분산기를 가질 수 있다.
상기 시스템은 바람직하게는, 직렬로 연결된 적어도 2개의 카운터-제트 분산기를 갖는다.
또한, 적어도 하나의 분산기 (O/W 예비에멀젼을 예비혼합하기 위한) 및 적어도 하나의 카운터-제트 분산기 사이에 중간 컨테이너가 연결될 수 있다. 중간 컨테이너는 특히 유리하게 공정 유동을 완충시킴(buffering)으로써 적어도 하나의 회전자-고정자 분산기 및 적어도 하나의 카운터-제트 분산기 사이의 협동을 용이하게 한다.
또한, 적어도 하나의 카운터-제트 분산기의 하류에 감압기가 연결될 수 있다. 본 발명의 추가의 특징 및 이점은 도면 설명 및 관련 도면뿐만 아니라 실시예 형태의 바람직한 구현예의 하기 설명으로부터 발생한다. 이 경우, 단일 특징들은 각각 개별적으로 또는 서로 조합하여 구현될 수 있다. 하기에 기술된 구현예는 본 발명을 이에 제한하지 않으면서 단지 예시로서 본 발명을 나타낸다.
하기가 도면에 도식적으로 도시된다:
도 1: 본 발명에 따라 사용될 수 있는 카운터-제트 분산기의 마이크로채널 구조체,
도 2: 본 발명에 따른 방법의 흐름도,
도 3: 본 발명에 따른 방법의 추가의 흐름도, 및
도 4: 본 발명에 따른 방법의 추가의 흐름도.
도 1은 본 발명에 따라 사용될 수 있는 카운터-제트 분산기의 채널 구조체(1)를 도시한다. 도시된 채널 구조체(1)는 Y-형상의 배열을 가지며, 예를 들어 마이크로미터 범위의 내부 직경(d)을 가질 수 있다. O/W 예비에멀젼은 카운터-제트 분산기의 펌프 (고압 펌프)에 의해 발생된 압력에 의해 유입구(2 및 3)를 통해 채널 구조체(1)를 통해 통과할 수 있다. 대향으로 배열된 채널(4 및 6)로 인하여, O/W 예비에멀젼의 제트는 액적 분쇄 구역(5)에서 서로 만난다. 특히 전단력의 영향 하에, O/W 예비에멀젼 중에 존재하는 액적의 분쇄가 있다. 생성된 O/W 에멀젼은 배출구(7)를 통해 채널 구조체(1)를 빠져나갈 수 있다.
도 2는 영국법에 따른 본 발명에 따른 방법의 흐름도를 도식적으로 나타낸다.
회전자-고정자 시스템(11)을 갖는 예비분산기(10)를 사용하여 수상을 제공한다. 이는 유화제, 예컨대 난황 레시틴이 물 중에, 특히 주사용 증류수 (water for injection; WFI) 중에 분산되는 것을 가능하게 한다. 유화제에 더하여, 물은 또한 안정화제 또는 등장화제, 예컨대 글리세롤, 및 유화 보조제, 예컨대 소듐 올리에이트(sodium oleate)와 혼합될 수 있다. 후속으로, 상기 혼합물은 60분의 기간에 걸쳐, 예를 들어 55℃ 내지 75℃의 온도로 가열되거나 또는 온도 제어될 수 있다.
유상은 교반 요소(21)를 갖는 컨테이너(20) (이는 예비온도 제어 컨테이너로서 구성될 수 있음)에 제공될 수 있다. 예를 들어, 대두유 및 중쇄 트리글리세리드 (MCT) 뿐만 아니라 α-토코페롤을 사용하여 유상을 제공할 수 있다. 컨테이너(20)에서 제조된 혼합물은 또한, 예를 들어 55℃ 내지 75℃의 온도로 가열되거나 또는 온도 제어될 수 있다.
이러한 방식으로 제공된 유상 및 수상은 이어서 회전자-고정자 분산기(30) 내로 공급된다. 이 경우, 유상 및 수상은 바람직하게는, 서로 공간적으로 분리된 채로 회전자-고정자 분산기(30) 내로 공급된다. 이는, 예를 들어 동축관 또는 동축 호스에 의해 실시될 수 있다. 이는 오일 액적이 충분한 유화제 농도에 노출되는 것을 보장한다.
유상 및 수상은 바람직하게는 회전자-고정자 분산기(30)의 전단 구역(32)을 통해 통과한다. 결과적으로, ≥ 1 μm의 직경, 특히 평균 직경을 갖는 오일 액적의 효과적인 분쇄는 이 공정 단계에서 이미 달성될 수 있다. 회전자-고정자 분산기(30)에서, 유상 및 수상은 예비혼합되어 O/W 예비에멀젼을 형성한다.
회전자-고정자 분산기의 배출구(34)를 통해, O/W 예비에멀젼은 중간 저장 컨테이너(40)를 통해 적어도 하나의 카운터-제트 분산기(50)로 공급될 수 있다. 중간 저장 장치 또는 컨테이너는, 특히 유리하게, 공정 유동을 유지하는 역할을 하며, 따라서 회전자-고정자 분산기(30) 및 적어도 하나의 카운터-제트 분산기(50) 사이의 협동을 용이하게 한다.
카운터-제트 분산기(50)는, 특히 500 bar 내지 1900 bar 범위의 압력을 발생시킬 수 있는 고압 펌프에 의해 작동한다. 카운터-제트 분산기(50) 내에서 발생된 펌프 압력에 의해, O/W 예비에멀젼은, 바람직하게는 대향 채널을 갖는 마이크로채널 구조체를 통해 펌핑된다. 이 경우, O/W 예비에멀젼의 제트는 액적 분쇄 구역에서 서로 만나며, 이의 결과로서, O/W 예비에멀젼 중에 존재하는 액적은 특히 전단력의 영향 하에 분쇄된다. 이 경우, 특히 유리하게, 180 nm 내지 340 nm, 특히 200 nm 내지 320 nm, 바람직하게는 240 nm 내지 280 nm의 직경, 특히 평균 직경 (이는 광자 상관 분광법(PCS)에 의해 결정됨)을 갖는 액적이 발생될 수 있다.
이어서, 카운터-제트 분산기(50)에서 발생된 O/W 에멀젼은 적합한 패키징 크기로 추가로 충전하기 위한 충전 컨테이너(70)로 옮겨질 수 있다.
도 3은, 영국법에 따라 작동하는, 본 발명에 따른 방법의 추가의 흐름도를 도식적으로 나타낸다.
상기 나타낸 방법은, 이것이 직렬로 연결된 2개의 카운터-제트 분산기(50 및 60)로 작동된다는 점에서, 도 1에 나타낸 방법과 상이하다.
이 경우, 180 nm 내지 340 nm, 특히 200 nm 내지 320 nm, 바람직하게는 200 nm 내지 300 nm, 특히 바람직하게는 240 nm 내지 280 nm의 직경, 특히 평균 직경 (이는 광자 상관 분광법(PCS)에 의해 결정됨)을 갖는 액적이 바람직하게는 제1 카운터-제트 분산기(50)에서 발생되며, 제2, 즉 하류 카운터-제트 분산기(60)에서, 바람직하게는, ≥ 1 μm의 직경, 특히 평균 직경을 갖는 액적의 비율의 감소 및 따라서 PFAT5 값의 감소가 있다. 이러한 목적을 위해, 제1 카운터-제트 분산기(50)는, 예를 들어 1500 bar의 펌프 압력에서 작동할 수 있으며, 카운터-제트 분산기(50) 내의 O/W 예비에멀젼은 바람직하게는 50℃의 온도를 갖는다. 제2 카운터-제트 분산기(60)는 바람직하게는 500 bar의 펌프 압력에서 작동하며, 카운터-제트 분산기(60) 내의 O/W 에멀젼은 바람직하게는 50℃의 온도를 갖는다.
그 외에는, 공정 순서 및 참조 번호는 도 2에 나타낸 공정 순서 및 도 2에 나타낸 참조 번호에 상응한다.
도 4는 본 발명에 따른 방법의 추가의 흐름도를 도식적으로 나타낸다. 그러나, 이 경우, 절차는 대륙법을 기반으로 한다.
이러한 목적을 위해, 수상은 예비온도 제어 컨테이너로서 구성될 수 있는 컨테이너(15)에 의해 제공되며, 유상은 회전자-고정자 시스템(23)을 갖는 예비분산기(25)에 의해 제공된다.
수상을 제공하기 위해, 물, 특히 주사용 증류수 (WFI)는, 예를 들어 소듐 히드록시드 수용액 및 글리세롤과 혼합될 수 있으며, 이에 따라 얻어진 혼합물은 교반기 요소(13)에 의해 교반하면서, 예를 들어 55℃ 내지 75℃의 온도로 가열되거나 또는 온도 제어될 수 있다. 유상, 예를 들어 올레산을 제공하기 위해, 대두유 및 중쇄 트리글리세리드는 유화제, 예컨대 난황 레시틴, 및 산화방지제, 예컨대 α-토코페롤과 혼합될 수 있으며, 이에 따라 얻어진 혼합물은 또한 교반하면서 55℃ 내지 75℃의 온도로 가열되거나 또는 온도 제어될 수 있다.
그 외에는, 공정 순서 및 참조 번호는 도 2에 나타낸 공정 순서 및 도 2에 나타낸 참조 번호에 상응한다.
실시예 섹션
1. 비경구 지방 에멀젼 (리포펀딘(Lipofundin) MCT/LCT 20%)의 제조
제조 공정은 하기 3개의 공정 단계로 나뉘었다.
제1 단계에서, 유상 및 수상을 제조하였다. 유화제를 분쇄 및 용해시키기 위해 교반되는 탱크 반응기에서 수상을 제조하였다. 유상은 자석 교반기 상에서 유상의 온도를 간단히 제어함으로써 제조하였다.
제2 단계에서, 명칭 Inline ULTRA-TURRAX® (Ytron-Z) 하에 상업적으로 입수가능한 회전자-고정자 분산기에 의해 O/W 예비에멀젼을 제조하였다. 종래 공정과 대조적으로, 유상 및 수상을 강행 통과에 의해 회전자-고정자 분산기의 전단 구역을 통해 통과시켰다. 이는 유상의 모든 부분이 또한 균질화 구역을 통해 통과한 것을 보장하였다. 전형적인(classical) 교반되는 탱크 반응기에서, 회전자-고정자 교반기 내로의 유상의 도입은 오직 통계학적으로 고려될 수 있으며, 이것은 오직 제한된 정도로 제어될 수 있는 바람직하지 않게 넓은 입자 분포를 낳는다는 것이 경험적으로 나타났다.
제3 단계에서, 카운터-제트 분산기로서 구성된 PSI-40 유형의 고압 균질화기를 사용하여 최종 미세 에멀젼을 제조하였다. 액적을 부수기 위해 동적 밸브를 사용하는, 종래 공정에 사용된 피스톤-갭 균질화기와 대조적으로, 카운터-제트 분산기는 액적을 부수기 위한 정적 마이크로채널 구조체를 갖는다.
1.1 회전자-고정자 분산기 (인라인(inline) 회전자-고정자, Ytron-Z)
사용된 회전자-고정자 분산기 (Ytron-Z)는 11개의 주 성분으로 이루어졌다. 원료 (유상 및 수상)는 계량 첨가를 위해 2개의 공급 깔때기(feed funnel) (이는 각각 디스크 밸브(disk valve)를 통해 폐쇄 또는 개방될 수 있음)를 통해 시스템에 공급될 수 있었다. 여기서부터, 원료는 2개의 다이어프램 모터(diaphragm motor)-구동된 계량 펌프 (ProMinent ® Sigma/1 Control Type S1Cb)의 유입구 내로 직접 투입되었다(ran). 이들 2개의 펌프는 진동 변위 펌프(oscillating displacement pump)의 원리로 작동하였으며, 이는 전동기에 의해 구동되었다. 이는 푸시 로드(push rod)에 의해 스트로크 운동(stroke movement)을 계량 다이어프램으로 전달하였다. 변위기의 스트로크 운동을 연속적으로 기록하였고, 스트로크가 사전정의된 계량 프로파일에 따라 수행될 수 있도록 그리고 따라서 원료의 성질 (점도 및/또는 탈기 성질)에 따라 적합화될 수 있도록 조절하였다. 각각의 오일 액적이 직접 유화제 농도(direct emulsifier concentration)에 노출되도록, 이중관 구조를 갖는 계량 헤드를 통해 계량 첨가를 수행하였다. 유상은 내부관의 중앙을 통해 공급하였고, 수상은 둘러싸는 외부관 내로 공급하였다. 원료를 2개의 계량 펌프에 의해 반응기 헤드 내로 직접 펌핑하였으며, 강행 통과를 통해, 회전하는 회전자/고정자 세트 내로 직접 투입하였다. 이는 3상 모터 (ATB Motorenwerke GmbH, IM B3; 1.5 kW)에 의해 구동되었다.
생성물은 회전자/고정자를 통과하였고, 압축 공기-구동 핀치 밸브(compressed air-driven pinch valve) (KVT GmbH)에 의해 좁아진 생성물 배출구를 통해 반응기 헤드를 떠났다.
핀치 밸브는, 한편으로는 2개의 다이어프램 계량 펌프의 정확한 기능을 위한 기술적으로 의무적인 반대 압력 밸브로서 작용하였으며, 다른 한편으로는 반응기 헤드가 이의 작업량에 도달하여 공정 동안 비어 있는 채로 운영되지 않도록 보장하기 위한 생성물 배출구용 리덕션 유닛(reduction unit)으로서 작용하였다. 상기 시스템은 프로그램화가능한 로직 제어기 (programmable logic controller, PLC; SIMATIC; Siemens AG)를 사용하여 스위치 캐비닛(switch cabinet)을 통해 제어되었다. 2개의 계량 펌프의 비(ratio) 및 회전자-고정자 분산기의 스피드를 입력하고, 스위치 캐비넷 도어 상에 장착된 터치 패널을 통해 동시에 시작하였다. 회전자-고정자 분산기의 축(shaft)을 생성물-윤활 기계적 링 씰(product-lubricated mechanical ring seal)에 의해 밀봉하였다.
회전자 디스크를 미끄럼 키(feather key)에 의해 3상 모터의 회전축 상에 클램핑하고, 회전자 나사에 의해 O-링 씰로 이에 단단하게 고정시켰다. 고정자는 반응기 커버 상에 단단하게 나사고정되었으며, 반응기 헤드가 폐쇄될 때 회전자 디스크에 대해 접촉하지 않으면서 운동하였다. O-링 씰로의 클램프 연결을 사용하여 반응기 헤드를 폐쇄시켰다.
1.2 모델 에멀젼 (리포펀딘 MCT/LCT 20%; 비경구 지방 에멀젼)의 제제
O/W 에멀젼의 하나의 예를 제조하기 위해, 하기 표 1에 주어진 제제를 사용하였다.
<표 1>
모델 에멀젼 (비경구 지방 에멀젼)의 제제
Figure pct00001
1.3 절차:
수상은, 온도 제어 유닛에 의해 더블 재킷을 통해 65℃의 공정 온도로 가열된 10 l의 교반된 탱크에서 제조하였다. 이 공정 단계는 본질적으로, 유화제를 수상 중에 분쇄 및 수화시키는 역할을 하였다. 이 공정 단계를 위해, 난황 레시틴 (유화제), 글리세롤 및 소듐 올리에이트를 교반되는 탱크에 위치시키고, 온도 제어된 (65℃) 주사용 증류수 (WFI)로 10 l의 부피까지 채웠다.
분산을 위해, 명칭 IKA T 50 ULTRA-TURRAX® 하에 입수가능한 회전자-고정자 교반기를 최대 스피드 (10 000 rev/min)에서 사용하였다. 분산은, 교반되는 탱크의 재킷 온도 제어에 의해 65℃에서 동시에 온도를 제어하면서 회전자-고정자 교반기 상의 교반되는 탱크에서 1시간 동안 실시하였다.
후속으로, Inline ULTRA-TURRAX®에 사용하기 위한 제조 시 수상을 자석 교반기 상에서 75℃의 공정 온도에서 추가로 온도 제어하고, 인라인 회전자-고정자 반응기의 제1 저장 컨테이너로 옮겼다. 이는 또한, 유화 동안 수상이 공정 온도가 되도록 하는 재킷 온도 제어를 가졌다. 수상의 제조는 이 단계로 완료되었다.
유상을 제조하기 위해, 대두유, MCT 및 알파-토코페롤을 유리 비커에 위치시킨 다음, ULTRA-TURRAX ®에서 사용하기 위한 제조 시 자석 교반기 상에서 75℃의 공정 온도에서 온도 제어하고, 인라인 회전자-고정자 반응기의 제2 저장 컨테이너로 옮겼다. 이 저장 컨테이너는 또한, 유화 동안 유상이 공정 온도가 되게 하는 재킷 온도 제어를 가졌다. 유상의 제조는 이 단계로 완료되었다.
최내부 톱니형 링(innermost toothed ring)에 대해 1 mm의 슬롯 폭 및 33 mm의 교반기 원주, 중앙 톱니형 링에 대해 44 mm의 교반기 원주 및 외부 톱니형 링에 대해 55 mm의 교반기 원주를 갖는 회전자를 사용하였다.
고정자의 톱니 간격은 0.5 mm였다. 3개의 톱니형 링의 원주는 내부 톱니형 링의 경우 38 mm, 중앙 톱니형 링의 경우 49 mm 및 외부 톱니형 링의 경우 60 mm였다.
유화의 시작에 앞서, 계량 첨가 및 회전자-고정자 스피드에 대한 공정 파라미터를 하기 표 2에 따라 인라인 회전자-고정자의 제어 유닛의 PLC 상에서 설정하였다.
<표 2>
인라인 회전자-고정자의 공정 파라미터
Figure pct00002
시스템을 시작한 후, 생성물 배출구에서의 압력을 2 bar의 반대 압력으로 설정하였다. O/W 예비에멀젼을 유리 비커 내 생성물 배출구에서 수집하고, 교반 하에 연속으로 유지시켰다.
이어서, O/W 에멀젼을 카운터-제트 분산기로서 구성된 PSI-40 유형의 고압 균질화기에서 3회 통과에 의해 미세하게 유화시켰다. 종래 동적 밸브 대신에, 이 고압 균질화기는 정적 마이크로미터-크기의 채널 구조체를 사용하였으며, 여기서 액적 부서짐이 발생하였다. 훨씬 더 좁고 불변하는 채널 치수로 인하여, 더 집중적인 전단 및 더 낮으며 재현가능한 유동 분포가 있었으며, 그 결과, 좁은 액적 분포를 가졌다. 또한, 이들의 정적 챔버 기하구조로 인하여, 이러한 고압 균질화기는 보다 용이하게 규모조정될(scaled) 수 있다. 액적 부서짐은 상호작용 챔버 (전단 챔버)에서 일어났으며, 이는 316L 스테인리스강 케이싱 내로 가라앉은 다이아몬드 코어(diamond core)로 이루어진다. 다이아몬드 코어에는 상기 언급된 마이크로구조 채널이 제공되었으며, 여기서 액적은 높은 공정 압력에서 가속화되고 부서졌다. 유화를 위해 소위 Y-챔버를 사용하였다. 이러한 챔버에서의 마이크로채널은 Y-형상으로 형성되었다. 이 경우, 500 bar 내지 2000 bar의 공정 압력이 가능하였다.
상호작용 챔버를 높은 공정 압력에서의 공동화에 의해 유발되는 손상으로부터 보호하기 위해, APM (auxiliary processing module; 보조 가공 모듈)을 상호작용 챔버 (부챔버)의 하류에 연결하였다. 이 부챔버는 감압기로서 작용하였으며, 주챔버의 배출구 측 (배출구) 상에서 낮은 반대 압력을 발생시켰다. 따라서, 공동화가 유도되는, 직접 대기압에 대한 상호작용 챔버의 감압이 방지되었다. 실제, APM 모듈은 스테인리스강 케이싱 내의 특수하게 치수화된 구멍이 제공된 스테인리스강 코어였다.
하기 공정 파라미터 및 챔버 구성이 고압 균질화기에 대해 확립되었다.
<표 3>
고압 균질화기의 공정 파라미터 및 챔버 구성
Figure pct00003
E101D 챔버는 단일-슬롯 Y-챔버였으며, 20 L/h까지의 유량을 제공하였다.
APM 모듈은 주챔버 E101D에 대해 약 50 bar의 반대 압력을 제공하였다.
챔버 구성의 추가의 최적화에 의해, 추가적으로 개선된 에멀젼 품질이 PSI-40 고압 균질화기로 달성될 수 있었다. 이 구성은 하기 공정 파라미터를 갖도록 설정되었다.
<표 4>
고압 균질화기의 추가의 최적화된 공정 파라미터 및 챔버 구성
Figure pct00004
E101D 챔버는 단일-슬롯 Y-챔버였으며, 20 L/h까지의 유량을 제공하였다.
APM 모듈 (감소된 반대 압력)은 주챔버 E101D에 대한 반대 압력을 제공하였지만, 이는 50 bar에 근접한 감소된 반대 압력을 가졌다.
발생된 반대 압력에 관한 정보는 제조자의 데이터를 기반으로 하였다.
하기 입자 분석을 사용하여, 제조된 O/W 에멀젼을 특성화하였다.
a) 광자 상관 분광법 (PCS):
이 방법을 사용하여, 분산된 입자의 산란광 신호의 자기 상관 함수의 도움으로, 브라운 분자 운동(Brownian molecular motion)을 정량화하였다. 측정을 위해, 규정된 파장의 광 빔을 레이저에 의해 샘플을 통해 통과시켰으며, 이에 의해 레이저 광이 산란되었다. 산란광 강도는 입자를 둘러싸는 분자의 비방향성 확산(undirected diffusion)으로 인한 시간-의존성 변동을 겪는다. 이러한 시간-의존성 간섭 현상은 산란 입자의 크기에 의존성이다.
나노미터 [nm]의 평균 입자 또는 액적 직경을 출력 파라미터로서 사용하였다.
b) 현미경 이미지 기록 (현미경사진):
현미경 이미지 기록을 위해, 각각의 경우에 하나의 액적 (약 10 l의 샘플)을 x100 유침 대물렌즈(immersion oil lens)를 갖는 광학 현미경 하에 슬라이드 상에서 관찰하였다. 슬라이드 상의 5개의 점 (좌측 상부, 좌측 하부, 우측 하부, 우측 상부, 중앙)에서 이 샘플로부터 샘플 이미지를 취한 다음, 2 μm의 크기 초과의 액적을 계수함으로써 소프트웨어를 사용하여 이를 평가하였다.
단위 [액적]를 갖는 현미경사진을 출력 파라미터로서 사용하였다. 현미경사진은 하나의 관찰된 샘플 부피의 5개의 샘플 이미지로부터의 액적의 수에 상응하였다.
2. 상이한 균질화 온도 및 압력에서의 O/W 에멀젼의 제조
상기 1.에 따라 제조된 지방 에멀젼을 상이한 균질화 온도 및 압력을 사용하여 제조하였다. PSI-40 유형 카운터-제트 분산기를 사용하였다. 미세유체공학(Microfluidics) (Chamber User Guide, 12/30/14)에 의한 설명으로부터, 균질화 동안 공정 온도가 압력에 따라 어떻게 변하는지 (100 bar당 2.5℃) 알려져 있다. 이 온도는, O/W 예비에멀젼의 각각의 시험 온도 TH, 즉 적어도 하나의 카운터-제트 분산기에 투입되기 전의 O/W 예비에멀젼의 온도에 추가되어야 하며, 본 발명의 문맥에서 균질화 온도를 제공한다. 예를 들어, 적어도 하나의 카운터-제트 분산기에 투입되기 전에 20℃의 온도를 갖는 O/W 예비에멀젼에 대해, 1000 bar의 균질화 압력 (펌프 압력)에서 작동하는 카운터-제트 분산기의 경우에, 45℃의, 카운터-제트 분산기 내의 O/W 예비에멀젼의 온도가 계산된다.
5 마이크로미터 초과의 에멀젼 액적의 백분율 (PFAT5)을 측정하고, 광자 상관 분광법 (PCS)을 사용하여 평균 입자 또는 액적 직경 (MDS = 평균 액적 크기)을 측정하였으며, 현미경 계수를 사용하여 액적의 수를 측정하고, pH 값을 측정하였다.
2.1 20℃ 연구
<표 5>
20℃ (시험 온도) 및 상이한 균질화 압력에서의 지방 에멀젼의 제조 후 에멀젼 파라미터의 조사
Figure pct00005
2.2 30℃ 연구
<표 6>
30℃ (시험 온도) 및 상이한 균질화 압력에서의 지방 에멀젼의 제조 후 에멀젼 파라미터의 조사
Figure pct00006
2.3 40℃ 연구
<표 7>
40℃ (시험 온도) 및 상이한 균질화 압력에서의 에멀젼의 제조 후 에멀젼 파라미터의 조사
Figure pct00007
2.4 50℃ 연구
<표 8>
50℃ (시험 온도) 및 상이한 균질화 압력에서의 에멀젼의 제조 후 에멀젼 파라미터의 조사
Figure pct00008
2.5 60℃ 연구
<표 9>
60℃ (시험 온도) 및 상이한 균질화 압력에서의 에멀젼의 제조 후 에멀젼 파라미터의 조사
Figure pct00009
2.6 70℃ 연구
<표 10>
70℃ (시험 온도) 및 상이한 균질화 압력에서의 에멀젼의 제조 후 에멀젼 파라미터의 조사
Figure pct00010
표 5 내지 10에 나타낸 시험 결과는, O/W 에멀젼의 비경구 투여에 요구되는 최소 의료 표준 (이에 따라, O/W 에멀젼의 평균 액적 직경은 500 nm의 값을 초과해서는 안 됨)이 제조된 모든 O/W 에멀젼에 의해 충족됨을 나타낸다. 또한, 표 5 내지 10에서 표 형태로 나타낸 결과는, 압력의 증가 및/또는 균질화 사이클의 수의 증가에 따라 평균 액적 직경이 감소될 수 있음을 나타낸다.
또한, 얻어진 시험 결과는, 바람직하게는 1000 bar 미만의 균질화 압력에서, 특히 500 bar의 균질화 압력에서 1 μm 초과, 특히 1 μm 내지 5 μm의 직경, 특히 평균 직경을 갖는 액적이 분쇄된다는 것을 나타낸다. 이는, 특히 직렬로 연결된 2개의 카운터-제트 분산기의 경우, 제1 카운터-제트 분산기를 통해 제조되는 O/W 에멀젼의 평균 액적 직경을 제어하고, 제2, 즉 하류 카운터-제트 분산기에 의해 제조되는 O/W 에멀젼의 PFAT5 값을 제어하는 것을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 평균 액적 직경에 관한 기존 최소 표준 및 PFAT5 값에 관하여 요구되는 최소 표준 둘 모두는 표적화된 방식으로 충족될 수 있으며, 따라서 공정 품질은 상당히 증가될 수 있다.
3. 상이한 압력 수준에서의 균질화에 의한 O/W 에멀젼의 제조
상기 1.에 따라 제조된 지방 에멀젼을 직렬로 연결된 2개의 카운터-제트 분산기 (각각 PSI-40 유형)를 사용하여 제조하였다. 여기서 얻어진 결과는 하기 표 11 내지 13에 나타냈다.
2.7 제1 압력 단계 1900 bar
<표 11>
2개의 상이한 미세유체화기(microfluidizer) 압력을 사용한 에멀젼의 제조 후 에멀젼 액적 직경의 조사
Figure pct00011
2.8 제1 압력 단계 1500 bar
<표 12>
2개의 상이한 미세유체화기 압력을 사용한 에멀젼의 제조 후 에멀젼 액적 직경의 조사
Figure pct00012
2.9 제1 압력 단계 1000 bar
<표 13>
2개의 상이한 미세유체화기 압력을 사용한 에멀젼의 제조 후 에멀젼 액적 직경의 조사
Figure pct00013
상기 표 형태로 제시된 결과는, 비경구 투여되는 O/W 에멀젼에 대해 요구되는, 평균 액적 직경에 관한 의료 최소 표준이 제조된 모든 O/W 에멀젼에 의해 충족됨을 나타낸다. 결과는 또한, 직렬로 연결된 제2 카운터-제트 분산기를 사용함으로써 평균 액적 직경이 추가로 감소될 수 있다는 것을 나타낸다. 제2 카운터-제트 분산기가 또한 <1000 bar의 균질화 압력 (펌프 압력)에서, 특히 500 bar의 균질화 압력에서 작동하는 경우, 비경구 투여되는 O/W 에멀젼에 적용가능한 PFAT5 값은 상당히 낮아질(undercut) 수 있다. 따라서, 전체적으로, 특히 제조되는 O/W 에멀젼의 평균 액적 직경 및 PFAT5 값에 관한 공정 품질의 상당한 증가가 달성될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 단계를 포함하는, 특히 비경구 투여를 위한 수중유 (O/W) 에멀젼의 제조 방법:
    a) 유상(oil phase) 및 수상(water phase)을 제공하는 단계,
    b) 상기 유상 및 상기 수상을 예비혼합하여 O/W 예비에멀젼(pre-emulsion)을 형성하는 단계, 및
    c) 적어도 하나의 카운터-제트 분산기(counter-jet disperser)에 의해 상기 O/W 예비에멀젼을 균질화하여 O/W 에멀젼을 형성하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 b)가 적어도 하나의 회전자-고정자 분산기(rotor-stator disperser)에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 유상 및 상기 수상이 서로 공간적으로 분리된 채로 상기 적어도 하나의 회전자-고정자 분산기로 공급되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 유상 및 상기 수상이 이중관(tube-in-tube) 배열에 의해 상기 적어도 하나의 회전자-고정자 분산기로 공급되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유상 및 상기 수상이 상기 적어도 하나의 회전자-고정자 분산기의 액적 분쇄(comminution) 구역, 특히 전단 구역을 통해 통과하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c)가 1000 bar 내지 1900 bar, 특히 1000 bar 내지 1500 bar, 바람직하게는 1200 bar 내지 1500 bar의 펌프 압력에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c)가 30℃ 내지 80℃, 특히 40℃ 내지 77.5℃, 바람직하게는 40℃ 내지 75℃, 특히 바람직하게는 40℃ 내지 65℃의 상기 O/W 예비에멀젼의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 O/W 예비에멀젼이 상기 단계 c)를 수행할 때 상기 적어도 하나의 카운터-제트 분산기를 통해 반복적으로 통과하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c)가 복수의 상기 카운터-제트 분산기에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c)가 직렬로 연결된 2개의 상기 카운터-제트 분산기에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 제1 카운터-제트 분산기가 제2 카운터-제트 분산기보다 더 높은 펌프 압력에서 작동하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 제1 카운터-제트 분산기는 최대 1500 bar, 특히 800 bar 내지 1400 bar, 바람직하게는 1000 bar 내지 1200 bar의 펌프 압력에서 작동하고, 상기 제2 카운터-제트 분산기는 <1000 bar, 특히 500 bar 내지 800 bar, 바람직하게는 500 bar의 펌프 압력에서 작동하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 카운터-제트 분산기의 하류에 감압기가 연결되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. O/W 에멀젼으로서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따라 제조되거나 또는 제조가능하고, 및/또는 <0.04%, 특히 <0.03%, 바람직하게는 <0.02%, 특히 바람직하게는 ≤ 0.01%의 PFAT5 값을 갖는 O/W 에멀젼.
  15. O/W 에멀젼을 제조하기 위한 및/또는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 제조 방법을 수행하기 위한 시스템으로서, 유상 및 수상을 예비혼합하여 O/W 예비에멀젼을 형성하기 위한 적어도 하나의 분산기 및 상기 O/W 예비에멀젼을 O/W 에멀젼으로 균질화하기 위한 적어도 하나의 하류 카운터-제트 분산기를 갖는 것을 특징으로 하는 시스템.
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