JP2017533183A - アプレピタントのエマルジョン製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年9月19日に出願された米国仮出願番号第62/052,948号の利益を主張しており、その開示はその全体が参考として援用される。
本開示は一般に、嘔吐(emesis)の処置のためのアプレピタントの静脈内または非経口投与のためのエマルジョン製剤および系に関する。エマルジョン製剤は、長期間安定である。また記載するのは、安定なアプレピタントエマルジョンおよび医薬製剤を調製する方法である。
化学名5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンを有するアプレピタントは、構造
下記に記載および例示した下記の態様およびその実施形態は、範囲を限定するのではなく、例証的および例示的であることを意味する。
様々な態様をこれから本明細書の下記でより十分に記載する。しかし、このような態様は多くの異なる形態で具体化してもよく、本明細書において記載する実施形態を限定するものとして解釈すべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が十分および完全であるように提供され、その範囲を当業者に十分に伝える。
本明細書において使用するように、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、複数の参照対象を含む。このように、例えば、「ポリマー」への言及は、単一のポリマー、および同じまたは異なるポリマーの2つまたはそれ超を含み、「賦形剤」への言及は、単一の賦形剤、および同じまたは異なる賦形剤の2つまたはそれ超などを含む。
本開示は、水相と共に、アプレピタント、界面活性剤または界面活性剤の混合物、コサーファクタント、油を含む安定な医薬組成物を対象とする。組成物は、長期間にわたって安定なままであり、かつ希釈および静脈内投与に適している、水中油エマルジョンの形態である。
油(疎水性)相は、油を含む。トリグリセリドは、本明細書に記載されている組成物中の使用のための例示的な油である。特定の実施形態では、油は、植物性油であるか、またはこれを含む。「植物性油」は、植物の種または木の実に由来する油を指す。植物性油は典型的には、3個の脂肪酸(通常、油の源に応じて数および位置が様々な不飽和結合を伴う、長さが14〜22個の炭素)がグリセロール上の3個のヒドロキシル基とエステル結合を形成するときに形成される「長鎖トリグリセリド」(LCT)である。ある特定の実施形態では、高度精製グレード(また「スーパーリファインド」と称される)の植物性油を使用して、水中油エマルジョンの安全性および安定性を確実にする。特定の実施形態では、植物性油の制御された水素付加によって生成された水素添加植物性油を使用し得る。例示的な植物性油には、これらに限定されないが、扁桃油、ババス油、クロフサスグリ種子油、ルリヂサ油、キャノーラ油、ヒマシ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム油、パーム核油、ナタネ油、サフラワー油、ダイズ油、ヒマワリ油およびゴマ油が含まれる。これらの油の硬化および/または半硬化形態をまた使用し得る。特定の実施形態では、油は、サフラワー油、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油および/もしくはダイズ油であるか、またはこれらを含む。より特定の実施形態では、油は、サフラワー油、および/もしくはダイズ油であるか、またはこれらを含む。油は、エマルジョン中で約9重量/重量%で存在するが、これは約5重量/重量%〜12重量/重量%の間または9重量/重量%〜10重量/重量%の間で変化し得る。
アプレピタントエマルジョンの水相は、水、およびこれらに限定されないがスクロース、マンニトール、グリセリンもしくはデキストロースまたはこれらの混合物などのものを含む等張化剤の混合物であり得る。水相中にまた含まれるのは、pH調節剤である。オレイン酸ナトリウムが、所望のエマルジョン製剤に応じてエマルジョンのpHを約6〜9に調整するために、下記の実施例1、2および3において使用される。水と、等張化剤、およびpH調節剤としてのオレイン酸ナトリウムとを混合することによって、水相を生成する。使用し得る他のpH調節物質には、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、トリス、炭酸ナトリウムおよびリノール酸ナトリウムが含まれる。使用されるpH調節物質は、エマルジョンのpHを約6〜9、7〜8、または約6、7、8もしくは9の好ましいpHに調整するのに有効である。水相は、室温にて混合することによって容易に形成することができる。
本開示の医薬アプレピタント組成物は、上記の水相および油相を含む無菌の水中油エマルジョンである。また本開示によって包含されるのは、静脈内投与に適しており、かつ防腐技術を使用した通常の製造手順によって調製することができる、アプレピタントを含む安定なエマルジョンを調製するための方法である。
本開示の医薬組成物は、嘔吐(emesis)の予防または処置のために使用することができ、高度または中程度に催吐性の化学療法を受けている患者のための非経口オプションを提供する。このように、本開示は、高度または中程度に催吐性の化学療法を受けている対象に、本明細書に記載のようなアプレピタントエマルジョンを静脈内に投与することを含む、処置方法を包含する。
下記の実施例は本質的に例示的であり、決して限定的であることを意図しない。
静脈内注射のためのアプレピタントエマルジョンの調製
(実施例1)
アプレピタントエマルジョンを調製するために、750mgのアプレピタントおよび15.0gの卵レシチン(LIPOID E80)と、12.0mlのエタノールとを合わせることによって、油相を最初に調製した。この混合物を、60℃および200rpmで15分間、加熱および撹拌することによって溶解した。得られた溶液に、10.0gのダイズ油を加えた。60℃での加熱および200rpmでの撹拌をさらに15分間続けた。5.60gのスクロースおよび0.500gのオレイン酸ナトリウムを、70.0mlの注射用水に溶解することによって、水相を調製した。この混合物を、300rpmで室温にて30分間撹拌した。次いで、水相を油相に加え、それに続いて高速均質化(Ultra−Turrax(登録商標)IKA T25)に20,000rpmのスピードで1分間供し、粗エマルジョンを生成した。次いで、この粗エマルジョンを、氷で冷却した高圧マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標)M−110L、F12Y相互作用チャンバー)を通して18,000psiの圧力で8回通過させた。得られた微細エマルジョンを、0.2μmのナイロンシリンジフィルター(Corning)を通して通過させることによって滅菌した。エマルジョン組成物の詳細を、下記の表1において提供する。動的光散乱(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって、非負最小二乗法(NNLS)フィットを使用して分析した強度加重粒子サイズは、99nmのピーク1直径を与えた。キュムラントフィットを使用して決定した強度加重平均粒子サイズは、87nmのZ−平均直径を提供した。ゼータ電位を、レーザードップラー微小電気泳動(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって−43mVであると測定した。注射可能なエマルジョンのpHは、8.74であった。このアプレピタント含有エマルジョンはそのまま注射することができるか、または5%デキストロースもしくは0.9%食塩水との注入のために希釈することができる。
アプレピタントエマルジョンを調製するために、450mgのアプレピタントおよび9.00gの卵レシチン(LIPOID E80)と、4.0mlのエタノールとを合わせることによって、油相を最初に調製した。この混合物を、60℃および200rpmで15分間、加熱および撹拌することによって溶解した。得られた溶液に、6.00gのダイズ油を加えた。60℃での加熱および200rpmでの撹拌をさらに15分間続けた。3.36gのスクロースおよび0.300gのオレイン酸ナトリウムを、42.0mlの注射用水に溶解することによって、水相を調製した。この混合物を、300rpmで室温にて30分間撹拌した。次いで、水相を油相に加え、それに続いて高速均質化(Ultra−Turrax(登録商標)IKA T25)に20,000rpmのスピードで1分間供し、粗エマルジョンを生成した。次いで、この粗エマルジョンを、氷で冷却した高圧マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標)M−110L、F12Y相互作用チャンバー)を通して18,000psiの圧力で8回通過させた。得られた微細エマルジョンを、0.2μmのナイロンシリンジフィルター(Corning)を通して通過させることによって滅菌した。エマルジョン組成物の詳細を、下記の表2において提供する。動的光散乱(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって、NNLSフィットを使用して分析した強度加重粒子サイズは、127nmのピーク1直径を与えた。キュムラントフィットを使用して決定した強度加重平均粒子サイズは、101nmのZ−平均直径を提供した。レーザードップラー微小電気泳動(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって、ゼータ電位を−47mVであると測定した。注射可能なエマルジョンのpHは、8.77であった。このアプレピタント含有エマルジョンはそのまま注射することができるか、または5%デキストロースもしくは0.9%食塩水との注入のために希釈することができる。
アプレピタントエマルジョンを調製するために、450mgのアプレピタントおよび9.00gの卵レシチン(LIPOID E80)と、6.0mlのエタノールとを合わせることによって、油相を最初に調製した。この混合物を、60℃および200rpmで15分間、加熱および撹拌することによって溶解した。得られた溶液に、6.00gのダイズ油を加えた。60℃での加熱および200rpmでの撹拌をさらに15分間続けた。15.62gのスクロースおよび0.300gのオレイン酸ナトリウムを、42.0mlの注射用水に溶解することによって、水相を調製した。この混合物を、300rpmで室温にて30分間撹拌した。次いで、水相を油相に加え、それに続いて高速均質化(Ultra−Turrax(登録商標)IKA T25)に20,000rpmのスピードで1分間供し、粗エマルジョンを生成した。次いで、この粗エマルジョンを、氷で冷却した高圧マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標)M−110L、F12Y相互作用チャンバー)を通して18,000psiの圧力で8回通過させた。得られた微細エマルジョンを、0.2μmのナイロンシリンジフィルター(Corning)を通して通過させることによって滅菌した。エマルジョン組成物の詳細を、下記の表3において提供する。動的光散乱(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって、NNLSフィットを使用して分析した強度加重粒子サイズは、88nmのピーク1直径を与えた。キュムラントフィットを使用して決定した強度加重平均粒子サイズは、68nmのZ−平均直径を提供した。ゼータ電位を、レーザードップラー微小電気泳動(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって−42mVであると測定した。注射可能なエマルジョンのpHは、8.80であった。このアプレピタント含有エマルジョンは、注射の前に、注射用水で4倍に希釈される。
(実施例4)
10%重量/重量未満のリン脂質乳化剤を有し、かつ8.0未満のpHに調整した、アプレピタントエマルジョンを調製した。アプレピタントエマルジョンを調製するために、450mgのアプレピタントおよび6.67gの卵レシチン(LIPOID E80)と、7.2mlのエタノールとを合わせることによって、油相を最初に調製した。この混合物を、60℃および200rpmで加熱および撹拌することによって溶解した。エタノールが蒸発し、濃い残渣が観察されるまで、加熱および撹拌を行った。得られた溶液に、6.00gのダイズ油および適当な量のエタノールを加え、60℃での加熱によって透明な油相を得た。3.36gのスクロースを、50.5mlの注射用水に60℃にて溶解することによって、水相を調製した。次いで、水相を油相に加え、それに続いて高速均質化(Ultra−Turrax(登録商標)IKA T25)に20,000rpmのスピードで1分間供し、粗エマルジョンを生成した。この粗エマルジョンのpHを7.0に調整し、次いで、氷で冷却した高圧マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標)M−110L、F12Y相互作用チャンバー)を通して18,000psiの圧力で8回通過させた。得られた微細エマルジョンを、0.2μmのナイロンシリンジフィルター(Corning)を通して通過させることによって滅菌した。エマルジョン組成物の詳細を、下記の表4において提供する。室温にて調製後4日以内に、顕微鏡によって生成物中に結晶が観察された。
オレイン酸を含有するアプレピタントエマルジョンを調製した。アプレピタントエマルジョンを調製するために、250mgのアプレピタント、2.50gの卵レシチン(LIPOID E80)と、15.0gのダイズ油および125mgのオレイン酸を合わせることによって、油相を最初に調製した。10mlのエタノールを加え、混合物を70℃で溶解した。エタノールを70℃の水浴中で減圧によって除去し、透明な油相を生じさせた。82.1mlの注射用水を70℃で含有する事前加熱した水相を油相に加え、それに続いて高速均質化(Ultra−Turrax(登録商標)IKA T25)に20,000rpmのスピードで1分間供し、粗エマルジョンを生成した。この粗エマルジョンを、氷で冷却した高圧マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標)M−110L、F12Y相互作用チャンバー)を通して18,000psiの圧力で8回通過させた。得られた微細エマルジョンを、0.2μmのナイロンシリンジフィルター(Corning)を通して通過させることによって滅菌した。エマルジョン組成物の詳細を、下記の表5において提供する。室温にて調製後4日以内に、顕微鏡によって生成物中に結晶が観察された。
(実施例6)
アプレピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有する注射可能なエマルジョンを調製するために、773mgのアプレピタントおよび15.5gの卵レシチン(LIPOID E80)と、10.3mlのエタノールとを合わせることによって、油相を最初に調製した。この混合物を、60℃および200rpmで15分間、加熱および撹拌することによって溶解した。得られた溶液に、10.3gのダイズ油を加えた。60℃での加熱および200rpmでの撹拌をさらに15分間続けた。5.77gのスクロースおよび0.515gのオレイン酸ナトリウムを、71.1mlの注射用水に溶解することによって、水相を調製した。この混合物を、300rpmで室温にて30分間撹拌した。次いで、水相を油相に加え、それに続いて高速均質化(Ultra−Turrax(登録商標)IKA T25)に20,000rpmのスピードで1分間供し、粗エマルジョンを生成した。次いで、この粗エマルジョンを、氷で冷却した高圧マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標)M−110L、F12Y相互作用チャンバー)を通して18,000psiの圧力で8回通過させた。1mlの注射用水に溶解したリン酸デキサメタゾンナトリウム(93.5mg)を、微細エマルジョン中に混合した。アプレピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムの両方を含有するこの得られた微細エマルジョンを、0.2μmのナイロンシリンジフィルター(Corning)を通して通過させることによって滅菌した。エマルジョン組成物の詳細を、下記の表6において提供する。動的光散乱(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって、NNLSフィットを使用して分析した強度加重粒子サイズは、95nmのピーク1直径を与えた。キュムラントフィットを使用して決定した強度加重平均粒子サイズは、70nmのZ−平均直径を提供した。レーザードップラー微小電気泳動(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって、ゼータ電位は−43mVであると測定した。注射可能なエマルジョンのpHは、8.92であった。このアプレピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウム含有エマルジョンはそのまま注射することができるか、または5%デキストロースもしくは0.9%食塩水との注入のために希釈することができる。
室温および5℃でのアプレピタントエマルジョンの安定性
実施例1、2、3および6において記載したように調製したアプレピタントエマルジョンの安定性を、室温(約25℃)にてまたは5℃にて各エマルジョン調製物をインキュベートすることによって測定した。5μm超の脂肪小滴の平均粒子サイズおよび百分率を、それぞれ、DLSおよび光遮蔽を使用して測定し、これらがUSP<729>を満たすかを決定した。エマルジョンをまた、アプレピタント結晶について顕微鏡によって検査した。実施例1は、室温にて2カ月安定であった。すなわち、5μm超の脂肪小滴の平均粒子サイズおよび百分率は、USP<729>を満たした。さらに、アプレピタント結晶は、顕微鏡によって可視ではなかった。室温にて2カ月の貯蔵後、クリーミングが実施例1および6において観察された。これは、アプレピタント結晶の観察と一致した。実施例2および3は、室温にて、それぞれ、3カ月間および2カ月間安定であった。これらの時点の後、アプレピタント結晶を、これらの製剤において観察した。5℃での貯蔵は、実施例1、2、3および6についてより長いエマルジョン安定性をもたらした。表7は、実施例1、2、3および6の特徴付け、ならびに室温および5℃でのこれらのそれぞれの安定性を示す。
凍結融解サイクルに対するアプレピタントエマルジョンの安定性
実施例1、2、3および6によって調製したアプレピタントエマルジョンを、凍結融解サイクルへの曝露によって安定性について試験した。実施例1、2、3および6からの試料を−20℃にて一晩貯蔵した。翌日、これらを室温に解凍し、顕微鏡によって可視化した。凍結の前に、鏡検すると全ての試料は可視の粒子を提示しなかった。図1は、凍結融解サイクル後のエマルジョンの10×での顕微鏡像を示す(実施例1、2、3および6は、それぞれ、図1A、B、C、およびDとして示す)。実施例1、2および6において記載したように調製したエマルジョンは、凍結への曝露の後に、可視の粒子を示した。実施例3のみが、凍結後に安定であった。図1Cが示すように、実施例3の製剤について可視の粒子は観察されなかった。この増進された安定性は、高い濃度のスクロースの存在によって与えられた(実施例1、2および6における5w/重量%と比較して、実施例3における20w/w%)。
実施例1によって調製したアプレピタントエマルジョンの薬物動態を決定した。それぞれ6匹の雄性Sprague−Dawleyラットの2つの群に、それぞれ、溶液中のホスアプレピタントまたは実施例1によって調製したアプレピタントエマルジョンを静脈内に注射した。全ての薬物を、14mg/kgのアプレピタントと等しい有効濃度で投与した。全てのラットからの血液を、適当な時間間隔で集め、遠心分離によって血漿へと処理した。血漿試料を、必要に応じて、アプレピタントおよびホスアプレピタントについてLC−MS/MSによって分析した。実施例1に記載したエマルジョンについて、およびホスアプレピタントについての、アプレピタントの血漿濃度対時間曲線を、図2において提示する(溶液中のホスアプレピタント、黒丸;アプレピタントエマルジョン、黒三角)。アプレピタントエマルジョンの注射の直後に到達した最初のアプレピタントレベルは、ホスアプレピタント溶液の注射の直後に到達した最初のアプレピタントレベルより殆ど3倍高かったことを曲線は示した。しかし、それぞれの注射からもたらされるアプレピタントの血漿レベルは、3時間の時点まで本質的に同じであったが、これは、製剤がアプレピタントへのホスアプレピタントの変換における遅延を除いて生物学的に同等であったことを示す。
実施例6によって調製したアプレピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムの組合せエマルジョンの薬物動態を決定した。雄性Sprague−Dawleyラットのそれぞれに、静脈内にホスアプレピタント溶液(群1)、リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液(群2)、または実施例6によって調製したアプレピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有するエマルジョン(群3)を注射した。群1および2は、それぞれ6匹のラットからなった。群3について、12匹のラットに、アプレピタントおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムの組合せエマルジョンを注射し、両方の活性成分の測定のための十分な試料の収集を可能とした。
緩衝剤を含むアプレピタントエマルジョンを調製するために、750mgのアプレピタント、15.0gの卵レシチン(LIPOID E80)と、10.0gのダイズ油および3.75mlのエタノールとを合わせることによって、油相を最初に調製する。この混合物を、70℃および200rpmで30分間、加熱および撹拌することによって溶解する。2.17gのスクロースおよび0.500gのオレイン酸ナトリウムを、4.1mlの1Mトリス緩衝液(pH8.4)および65.9mlの注射用水の混合物に溶解することによって、水相を調製する。この混合物を、300rpmで室温にて30分間撹拌する。次いで、水相を油相に加え、それに続いて高速均質化(Ultra−Turrax(登録商標)IKA T25)に20,000rpmのスピードで1分間供し、粗エマルジョンを生成する。次いで、この粗エマルジョンを、氷で冷却した高圧マイクロフルイダイザー(Microfluidizer(登録商標)M−110L、F12Y相互作用チャンバー)を通して18,000psiの圧力で8回通過させる。得られた微細エマルジョンを、0.2μmのナイロンシリンジフィルター(Corning)を通して通過させることによって滅菌する。動的光散乱を使用して、NNLSフィットを使用して強度加重粒子サイズを決定し、ピーク1直径を生じさせ、キュムラントフィットを使用して強度加重平均粒子サイズを決定し、Z−平均直径を提供する。レーザードップラー微小電気泳動(Malvern(登録商標)Zetasizer Nano ZS)によって、ゼータ電位を測定する。このアプレピタント含有エマルジョンはそのまま注射することができるか、または5%デキストロースもしくは0.9%食塩水との注入のために希釈することができる。
Claims (17)
- アプレピタント;
11重量/重量%〜15重量/重量%の乳化剤;
油;
アルコールである共乳化剤;
張性調節物質;
pH調節物質;および
水
を含む、注射可能なエマルジョンであって、
前記エマルジョンのpHは、約7.5〜9.0の範囲である、エマルジョン。 - 前記エマルジョンの油相中の前記油と前記アプレピタントの比が、約10:1〜15:1(重量/重量%)の範囲である、請求項1に記載のエマルジョン。
- 前記エマルジョンの油相中の前記乳化剤と前記アプレピタントの比が、約15:1〜30:1(重量/重量%)の範囲である、請求項1に記載のエマルジョン。
- 乳化剤と油の比が、約1:1〜3:1(重量/重量%)の範囲である、請求項1に記載のエマルジョン。
- 前記乳化剤が、リン脂質である、請求項4に記載のエマルジョン。
- リン酸デキサメタゾンナトリウムをさらに含み、前記リン酸デキサメタゾンナトリウムが、水相中に存在する、先行する請求項のいずれか一項に記載のエマルジョン。
- 前記乳化剤が、卵レシチンである、先行する請求項のいずれか一項に記載のエマルジョン。
- 緩衝液をさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載のエマルジョン。
- 前記pH調節物質が、オレイン酸ナトリウムである、先行する請求項のいずれか一項に記載のエマルジョン。
- 前記緩衝液が、トリス緩衝液である、先行する請求項のいずれか一項に記載のエマルジョン。
- 前記油が、ダイズ油である、先行する請求項のいずれか一項に記載のエマルジョン。
- 前記アルコールが、エタノールである、先行する請求項のいずれか一項に記載のエマルジョン。
- 前記エタノールが、10重量/重量%未満で存在する、先行する請求項のいずれか一項に記載のエマルジョン。
- 医薬エマルジョンを調製する方法であって、
アプレピタント、乳化剤、およびアルコールと油とを合わせ、油相を生じさせることと;
水、等張化剤、pH調節物質、および任意選択で緩衝液を合わせ、水相を生じさせることと;
前記油相を前記水相とホモジナイズし、粗大エマルジョンプレミックスを生じさせることと;
マイクロフルイダイザーを使用して前記粗大エマルジョンプレミックスを10,000〜30,000psiの間の圧力でホモジナイズし、前記医薬エマルジョンを生じさせることと;
前記医薬エマルジョンを滅菌することと
を含む、方法。 - 前記粗大エマルジョンプレミックスをホモジナイズすることが、前記マイクロフルイダイザーを通す4〜15回の通過を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記滅菌することが、約0.2ミクロンの孔径を有するフィルターを通して前記医薬エマルジョンを通過させることを含む、請求項14または15に記載の方法。
- 除菌濾過の前に、リン酸デキサメタゾンナトリウムの溶液を微細エマルジョンに加えることをさらに含む、請求項14、15、または16に記載の方法。
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