KR20170056575A - 아프레피탄트의 에멀젼 제형 - Google Patents

아프레피탄트의 에멀젼 제형 Download PDF

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Abstract

본원은 정맥 내 투여를 포함하는 비경구 투여에 적합한 아프레피탄트의 신규한 약학적 제형을 개시한다. 아프레피탄트 및 덱사메타손 인산 나트륨을 둘다 포함하는 제형도 또한 포함된다. 약학적 제형은 구토의 비경구 치료를 위한 안정한 수중유 에멀젼이고 고도의 구토유발성 암 화학요법을 겪는 대상체의 치료에 특히 유용하다.

Description

아프레피탄트의 에멀젼 제형{EMULSION FORMULATIONS OF APREPITANT}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2014년 9월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 62/052,948의 이익을 주장하며, 그 명세서는 그 전문이 참고로 포함된다.
기술 분야
본 명세서는 일반적으로 구토(emesis)의 치료를 위한 아프레피탄트의 정맥 내 또는 비경구 투여용 에멀젼 제형 및 시스템에 관한 것이다. 에멀젼 제형은 장기간 동안 안정하다. 또한 안정한 아프레피탄트 에멀젼 및 약학적 제형을 제조하는 방법이 기술된다.
화학명 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 가지는 아프레피탄트는 하기 구조를 가진다:
Figure pct00001
아프레피탄트는 고도로 구토유발성 암 화학요법의 초기 및 반복 과정과 관련된 급성 및 지연성 구역(nausea) 및 구토(vomiting)의 예방을 위한 것으로 나타난다. 아프레피탄트는 현재 미국에서는 경구용 캡슐로서 이용 가능하지만, 환자가 경험하는 구역 및 구토로 인해, 비경구 또는 정맥 내 투여에 적합한 액체로서 아프레피탄트를 제형화하는 것이 바람직하다.
아프레피탄트는 불량한 용해도 및 불량한 투과 특성을 가진 분자이기 때문에 아프레피탄트를 함유하는 액체 제형을 제조하는 것은 매우 어렵다. 이 도전을 해결할 한 가지 수단은 주사 가능한 제형의 제조를 허용할 뿐만 아니라 투여될 때 아프레피탄트의 생체 이용률을 향상시킬 수 있는 에멀젼을 제조하는 것이다.
정맥 내 에멀젼은 모세관 폐색 및 색전을 유발하지 않으면서 혈류에서 순환할 정도로 매우 작은 액적 크기를 가져야 한다. 이러한 크기 제한은 주사용 에멀젼에서 구상체 크기 분포(Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions)에 대한 USP33-NF28 General Chapter <729> (이후 USP <729>로 불림)에 의해 전형화되며, 이것은 (1) 500 nm 또는 0.5 μm를 넘지 않는 평균 액적 크기 및 (2) 최종 지질 농도에 관계없이, 0.05%를 넘지 않는, 5 μm 초과 지방의 부피-가중된 백분율(PFAT5)로서 표현된, 큰 직경 지방구의 집단에 대한 보편적인 제한을 한정한다.
에멀젼 제형은 물리적으로 안정해야 한다. USP <729>에서 한정된 액적 크기 제한은 할당된 유효기간(shelf life) 전반에 걸쳐 적용된다. 모든 진정한 에멀젼은 열역학적으로 불안정하고 시간이 흐름에 따라 액적 크기를 증가시키는 경향이 있는 다양한 과정을 거칠 수도 있다. 이것들은, 두 개의 액적이 충돌하여 하나의 새로운 액적을 형성할 때, 직접적인 액적 합일(coalescence), 및 액적들이 함께 부착되어 더 큰 덩어리를 형성하는 응집을 포함한다. 응집은 어느 경우에는 더 큰 액적으로의 추가의 합일의 전조일 수도 있다. 이 과정들에서 큰 응집체가 용기의 표면에서 형성되어 '크리밍(creaming)'으로 알려져 있는 현상을 가져올 수 있고, 궁극적으로는 '크래킹(cracking)'으로 알려진 에멀젼 표면 상에 보이는 유리 오일을 가져올 수 있다.
에멀젼 제형은 또한 화학적으로 안정해야 한다. 약물 물질은 분해될 수도 있다; 예를 들어, 친유성 약물은 어느 정도의 보호를 부여하는 유상으로 분할될 것이지만, 오일-물 계면에서는 여전히 가수분해성 분해가 발생할 수도 있다. 비경구 지방 에멀젼 내에서 가능한 화학적 분해는 트리글리세리드 및 레시틴에 존재하는 불포화 지방산 잔기의 산화, 및 유리 지방산 (FFA) 및 리소인지질(lysophospholipid)의 형성으로 이어지는, 인지질의 가수분해를 포함한다. 이러한 분해물(degradants)은 pH를 낮추며, 이는 그 이후 추가의 분해를 촉진할 수도 있다. 따라서, pH는 제조 중에 제어되어야 하고 추가적인 제어를 제공하기 위해서는 비경구 에멀젼 제형이 완충제를 포함할 수도 있다. 할당된 유효기간 동안 pH의 임의의 감소는 화학적 분해를 나타낼 수도 있다.
본 출원에서, 에멀젼 제형이 제조되었으며 아프레피탄트가 정맥 내 주사용 에멀젼에 포함되게 하고 제형의 유효기간 중에 안정하게 유지되는 제형 및 과정을 확인하는 것을 특징으로 한다.
하기 기술되고 예시된 다음 양태 및 이것들의 구체예는 전형적이고 예시적이지만, 범위를 제한하려는 것은 아니다.
한 양태에서, 아프레피탄트, 계면활성제 및 보조계면활성제를 포함하는 유상; 및 물, 장도 조절제(tonicity agent) 및 pH-조절제를 포함하는 수성 상을 포함하는 안정한 에멀젼을 포함하는, 정맥 내 투여에 적합한 약학적 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, pH-조절제는 완충액이다.
한 구체예에서, 조성물은 구조적으로 변형된 또는 가수분해된 코코넛 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 홍화씨 오일, 트리글리세리드, 옥틸 및 데실 글리세레이트, 에틸 올레에이트, 글리세릴 리놀레에이트, 에틸 리놀레에이트, 글리세릴 올레에이트, 콜레스테릴 올레에이트/리놀레에이트 또는 이것들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 오일을 포함하는 수중유 에멀젼이다.
한 구체예에서, 조성물은 약 5 중량% (중량/중량%) 내지 15 중량%, 5 중량% 내지 10 중량%, 7 중량% 내지 10 중량% 또는 8 중량% 내지 9 중량% 오일을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 오일은 대두 오일이다. (본 명세서 전체에서 중량%는 중량/중량%를 의미한다.)
한 구체예에서, 조성물은 약 10 중량% 내지 20 중량%, 12 중량% 내지 17 중량%, 13 중량% 내지 16 중량%, 13 중량% 내지 15 중량%, 또는 13 중량% 내지 14 중량% 유화제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 13 중량%, 13.5 중량%, 14 중량%, 14.5 중량%, 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량% 또는 20 중량% 유화제를 포함한다. 또 다른 구체예에서 유화제는 레시틴이다. 또 다른 구체예에서 레시틴은 난황 레시틴이다.
한 구체예에서, 조성물은 약 20 중량% 내지 50 중량%, 30 중량% 내지 50 중량%, 35 중량% 내지 45 중량%, 30 중량% 내지 45 중량%, 37 중량% 내지 42 중량%, 38 중량% 내지 40 중량%, 30 중량%, 31 중량%, 32 중량%, 33 중량%, 34 중량%, 35 중량%, 36 중량%, 37 중량%, 38 중량%, 39 중량%, 40 중량%, 41 중량%, 42 중량%, 43 중량%, 44 중량%, 45 중량%, 46 중량%, 47 중량%, 48 중량%, 49 중량%, 50 중량%의 오일을 포함하며 단위 조성물 중 오일, 유화제 및 올레에이트의 중량의 합계 당 오일의 중량의 퍼센트로서 표현된다. 또 다른 구체예에서, 오일은 대두 오일이다.
한 구체예에서, 조성물은 약 40 중량% 내지 80 중량%, 50 중량% 내지 70 중량%, 55 중량% 내지 65 중량%, 57 중량% 내지 63 중량%, 58 내지 60 중량%, 35 중량% 내지 40 중량%, 30 중량% 내지 40 중량%, 50 중량%, 51 중량%, 52 중량%, 53 중량%, 54 중량%, 55 중량%, 56 중량%, 57 중량%, 58 중량%, 59 중량%, 60 중량%, 61 중량%, 62 중량%, 63 중량%, 64 중량%, 65 중량%, 66 중량%, 67 중량%, 68 중량%, 69 중량%, 70 중량%의 유화제를 포함하며 단위 조성물 중 오일, 유화제 및 올레에이트의 중량의 합계 당 유화제 중량의 퍼센트로서 표현된다. 또 다른 구체예에서 유화제는 레시틴이다. 또 다른 구체예에서 레시틴은 난황 레시틴이다.
한 구체예에서, 조성물 중 오일 대 아프레피탄트의 비 (중량%:중량%)는 약 11:1 내지 20:1, 11:1 내지 15:1, 12:1 내지 16:1, 12:1 내지 14:1, 11:1 내지 15:1, 12:1 내지 14:1, 12.5:1 내지 13.5:1, 13:1 내지 14:1, 또는 12:1 내지 15:1 범위이다. 또 다른 구체예에서, 조성물 중 오일 대 아프레피탄트의 비 (중량%:중량%)는 범위가 약 11:1 내지 20:1, 11:1 내지 15:1, 12:1 내지 16:1, 12:1 내지 14:1, 11:1, 11.5:1, 12:1, 12.5:1, 13:1, 13.5:1, 14:1, 14.5:1 또는 15:1, 15.5:1, 16:1이다.
한 구체예에서, 조성물 중 유화제 대 아프레피탄트의 비 (중량%:중량%)는 약 15:1 내지 30:1, 20:1 내지 25:1, 18:1 내지 22:1 또는 10:1 내지 30:1 범위이다. 또 다른 구체예에서, 조성물 중 유화제:아프레피탄트의 비 (중량%:중량%)는 약 15:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1 23:1, 24:1, 또는 25:1이다.
한 구체예에서, 조성물 중 (유화제 더하기 오일) 대 아프레피탄트의 비 (중량%:중량%)는 약 20:1 내지 40:1, 25:1 내지 35:1, 30:1 내지 35:1이다. 또 다른 구체예에서, 오일:아프레피탄트의 비는 약 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1 또는 40:1 범위이다.
한 구체예에서, 조성물 중 유화제 대 오일의 비 (중량%:중량%)는 약 0.5:1, 내지 4:1, 1:1 내지 2:1, 또는 1.25:1 내지 1.75:1이다. 또 다른 구체예에서, 조성물 중 유화제 대 오일의 비 (중량%:중량%)는 약 0.5:1, 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 1.6:1, 1.7:1, 1.8:1, 1.9:1, 2:1, 1.05:1, 1.15:1, 1.25:1, 1.35:1, 1.45:1, 1.55:1, 1.65:1, 1.75:1, 1.85:1, 또는 1.95:1 범위이다.
한 구체예에서, 치료 용량(dose)은 약 1 내지 4 g, 1.5 내지 3 g, 1.8 내지 2.8 g, 2.3 내지 2.8 g, 1.8 내지 2.3 g, 1 g, 1.1 g, 1.2 g, 1.3 g, 1.4 g, 1.5 g, 1.6 g, 1.7 g, 1.8 g. 1.9 g, 2 g, 2.1 g, 2.2 g, 2.3 g, 2.4 g, 2.5 g, 2.6 g, 2.7 g, 2.8 g. 2.9 g, 3 g, 3.1 g, 3.2 g, 3.3 g, 3.4 g, 3.5 g, 3.6 g, 3.7 g, 3.8 g. 3.9 g, 4 g 유화제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 유화제는 레시틴이다. 또 다른 구체예에서 유화제는 난황 레시틴이다.
한 구체예에서, 치료 용량은 약 0.5 내지 3 g, 1 내지 2.5 g, 1 내지 2 g, 1 내지 1.5 g, 1.5 g 내지 2 g, 0.5g, 0.6 g, 0.7 g, 0.8 g, 0.9 g, 1 g, 1.1 g, 1.2 g, 1.3 g, 1.4 g, 1.5 g, 1.6 g, 1.7 g, 1.8 g. 1.9 g, 2 g, 2.1 g, 2.2 g, 2.3 g, 2.4 g, 2.5 g 오일을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 오일은 대두 오일이다.
한 구체예에서, 유화제는 인지질이다. 또 다른 구체예에서, 유화제는 난(egg) 인지질, 대두 인지질, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 혼합 사슬 인지질, 리소인지질, 수소화된 인지질, 부분적으로 수소화된 인지질, 및 이것들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 조성물은 보조계면활성제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 보조계면활성제는 에탄올이다.
한 구체예에서, 조성물은 약 0 중량% 내지 10 중량%, 1 중량% 내지 9 중량%, 또는 2 중량% 내지 6 중량% 보조계면활성제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 10 중량% 미만, 9 중량% 미만, 8 중량% 미만, 7 미만, 6 중량% 미만, 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만 또는 1 중량% 미만의 보조계면활성제를 포함한다.
한 구체예에서, 조성물은 약 0 중량% 내지 10 중량%, 1 중량% 내지 9 중량%, 또는 2 중량% 내지 6 중량% 에탄올을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 10 중량% 미만, 9 중량% 미만, 8 중량% 미만, 7 미만, 6 중량% 미만, 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만 또는 1 중량% 미만의 에탄올을 포함한다.
한 구체예에서, 에멀젼은 장도 조절제, pH-조절제, 및 물을 포함하는 수성 상을 포함한다.
한 구체예에서, 에멀젼은 삼투용제(osmotic agent), pH-조절제, 및 물을 포함하는 수성 상을 포함한다.
한 구체예에서, 에멀젼은 장도 조절제, 삼투용제, pH-조절제, 및 물을 포함하는 수성 상을 포함한다.
한 구체예에서, 수성 상은 완충액을 더 포함한다.
한 구체예에서, 수성 상은 완충액을 포함하지만 완충액와 다른 pH-조절제는 포함하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 완충액은 pH-조절제 및 완충액 둘 다로서 기능한다.
또 다른 구체예에서, 수성 상이 완충액을 포함할 때, 조성물은 장도 조절제를 함유하지 않는다.
한 또 다른 구체예에서, 완충액은 인산염 완충액, 시트르산염 완충액, Tris 완충액, 탄산염 완충액, 숙신산염 완충액, 말레산염 완충액 및 붕산염 완충액로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 완충액은 인산염 완충 식염수 (PBS), 변형된 PBS (PBS-mod) 및 시트르산염 완충액의 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 수성 상은 유상과 혼합될 때 실질적으로 등장성인 수중유 에멀젼을 제공하는 완충액을 포함한다.
한 구체예에서, 삼투용제는 글리세롤, 소르비톨, 자일리톨, 만니톨, 글루코스, 트레할로스, 말토스, 수크로스, 라피노스, 락토스, 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 프로필렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 삼투용제는 나트륨 클로라이드와 같은 무기 염 및 이것들의 혼합물이다.
한 구체예에서, pH 조절제는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 탄산 나트륨, Tris, 나트륨 리놀레에이트, 나트륨 올레에이트, 탄산 칼륨, 칼륨 리놀레에이트, 칼륨 올레에이트, 및 이것들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 조성물은 약 6 내지 9, 7 내지 9, 7.5 내지 9, 7.5 내지 8.5, 8 내지 9, 6 내지 8, 7 내지 8, 또는 6, 7, 8 또는 9의 pH를 가진다.
한 구체예에서, 조성물은 약 0 중량% 내지 25 중량%, 2 중량% 내지 20 중량%, 3 중량% 내지 15 중량%, 또는 3 중량% 내지 8 중량% 장도 조절제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 또는 10 중량%, 11 중량%, 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량%, 또는 20 중량%, 21 중량%, 22 중량%, 23 중량%, 24 중량%, 25 중량% 장도 조절제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 장도 조절제를 포함하지 않는다.
한 구체예에서, 조성물은 약 0 중량% 내지 25 중량%, 2 중량% 내지 20 중량%, 3 중량% 내지 15 중량%, 또는 3 중량% 내지 8 중량% 삼투용제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 또는 10 중량%, 11 중량%, 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량%, 또는 20 중량%, 21 중량%, 22 중량%, 23 중량%, 24 중량%, 25 중량% 삼투용제를 포함한다. 더욱 또 다른 구체예에서, 조성물은 삼투용제를 포함하지 않는다.
한 구체예에서, 수성 상은 조성물 용량 중 덱사메타손 인산 나트륨 용량을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 덱사메타손 인산 나트륨의 용량은 약 0.5 mg 내지 30 mg, 0.5 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 20 mg, 10 mg 내지 20 mg, 또는 3 mg 내지 16 mg 범위이다. 또 다른 구체예에서, 덱사메타손 인산 나트륨의 용량은 조성물 용량 중 약 9 mg 또는 16 mg이다.
한 구체예에서, 유상은 조성물 용량 중 덱사메타손 용량을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 덱사메타손 용량은 약 0.5 mg 내지 30 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 18 mg, 10 mg 내지 20 mg, 또는 3 mg 내지 16 mg 범위이다. 또 다른 구체예에서, 덱사메타손 용량은 조성물 용량 중 약 8 mg 또는 12 mg이다.
한 구체예에서, 에멀젼은 약 0.002 중량% 내지 0.2 중량%, 0.003 중량% 내지 0.16 중량%, 0.02 중량% 내지 0.1 중량% 덱사메타손 인산 나트륨을 포함한다.
한 구체예에서, 조성물은 약 50 nm 내지 1000 nm, 50 내지 500 nm, 50 nm 내지 400 nm, 50 nm 내지 300 nm, 50 nm 내지 200 nm 또는 50 nm 내지 100 nm의 동적 광 산란 (DLS)에 의해 결정된 강도-가중된 평균 입자 크기를 유지하는 안정한 시스템이다. 또 다른 구체예에서, 평균 액적 크기는 실온에서 적어도 1 개월, 3 개월, 6 개월, 9 개월, 12 개월, 2 년 또는 3 년의 기간 동안 500 nm 이상으로 유지된다. 또 다른 구체예에서, 평균 액적 크기는 5℃에서 적어도 1 개월, 3 개월, 6 개월, 9 개월, 12 개월, 2 년 또는 3 년의 기간 동안 500 nm 이상으로 유지된다.
또 다른 양태에서, 아프레피탄트를 포함하고 비경구 투여에 적합한 에멀젼을 제조하는 방법이 제공된다.
한 구체예에서, 투여는 정맥 내 투여이다.
한 구체예에서, 방법은 a) 에탄올에 아프레피탄트 및 유화제를 용해시킨 다음, 오일에 첨가하여 오일-기반 혼합물을 생성함으로써 유상을 제조하는 단계; b) 물을, 선택적으로 장도 조절제, 선택적으로 삼투용제 및 선택적으로 pH 변경제 및 선택적으로 완충액와 혼합하여 수성 혼합물을 생성함으로써 수성 상을 제조하는 단계; c) 오일-기반 혼합물 및 수성 혼합물을 조합하고 이것을 고속 균질화하여 조 에멀젼을 생성하는 단계; 및 d) 조 에멀젼을 고압 균질화하여 미세한 에멀젼을 생성하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 유상을 제조하는 단계는 덱사메타손을 아프레피탄트 및 유화제와 함께 에탄올에 용해시키는 단계를 더 포함한다.
한 구체예에서, 방법은 a) 에탄올 및 오일에 아프레피탄트 및 유화제를 용해시켜 오일-기반 혼합물을 생성함으로써 유상을 제조하는 단계; b) 물을, 선택적으로 장도 조절제, 선택적으로 삼투용제 및 선택적으로 pH 변경제 및 선택적으로 완충액와 혼합하여 수성 혼합물을 생성함으로써 수성 상을 제조하는 단계; c) 오일-기반 혼합물 및 수성 혼합물을 조합하고 이것을 고속 균질화하여 조 에멀젼을 생성하는 단계; 및 d) 조 에멀젼을 고압 균질화하여 미세한 에멀젼을 생성하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 유상을 제조하는 단계는 덱사메타손을 아프레피탄트 및 유화제와 함께 에탄올 및 오일에 용해시키는 단계를 더 포함한다.
한 구체예에서, 수성 상을 제조하는 단계는 덱사메타손을 물, 장도 조절제, pH 변경제, 및 완충액와 혼합하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 구체예에서, 덱사메타손은 덱사메타손의 염이다. 또 다른 구체예에서, 덱사메타손은 덱사메타손 인산 나트륨이다.
한 구체예에서, 방법은 미세한 에멀젼을 멸균하여 최종 에멀젼을 생성하는 단계를 더 포함하며, 최종 에멀젼은 대상체로의 주사에 적합하다.
한 구체예에서, 에탄올에의 용해는 약 25℃ 내지 80℃, 40℃ 내지 75℃, 60℃ 내지 70℃의 온도에서, 또는 약 25℃, 35℃, 45℃, 60℃, 65℃, 70℃ 또는 75℃에서 수행된다.
한 구체예에서, 고속 균질화는 약 2,000 rpm (분 당 회전수) 내지 25,000 rpm의 속도에서 수행된다. 또 다른 구체예에서, 고속 균질화는 약 20,000 rpm의 속도에서 수행된다. 더욱 또 다른 구체예에서, 고속 균질화는 약 3600 rpm의 속도에서 수행된다.
한 구체예에서, 고속 균질화는 약 0.5 분 내지 1 시간, 1 분 내지 45 분, 또는 1 분 내지 30 분의 기간 동안 수행된다. 또 다른 구체예에서, 고속 균질화는 약 20 내지 40 분의 기간 동안 또는 약 30 분 동안 수행된다.
한 구체예에서, 고속 균질화는 약 10℃ 내지 약 60℃, 20℃ 내지 약 60℃, 약 30℃ 내지 약 50℃, 또는 약 35℃ 내지 약 45℃에서 수행된다. 또 다른 구체예에서, 고속 균질화는 약 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃ 또는 50℃에서 수행된다.
한 구체예에서, 고압 균질화는 약 10,000 psi (제곱 인치 당 파운드) 내지 30,000 psi의 압력에서 수행된다. 또 다른 구체예에서, 고압 균질화는 약 20,000 psi의 압력에서 수행된다.
한 구체예에서, 고압 균질화는 냉각과 함께 수행된다. 또 다른 구체예에서, 고압 균질화는 일정 기간 내에 공정의 배출구에서 에멀젼의 온도를 약 0℃ 내지 약 60℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 약 20℃ 내지 약 30℃로, 또는 약 20℃, 25℃ 또는 30℃로 가져오기에 충분한 냉각과 함께 수행된다.
한 구체예에서, 미세한 에멀젼을 멸균하는 단계는 미세한 에멀젼을 나일론 필터를 통해 여과하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 나일론 필터는 Posidyne? 필터이다. 더욱 또 다른 구체예에서, 필터는 약 0.2 μm (마이크로미터)의 구멍 크기를 가진다.
본 조성물 및 방법 등의 추가적인 구체예는 다음의 설명, 도면, 실시예, 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 전술된 및 다음의 설명으로부터 인식될 수 있는 바와 같이, 본원에서 기술된 각 특징 및 모든 특징, 및 이러한 특징 중 둘 이상의 각 조합 및 모든 조합은 이러한 조합에 포함된 특징들이 서로 불일치하지 않다면 본 명세서의 범위 내에 포함된다. 이에 더하여, 임의의 특징 또는 특징들의 조합은 본 발명의 임의의 구체예로부터 구체적으로 배제될 수도 있다. 본 발명의 추가적인 양태 및 이점은 구체적으로 첨부된 실시예 및 도면과 관련하여 고려할 때, 다음의 설명 및 청구범위에서 제시된다.
도 1은 동결-해동 주기 이후 실시예 1, 2, 3 및 6의 샘플의 현미경 이미지를 제공한다. A: 실시예 1, B: 실시예 2, C: 실시예 3, D: 실시예 6
도 2는 포스아프레피탄트 용액 (●) 또는 본원에서 기술된 바와 같이 제조된 아프레피탄트 에멀젼 (▲)의 주사 후 아프레피탄트의 혈장 수준을 나타낸다.
도 3은 포스아프레피탄트 (▲) 용액의 주사 후 또는 본원에서 기술된 바와 같이 제조된 아프레피탄트 및 덱사메타손을 함유하는 에멀젼 (●)의 주사 후 아프레피탄트의 혈장 수준을 나타낸다.
도 4는 덱사메타손 인산 나트륨의 용액 (●)의 주사 후 또는 본원에서 기술된 바와 같이 제조된 아프레피탄트 및 덱사메타손을 함유하는 에멀젼 (▲)의 주사 후 덱사메타손의 혈장 수준을 나타낸다.
다양한 양태들은 이제 이후 더 충분하게 기술될 것이다. 하지만, 이런 양태들은 많은 다른 형태로 구현될 수도 있으며 본원에서 제시된 구체예에 제한되는 것으로 해석되지는 않아야 하고; 오히려, 이 구체예들이 제공되어 본 명세서가 충분하고 완전하게 되며, 당업자들에게 그 범위를 충분히 전달할 것이다.
I. 정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수형 표현들은 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "폴리머"에 대한 지시대상은 단일 폴리머, 뿐만 아니라 둘 이상의 같거나 다른 폴리머를 포함하고, "부형제"에 대한 지시대상은 단일 부형제, 뿐만 아니라 둘 이상의 같거나 다른 부형제를 포함한다.
값들의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한 및 하한 사이에 드는 값 및 상기 언급된 범위 내의 어떤 다른 언급된 값 또는 사이에 드는 값은 본 명세서에 포함된다. 예를 들어, 1 μm 내지 8 μm의 범위가 언급된 경우, 2 μm, 3 μm, 4 μm, 5 μm, 6 μm, 및 7 μm, 뿐만 아니라 1 μm 와 같거나 보다 큰 값들의 범위 및 8 μm 이하의 값들의 범위가 또한 명백하게 개시되는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 변경되는 상기 값의 ±5%, ±10%, 또는 ±20%를 의미한다.
용어 "에멀젼" 또는 "에멀젼 제형"은 액적 형태의 두 개의 비혼화성 액체의 콜로이드 분산물을 의미하는데, 일반적으로 액적의 지름은 10 나노미터 내지 100 마이크론이다. 에멀젼은 연속상이 수용액인 경우 부호 O/W (수중유)로 표시되고 연속상이 오일인 경우 W/O (유중수)로 표시된다. 에멀젼의 다른 예, 예를 들어, O/W/O (유중수중유)는 연속적 유상에 분산된 수성 상 액적 내에 함유된 유적을 포함한다.
"물리적으로 안정한" 에멀젼은 USP <729> 하의 기준을 충족시킬 것이며, 이것은 (1) 500 nm 또는 0.5 μm를 넘지 않는 평균 액적 크기 및 (2) 큰 직경의 지방구의 집단에 대한 보편적인 제한을 한정하는데, 지정된 저장 기간 동안 5℃ 또는 실온에서 0.05%를 넘지 않는 5 μm보다 더 큰 지방의 부피-가중 백분율 (PFAT5)로 표현된다. 이에 더하여, 물리적으로 안정한 에멀젼은 5℃ 또는 실온에서 지정된 기간 동안 저장시 가시적인 아프레피탄트 결정이 없을 것이다. 결정은 4X 내지 10X의 배율로 볼 때 가시적인 것으로 간주된다. 에멀젼은 USP <729> 하의 기준을 충족하는 경우 물리적으로 안정하고 5℃ 또는 실온에서 1 주, 2 주, 4 주, 1 개월, 2 개월, 6 개월, 1 년 또는 2 년 이하의 기간 동안 저장시 아프레피탄트 결정을 볼 수 없다.
본 명세서의 "화학적으로 안정한" 에멀젼은 활성 성분 (즉, 전달되는 약물)의 농도가 적절한 저장 조건 하에서 적어도 1 개월 동안 약 20% 이상만큼 변하지 않는 것들이다. 특정 구체예에서, 본 명세서의 에멀젼 내 아프레피탄트 농도는 적절한 저장 조건 하에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, 또는 24 개월 동안 약 5%, 10%, 15% 또는 20% 보다 많게 변하지 않는다.
한 실시예에서, 본 명세서의 안정한 에멀젼 조성물은 광범위한 온도, 예를 들어, -20℃ 내지 40℃에 걸쳐 안정하다. 본 명세서의 조성물은 약 5℃ 내지 약 25℃에서 저장될 수도 있다.
유중수 에멀젼 중 "유상"은 개별적으로 수상의 용해도 한계를 넘는 제형의 모든 성분을 말한다; 이것들은 일반적으로 증류수 중 1% 미만의 용해도를 가진 물질이지만, 염과 같은 수상 성분은 특정 오일의 용해도를 감소시켜서 유상으로의 분배를 초래할 수도 있다. 유상은 유중수 에멀젼의 비-수성 상 부분을 말한다.
유중수 에멀젼 중 "수성 상(aqueous phase)" 또는 "수상(water phase)"은 존재하는 물 및 수용성인, 즉, 물의 용해도 한계를 넘지 않는 임의의 성분을 말한다. "수성 상"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들어, 산성화제, 알칼리화제, 완충제, 킬레이트제, 착화제 및 가용화제, 항산화제 및 항균성 보존제, 보습제, 현탁화제 및/또는 점도 변경제, 장도 조절제 및 습윤제 또는 다른 생체 적합성 물질을 함유할 수 있는 물-함유 액체를 포함한다. 수성 상은 유중수 에멀젼의 비-유성 부분을 말한다.
"유화제(emulsifier)"는 개별적으로 유상 및 수성 상으로 주사 가능한 에멀젼의 분리를 억제하는 화합물을 말한다. 본 명세서에서 유용한 유화제는 일반적으로 (1) 본 명세서의 안정한 에멀젼의 다른 성분과 상용성(compatible)이고, (2) 에멀젼에 함유된 약물의 안정성 또는 효험을 방해하지 않으며, (3) 제제에서 안정하고 열화되지 않으며, (4) 비-독성이다.
적합한 유화제는 프로필렌 글리콜 모노- 및 다이-지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체, 지방 알콜 설페이트의 염, 소르비탄 지방산 에스터, 폴리에틸렌-글리콜 글리세롤 에테르의 에스터, 오일 및 왁스 기반 유화제, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세린 소르비탄 지방산 에스터 및 인지질을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"인지질"은 두 개의 지방산 및 하나의 인산염 이온과 글리세롤의 트라이에스터를 말한다. 본 발명에서 유용한 예시의 인지질은 포스파티딜 클로린, 레시틴 (인산화된 디아실글리세리드의 콜린 에스터의 혼합물), 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 약 4 내지 약 22개의 탄소 원자, 및 더 일반적으로는 약 10 내지 약 18개의 탄소 원자 및 다양한 포화도를 가진 포스파티드산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 인지질은 지방 아실 측쇄로서 지방산의 임의의 조합을 가질 수 있는데, 예를 들어, 인지질은 포화 지방산, 예를 들어, 데칸산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이코산산, (C20 포화 지방산); 나트륨 베헨산, 또는 불포화 지방산, 예를 들어, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 나트륨 리놀레산, 알파 리놀렌산, 나트륨 아라키돈산, 에이코사펜탄산, 등을 가질 수 있다. 인지질 상에서 두 개의 지방 아실 잔기는 같은 것일 수도 있거나 다른 지방산들일 수도 있다. 약물 전달 조성물의 인지질 성분은 단일 인지질 또는 여러 인지질의 혼합물일 수 있다. 인지질은 선택된 투여 경로에 대하여 허용 가능한 것이어야 한다.
한 양태에서, 본 발명에서 유화제로서 사용된 인지질은 천연 기원으로부터 자연 발생한 인지질이다. 예를 들어, 자연 발생한 레시틴은 스테아르산, 팔미트산, 및 올레산의 디글리세리드의 혼합물이고, 흔히 포스파티딜콜린이라고 불리는 인산의 콜린 에스터에 결합되고, 다양한 공급원, 예를 들어, 난 및 대두로부터 얻어질 수 있다. 대두 레시틴 및 난 레시틴 (이 화합물들의 수소화된 버전을 포함함)은 다양한 조성으로 특성화되었고 일반적으로는 안전하다고 인식되어 있고, 조합된 에멀젼화 및 가용화 성질을 가지며, 대부분의 합성 계면활성제보다 더 신속하게 무해한 물질로 분해되는 성향이 있다.
용어 "레시틴"은 아세톤-불용성 포스파티드의 복합 혼합물을 포함하며, 이것들 중에서 포스파티딜콜린은 중요한 성분이다. 용어 레시틴은 또한 포스파티딜콜린에 대한 동의어로서 사용된다. 유용한 레시틴은 난황-, 난-, 대두-, 및 옥수수-유래 레시틴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 유화제는 레시틴, 예를 들어, 난황-유래 레시틴이다. 용어 난 레시틴 및 난황 유래 레시틴은 전체에 걸쳐 서로 바꿔 사용된다. 본원에서 기술된 조성물은 바람직하게는 유화제로서 레시틴을 포함한다.
본 명세서의 에멀젼 내 인지질의 양은, 중량을 기준으로, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 11 중량% 내지 19 중량%, 11 중량% 내지 15 중량%, 12 중량% 내지 13 중량%, 13 중량% 내지 14 중량%, 13 중량% 내지 20 중량%, 또는 12 중량% 내지 18 중량%의 범위 내에 있을 수 있다. 특정 구체예에서, 에멀젼 내 인지질은, 중량 기준으로, 약 11 중량%, 12 중량%, 12.5 중량%, 13 중량%, 13.5 중량%, 14 중량%, 14.5 중량%, 또는 15 중량%의 농도로 존재한다.
"오일"은, 예를 들어, 지방족 또는 왁스-기반 탄화수소, 방향족 탄화수소 또는 혼합된 지방족 및 방향족 탄화수소를 포함하는, 미네랄, 식물성, 동물성, 에센셜(essential) 또는 합성 기원의 유기 액체를 말한다.
용어 "완충액(buffer)" 또는 "완충된(buffered)"은 본원에서 사용된 바와 같이 약산과 그것의 짝염기를 함유하는 용액을 의미하며, 이것의 pH는 산 또는 염기의 첨가시 약간만 변한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 구절 "완충제(buffering agent)"는 용액 내에 포함되어 완충된 용액을 제공하는 종을 의미한다.
용어 "치료제"는 생물학적 활성을 가진 임의의 천연 또는 합성 화합물을 기술한다.
II. 아프레피탄트 에멀젼 및 제조 방법
본 명세서는 수성 상과 함께 아프레피탄트, 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물, 보조계면활성제, 오일을 포함하는 안정한 약학적 조성물에 관련된다. 조성물은 연장된 기간 동안 안정하게 유지되고 희석 및 정맥 내 투여에 적합한 수중유 에멀젼의 형태로 되어있다.
활성제, 예를 들어, 아프레피탄트는 유화제, 보조유화제 및 오일과 함께 유상에 존재한다. 유상은 그 다음 물 및 하기 기술된 바와 같은 장도 조절제를 포함하는 수성 상과 조합되어 안정한 에멀젼을 생성한다. 유상을 수상과 조합하기 전에, 유상은 약 13:1의 오일:아프레피탄트 비를 가질 것이다. 이 비의 사용은 놀랍게도, 수성 상과 혼합될 때, 유상이 약 12:1 또는 11:1 미만, 및/또는 약 15:1, 20:1, 또는 30:1 초과의 오일:아프레피탄트 비를 함유하는 에멀젼과 비교하여 더 안정한 에멀젼을 생성하는 것으로 발견되었다.
더욱이, 본 조성물은 또한 유상 내 유화제의 양이 오일의 양보다 더 많을 때 양호한 안정성 성질을 가지고 있다. 예를 들어, 유상은 약 5:1 내지 1:1, 3:1 내지 1:1의 유화제:오일 비 또는 약 1.5:1의 비를 함유한다. 이러한 유화제:오일 비는 놀랍게도 환자로의 주사에 적합한 최종 에멀젼에 더 큰 안정성을 부여하는 것으로 발견되었다. 예를 들어, 약 1.5:1의 유상 내 인지질:오일 비를 가진 아프레피탄트 에멀젼은 유사한 아프레피탄트 에멀젼보다 더 큰 안정성을 갖는 것으로 발견되었으며, 유상은 약 0.01:1, 0.1:1, 0.5:1 또는 0.9:1의 인지질:오일 비를 포함한다.
1. 유상
유상 (소수성 상)은 오일을 포함한다. 트리글리세리드는 본원에서 기술된 조성물에 사용되는 예시의 오일이다. 특정 구체예에서 오일은 식물성 오일이거나 이것을 포함한다. "식물성 오일"은 식물 종자 또는 견과류에서 유래된 오일을 말한다. 식물성 오일은 전형적으로 세 개의 지방산 (길이가 보통 14 내지 22개의 탄소, 오일의 공급원에 따라 다양한 개수 및 위치의 불포화 결합을 가짐)이 글리세롤 상에서 세 개의 하이드록실 기와 에스터 결합을 형성할 때 형성되는 "장쇄 트리글리세리드" (LCT)를 말한다. 특정 구체예에서, 고도로 정제된 등급 ("초정제된" 것으로도 불림)의 식물성 오일이 수중유 에멀젼의 안전성 및 안정성을 보장하기 위해 사용된다. 특정 구체예에서 식물성 오일의 제어된 수소화에 의해 생산된 수소화된 식물성 오일이 사용될 수도 있다. 예시의 식물성 오일은 아몬드 오일, 바바수 오일(babassu oil), 블랙 커런트(black currant) 씨 오일, 보리지 오일(borage oil), 카놀라 오일, 피마자 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 팜 오일, 야자핵 오일, 유채씨 오일, 홍화씨 오일, 대두 오일, 해바라기 오일 및 참깨 오일을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 이 오일들의 수소화된 및/또는 부분적으로 수소화된 형태가 사용될 수도 있다. 구체적인 구체예에서, 오일은 홍화씨 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일 및/또는 대두 오일이거나 이것들을 포함한다. 더욱 특정 구체예에서, 오일은 홍화씨 오일, 및/또는 대두 오일이거나 이것들을 포함한다. 오일은 에멀젼 내에 약 9 중량%로 존재하지만, 이것은 약 5 중량% 내지 12 중량% 또는 9 중량% 내지 10 중량% 사이에서 달라질 수도 있다.
아프레피탄트는 먼저 유화제, 예를 들어, 인지질 유화제와 혼합된다. 하기 실시예 1, 2, 3 및 6은 난 레시틴을 사용하여 제조된 에멀젼을 기술한다. 인지질 유화제는 에멀젼의 10 중량%, 11 중량%, 12 중량% 또는 13 중량% 초과, 그러나 에멀젼의 15 중량%, 17 중량% 또는 20 중량% 미만의 농도로 첨가된다.
아프레피탄트 및 유화제의 혼합물은 보조유화제, 예를 들어, 단쇄 알콜 (1 내지 6개의 탄소)에 용해된다. 하기 실시예 1, 2, 3 및 6에서, 보조유화제는 에탄올이다. 혼합물은 아프레피탄트 및 유화제가 용해될 때까지, 높아진 온도, 예를 들어, 약 60℃ 또는 70℃와 같은 높아진 온도 또는 약 50℃ 또는 70℃의 범위 내의 높아진 온도에서 혼합된다. 이 혼합물은 그 다음, 예를 들어, 약 60℃와 같은 높아진 온도에서 다시 혼합함으로써 오일, 예를 들어, 대두 오일과 조합하여 아프레피탄트를 함유하는 유상을 제조한다. 과량의 보조유화제는 회전 증발기에서 이용되는, 가열, 또는 감압, 또는 이것들의 조합을 포함하는 표준 증발 방법에 의해 제거될 수 있다. 이 공정에서, 약 10% 내지 100%, 20% 내지 95%, 80% 내지 100%, 90% 내지 100%, 또는 95% 내지 100%의 에탄올이 증발하는데 제조 규모, 임의의 감압, 및 가열 시간에 따른다.
한 구체예에서, 아프레피탄트 및 유화제는 보조유화제 및 오일에 용해된다. 하기 실시예 1, 2, 3 및 6에서, 보조유화제는 에탄올이고, 오일은 대두 오일이지만, 방법은 본원에서 기술된 보조유화제 및 오일 중 임의의 하나 이상과 함께 사용될 수 있다. 혼합물은 아프레피탄트 및 유화제가 용해될 때까지 높아진 온도, 예를 들어, 약 60℃ 또는 70℃와 같은 높아진 온도 또는 약 50℃ 또는 70℃의 범위 내의 높아진 온도에서 혼합되어 아프레피탄트를 함유하는 유상을 제조한다. 아프레피탄트, 유화제, 보조유화제 및 오일의 혼합물은 약 15 분 내지 120 분, 약 15 분 내지 45 분, 약 30 분 내지 90 분, 또는 약 15 분, 30 분 또는 50 분 동안 높아진 온도에서 혼합된다.
과량의 보조유화제는 회전 증발기에서 가열, 또는 감압, 또는 이것들의 조합을 포함하는 표준 증발 방법에 의해 제거될 수 있다. 이 과정 동안에, 약 10% 내지 100%, 20% 내지 95%, 80% 내지 100%, 90% 내지 100%, 또는 95% 내지 100%의 에탄올이 증발하는데 제조 규모, 임의의 감압, 및 가열 시간에 따른다.
한 구체예에서, 덱사메타손은 수성 상과 혼합하여 주사용 약학적 에멀젼을 생성하기 전에 아프레피탄트, 유화제 및 오일을 포함하는 유상에 첨가되어 아프레피탄트 및 덱사메타손을 포함하는 유상을 생성한다. 덱사메타손은 유상에 첨가되어 약 12 mg 덱사메타손의 용량을 제공하도록 한다.
2. 수성 상
아프레피탄트 에멀젼의 수성 상은 물 및 제한되는 것은 아니지만 수크로스, 만니톨, 글리세린 또는 덱스트로스 또는 이것들의 혼합물과 같은 것들을 포함하는 장도 조절제의 혼합물일 수 있다. 또한 pH-조절제가 수성 상에 포함된다. 나트륨 올레에이트는 하기 실시예 1, 2 및 3에서 원하는 에멀젼 제형에 따라 에멀젼의 pH를 약 6 내지 9로 조정하는데 사용된다. 수성 상은 물을 장도 조절제 및 pH 조절제로서 나트륨 올레에이트와 혼합함으로써 생성된다. 사용될 수도 있는 다른 pH 변경제는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, Tris, 탄산 나트륨 및 나트륨 리놀레에이트을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 사용된 pH 변경제는 에멀젼의 pH를 약 6 내지 9, 7 내지 8, 또는 약 6, 7, 8 또는 9의 바람직한 pH로 조정하는데 효과적이다. 수성 상은 실온에서 혼합함으로써 쉽게 형성할 수 있다.
수성 상은 에멀젼 제형의 안정성을 촉진하기 위해서 완충제를 추가로 함유할 수도 있다. 약물 물질은 분해될 수도 있다; 예를 들어, 친유성 약물은 유상에 분배될 것이며, 이것은 어느 정도의 보호를 부여하지만, 오일-물 계면에서는 여전히 가수분해성 분해가 일어날 수도 있다. 비경구 지방 에멀젼 내에서 가능한 화학적 분해는 트리글리세리드 및 레시틴에 존재하는 불포화 지방산 잔기의 산화, 및 유리 지방산 (FFA) 및 리소인지질의 형성으로 이어지는 인지질의 가수분해를 포함한다. 이러한 분해물은 pH를 낮추며, 이것은 그 다음 분해를 촉진할 수도 있다. 따라서, 제조 중에는 pH가 제어되어야 하고 에멀젼 제형은 추가적인 제어를 제공하기 위해서 완충제를 포함할 수도 있다. 할당된 유효기간 동안의 pH 감소는 화학적 분해를 가리키는 것일 수도 있다. 적합한 완충액은 당업자에게 널리 공지되어 있으며 인산염 완충액, 시트르산염 완충액, Tris 완충액, 탄산염 완충액, 숙신산염 완충액, 말레산염 완충액 또는 붕산염 완충액을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. Tris 완충액은 하기 실시예 11에서 에멀젼의 pH를 약 8 내지 9로 조정하는데 사용된다. 특정 구체예에서, 완충액은 인산염 완충 식염수 (PBS), 변형된 PBS (PBS-mod) 및 시트르산염 완충액의 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 수성 상은 유상과 혼합될 때 실질적으로 등장성인 수중유 에멀젼을 제공하게 되는 완충액을 포함한다.
본 발명의 기술된 조성물에 유용한 완충제는 인산염 완충액, 시트르산염 완충액, Tris 완충액, 탄산염 완충액, 숙신산염 완충액, 말레산염 완충액 또는 붕산염 완충액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, 완충액은 인산염 완충 식염수 (PBS), 변형된 PBS (PBS-mod) 및 시트르산염 완충액의 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 수성 상은 유상과 혼합될 때, 실질적으로 등장성인 수중유 에멀젼을 제공하게 되는 완충액을 포함한다. 일부 구체예에서, 수성 상이 완충제를 함유할 때, 수성 상은 장도 조절제를 포함하지 않는다. 또한, 완충액이 수성 상에 첨가될 때, pH-조절제는 수성 상에 첨가되지 않을 수도 있다. 완충액은 수성 상에 첨가될 수 있거나 또는 완충액은 에멀젼에 첨가될 수 있는 것으로 이해된다.
일부 구체예에서, 수성 상은 수크로스와 같은 장도 조절제를 함유한다. 장도 조절제는 약 0% 내지 30%, 0% 내지 25% 또는 약 20%의 장도 조절제를 가지는 수성 상에 첨가된다(중량/중량). 놀랍게도 수성 상 중 약 20 중량% 수크로스를 함유하는 조성물은 동결-해동 테스트에 의해 결정된 바와 같이 특히 안정한 에멀젼을 생성하는 것으로 발견되었다. 따라서, 바람직한 구체예는 수성 상이 약 10 중량%, 15 중량% 또는 20 중량% 미만의 장도 조절제 또는 약 30 중량%, 40 중량% 또는 50 중량% 초과의 장도 조절제를 함유하는 에멀젼과 비교하여 수성 상이 더 큰 화학적 및/또는 물리적 안정성을 부여하는 장도 조절제를 포함하는 에멀젼을 포함한다.
한 구체예에서, 수성 상은 덱사메타손 인산 나트륨 ("덱사메타손 인산염"으로도 불림)을 더 포함한다. 덱사메타손 인산 나트륨은 물에서 자유롭게 용해되는 코르티코스테로이드이다. 덱사메타손 인산 나트륨에 대한 1일 투약량은 질환 또는 장애의 심각도에 따라 범위가 약 0.5 mg 내지 20 mg, 더 바람직하게는 약 14 mg 내지 18 mg 또는 16 mg이다. 따라서, 덱사메타손을 더 포함하는 아프레피탄트 에멀젼은 수성 상 중 덱사메타손 인산 나트륨을 함유할 수도 있다. 따라서, 정맥 내 투여에 적합한 에멀젼의 수성 상은 약 0.5 mg 내지 20 mg, 14 mg 내지 18 mg 또는 약 16 mg 덱사메타손 인산 나트륨을 함유할 수도 있다.
또 다른 구체예에서, 덱사메타손 인산 나트륨의 용액은 수성 상 중 덱사메타손 인산 나트륨을 함유하는 에멀젼을 제조하기 위해 멸균 여과 이전에 미세한 에멀젼에 혼합될 수 있다.
3. 아프레피탄트 에멀젼
본 명세서의 약학적 아프레피탄트 조성물은 상기 기술된 수성 상 및 유상을 포함하는 멸균 수중유 에멀젼이다. 또한 정맥 내 투여에 적합하고 무균 기술을 사용하는 통상적인 제조 절차에 따라 제조될 수 있는 아프레피탄트를 포함하는 안정한 에멀젼의 제조 방법이 본 명세서에 포함된다.
수성 상은 거친 에멀젼을 생성하기 위해 고속 균질화 하에서 유상과 조합된다. 실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서 기술된 바와 같이, 조합된 수성 상 및 유상은 1 분 동안 20,000 rpm의 속도로 IKA Ultra-Turrax T25 분산 기기를 사용하여 균질화된다. 이 제1 균질화 단계에 사용된 속도는, 예를 들어, 2000 rpm 내지 25,000 rpm, 또는 15,000 rpm 내지 22,000 rpm으로 다양할 수도 있다. 균질화 단계의 시간은 또한, 예를 들어, 0.5 분 내지 1 시간, 또는 1 분 내지 45 분으로 다양할 수 있다. 이 조 에멀젼은 그 다음 고압 균질기에 의해 미세한 에멀젼으로 균질화되며, 상기 고압 균질기는 미세유동화기일 수도 있다. 미세유동화기의 상호작용 챔버 및 냉각 코일 부분은 물에 의해, 예를 들어, 빙욕에 의해 냉각된다. 빙욕의 온도는 0 내지 10℃, 또는 2 내지 6℃일 수도 있다. 고압 균질화에서 나오는 에멀젼의 온도는 0 내지 60℃, 15℃ 내지 60℃, 20℃ 내지 40℃, 또는 약 25℃일 수도 있다. 미세유동화기는 먼저 물을 제공하고, 다음에 조 에멀젼이 도입된다. 균질기로부터의 산출물은 처음에는 마중물(priming water)과 에멀젼 혼합물을 제거하는데 허비되고, 그 다음, 스트림이 외관상 일정하게 될 때 깨끗한 용기에서 수집된다. 고압 균질기 사이클은 유적 크기를 충분히 감소시키도록 반복될 수도 있다. 균질화에 사용된 압력은 다양할 수도 있다. 압력은 5000 내지 30,000 psi일 수도 있다. 미세유동화기를 통한 통과의 수는 원하는 액적 크기를 달성하기 위해 다양할 수도 있다. 통과의 수는 약 2 내지 20, 2 내지 15, 4 내지 15, 4 내지 12 또는 7 내지 8회일 수도 있다.
약학적 제형은 다음에 멸균을 달성하기 위해 실온에서 필터 시스템을 통과하고, 및/또는 오토클레이브될 수도 있다. 멸균을 달성하는데 사용된 필터는 당업자에 의해 선택될 수 있고 0.2 μm의 공칭 공경(nominal pore size)을 가질 수도 있다. 사용된 필터 재료는 다양할 수도 있다. 한 구체예에서, 필터는 나일론이다. 또 다른 구체예에서, 필터는 Posidyne? 필터 (수용액에서 순 양-하전 제타 전위를 나타내는 공유 전하-변형 Nylon 6,6 막)이다. 대규모 생산을 위해서 상기 방법은 변형될 필요가 있을 수도 있다. 당업자는 원하는 최종 목적 결과를 달성하기 위해서 이 재료들을 다른 순서로 및 다른 처리 장치를 사용하여 조합할 수 있다.
본 명세서의 한 구체예에서, 균질화는 오일 입자/구상체 크기가 2 마이크론 (μm) 미만인 에멀젼을 달성하기 위해 균질화된 생성물을 약 25℃ 미만의 온도로 중간 냉각시키면서 반복되는 사이클로 실행될 수 있다.
최종 에멀젼은 수성 부분 (수성 상)에 분산된 유성 부분 (유상)을 포함한다. 유상내의 성분들의 아프레피탄트에 대한 비율은 주사용으로 제조된 제형의 안정성에 영향을 미칠 수도 있는 에멀젼의 중요한 특징이다. 상기 기술된 바와 같이, 유상은 아프레피탄트, 오일 및 유화제를 포함하며, 이것들의 예는 본원에서 제공된다.
최종 아프레피탄트 에멀젼은 0.7 중량% 아프레피탄트를 함유하지만, 약 0.2 중량% 내지 1.5 중량%, 0.4 중량% 내지 1.0 중량% 또는 0.6 중량% 내지 0.7 중량% 범위일 수도 있다. 약 130 mg 아프레피탄트를 함유하는 에멀젼이 제조되지만, 약 100 mg 내지 1000 mg, 100 mg 내지 500 mg, 250 mg 내지 750 mg 또는 100 mg 내지 200 mg 아프레피탄트를 함유하는 제제가 또한 본 명세서에 따라 제조될 수도 있다.
한 구체예에서, 유상 내 오일:아프레피탄트 (중량%:중량%)의 비는 약 11:1 내지 15:1, 12:1 내지 14:1, 13:1 내지 13.5:1, 13:1 내지 14:1, 또는 12:1 내지 15:1 범위이다. 또 다른 구체예에서, 오일: 아프레피탄트의 비는 약 11:1, 11.5:1, 12:1, 12.5:1, 13:1, 13.5:1, 14:1, 14.5:1 또는 15:1이다.
유화제 대 아프레피탄트의 비도 또한 달라질 수 있다. 예를 들어, 오일 부분 내 유화제:아프레피탄트 (중량%:중량%)의 비는 약 15:1 내지 30:1, 20:1 내지 25:1, 18:1 내지 22:1 또는 10:1 내지 30:1 범위이다. 한 구체예에서, 유화제:아프레피탄트 (중량%:중량%)는 약 15:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1 또는 23:1이다.
유상 내 성분들의 비는 대안으로 (유화제 더하기 오일):아프레피탄트 (중량%:중량%)의 비로 표현될 수도 있다. 본 명세서에서 구상되는 비는 약 20:1 내지 40:1, 25:1 내지 35:1, 30:1 내지 35:1 또는 33:1 내지 37:1 범위일 수도 있거나, 또는, 예를 들어, 약 30:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1 또는 40:1일 수도 있다.
본 명세서의 조성물은 세정제와 같은 덜 바람직한 부형제, 예를 들어, Tween-20 또는 Tween-80을 함유할 수도 있는 주사 가능한 제형과 비교하여 감소된 독성의 점에서 상당한 이점을 가진다. 본 제형은 아프레피탄트의 치료적 유효량을 그 이후 주사에 적합한 에멀젼을 생성하는데 사용될 수 있는 유상에 가용화시키는 능력을 이용한다. 따라서, 아프레피탄트 및 선택적으로 덱사메타손 또는 덱사메타손 인산 나트륨을 함유하는 약학적 에멀젼 조성물이 본원에서 기술되며, 상기 에멀젼은 세정제를 포함하지 않는다.
본 명세서의 조성물은 작은 입자 크기로 인해 비경구 사용에 적합한 제품을 제공한다. 본 명세서의 조성물은 제품이 비경구 투여에 필요한 농도를 달성하기 위해서 작용제, 예를 들어, 수크로스 수용액, 말토스 또는 덱스트로스 5% 주사의 수용액 또는 생리 식염수로 희석될 수 있기 때문에 사용하기 쉽다. 본 명세서의 조성물은 또한 연장된 유효기간을 가지며 따라서 쉽게 시판 가능한 제품에 적합하다.
본 명세서의 조성물은 화학적으로 및 물리적으로 모두 안정하다. 본 발명의 물리적으로 안정한 에멀젼은 USP <729>에서 언급된 바와 같이 허용된 평균 액적 크기의 증가 없이 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, 24 또는 36 개월 동안 적절한 조건 하에서 저장될 수 있는 것이다. 또한, 대직경 지방구의 집단은 USP <729>에서 언급된 한계 내에 있어야 한다.
USP <729>에서 한정된 액적 크기 한계는 할당된 유효기간 전반에 걸쳐 적용되며, 상기 유효기간은 상업적 약학적 제형에 대하여 2-3 년 또는 그 이상으로 연장될 수도 있다. 모든 진정한 에멀젼은 열역학적으로 불안정하고 시간이 흐름에 따라 액적 크기를 증가시키는 경향이 있는 다양한 과정을 거칠 수도 있다. 이것들은 두 개의 액적이 충돌하여 하나의 새로운 액적을 형성할 때, 직접적 액적 합일, 및 액적이 함께 부착되어 더 큰 덩어리를 형성하는 응집을 포함한다. 응집은 어느 경우에는 더 큰 액적으로의 추가 합일의 전조일 수도 있다. 이 과정들에서 큰 응집체가 용기의 표면에서 형성되어 '크리밍(creaming)'으로 알려져 있는 현상을 가져올 수 있고, 궁극적으로는 '크래킹(cracking)'으로 알려진 에멀젼 표면 상에 보이는 유리 오일을 가져올 수 있다.
USP<729>에서 한정된 것과 같은 액적 크기 측정값은 크기의 초기 증가를 측정할 수 있으며, 따라서 초기에, 제형이 육안으로 보이는 변화를 나타내기 훨씬 전에, 에멀젼 물리적 안정성을 예측한다. 따라서, 본원에서 기술된 에멀젼은 약 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 또는 100 nm 미만의 강도-가중된 평균 액적 직경을 가지는 안정한 조성물이다.
본 발명에 따르는 오일 또는 입자 액적 크기, 즉, 직경은 동적 광 산란 (DLS) 기기, 예를 들어, Malvern Zetasizer 4000, Malvern Zetasize Nano S90 또는 바람직하게는 Malvern Zetasizer Nano ZS를 사용하여 측정된다. 강도-가중된 입자 크기가 기록되었는데, 그것들이 입자의 굴절률에 대한 지식을 필요로 하지 않기 때문이다. Malvern Zetasizer 기기에는, 유적 크기의 강도-가중된 직경을 결정하기 위한 두 개의 핏(fit)이 있다. 첫 번째는 Z-평균 직경을 결정하는데 사용되는 누적률 핏(cumulant fit)이다; 이 핏은 추가로 다분산지수(polydispersity index: PDI)를 제공할 수 있다. 이 누적률 핏은 0.2 미만의 PDI를 지니는 단분산 샘플들에 대해 권장된다. 두번째는 음이 아닌 최소자승법(non-negative least squares: NNLS) 핏이다. 이것은 Peak 1 직경, Peak 2 직경 및 Peak 3 직경을 제공한다. 이것은 0.2 초과의 PDI를 갖는 다분산 샘플들에 대해 더 적합하다.
본원에서 기술된 바와 같은 에멀젼 제제는 조성물을 보존하는 양으로 보존제를 더 포함할 수 있다. 본 명세서의 일부 구체예에서 사용된 적합한 보존제는 에테트산 이나트륨, 토코페롤, 염화 벤잘코늄, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸파라벤, 벤질 알콜, 페닐에틸 알콜, 벤잘코늄, 클로로부탄올, 칼륨 소르베이트 또는 이것들의 조합물을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다.
III. 의학적 사용
본 명세서의 약학적 조성물은 구토의 예방 또는 치료에 사용될 수 있고 고도의 또는 중간의 구토유발성 화학요법을 겪고 있는 환자에게 비-경구 옵션을 제공한다. 따라서 본 명세서는 고도의 또는 중간의 구토유발성 화학요법을 겪고 있는 대상체에게 본원에서 기술된 바와 같은 아프레피탄트 에멀젼을 정맥 내로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 포함한다.
또 다른 구체예는 필요로 하는 대상체에서 구토의 예방 또는 치료에 사용된 의약품의 제조에서 본 명세서의 약학적 제형의 사용에 관한 것이다.
본 명세서의 방법에서의 사용에 필요한 아프레피탄트 및 선택적으로 덱사메타손의 양은 투여 방법 및 환자의 상태, 및 필요한 치료의 정도에 따라 달라질 수도 있으며, 궁극적으로는 주치의 또는 임상의의 재량에 달려 있다.
IV. 실시예
하기 실시예들은 본실상 예시적인 것이며 결코 제한하려는 것은 아니다.
정맥 내 주사용 아프레피탄트 에멀젼의 제조
실시예 1
아프레피탄트 에멀젼을 제조하기 위해, 750 mg의 아프레피탄트 및 15.0 g의 난 레시틴 (LIPOID E 80)을 12.0 ml의 에탄올과 조합함으로써 유상을 먼저 제조하였다. 이 혼합물을 15 분간 60℃에서 및 200 rpm에서 가열 및 교반함으로써 용해시켰다. 결과된 용액에 10.0 g의 대두 오일을 첨가하였다. 60℃에서 가열 및 200 rpm에서 교반을 15분간 더 계속하였다. 수성 상은 5.60 g의 수크로스 및 0.500 g의 나트륨 올레에이트를 70.0 ml의 주사용 물에 용해시킴으로써 제조하였다. 이 혼합물을 30분간 실온에서 300 rpm에서 교반하였다. 수성 상을 다음에 유상에 첨가하고 이어서 20,000 rpm의 속도에서 1 분간 고속 균질화 (Ultra-Turrax? IKA T25)를 받게 하여 조 에멀젼을 제조하였다. 이 조 에멀젼을 다음에 18,000 psi의 압력에서 빙냉 고압 미세유동화기 (Microfluidizer? M-110L, F12Y 상호작용 챔버)를 통해 8회 통과시켰다. 결과된 미세한 에멀젼을 0.2 μm 나일론 시린지 필터 (Corning)를 통해 통과시킴으로써 멸균시켰다. 에멀젼 조성물의 자세한 것은 이하 표 1에 제공되어 있다. 동적 광 산란 (Malvern? Zetasizer Nano ZS)에 의해, 음이 아닌 최소자승법(NNLS) 핏을 사용하여 분석된 강도-가중된 입자 크기는 99 nm의 Peak 1 직경을 제공하였다. 누적률 핏을 사용하여 결정된 강도-가중된 평균 입자 크기는 87 nm의 Z-평균 직경을 제공하였다. 제타 전위는 레이저 도플러(Doppler) 현미 전기영동(Malvern? Zetasizer Nano ZS)에 의해 -43 mV인 것으로 측정되었다. 주사용 에멀젼의 pH는 8.74이었다. 이 아프레피탄트-함유 에멀젼은 그대로 주사될 수 있고, 또는 5% 덱스트로스 또는 0.9% 식염수로, 주입을 위해 희석될 수 있다.
성분 양 (g) 농도 (중량/중량%) 아프레피탄트에 대한 비율
아프레피탄트 0.750 0.679 1
Lipoid E 80 15.0 13.6 20
대두 오일 10.0 9.05 13.3
에탄올1 8.59 7.78 11.5
수크로스 5.60 5.07 7.5
나트륨 올레에이트 0.500 0.453 0.667
주사용 물 70.0 63.4 93.3
합계 110 100 -
1처리동안 증발된 에탄올을 고려한 후의 최종량.
실시예 2
아프레피탄트 에멀젼을 제조하기 위해, 450 mg의 아프레피탄트 및 9.00 g의 난 레시틴 (LIPOID E 80)을 4.0 ml의 에탄올과 조합함으로써 유상을 먼저 제조하였다. 이 혼합물을 15 분간 60℃에서 및 200 rpm에서 가열 및 교반함으로써 용해시켰다. 결과된 용액에 6.00 g의 대두 오일을 첨가하였다. 60℃에서 가열 및 200 rpm에서 교반을 15분간 더 계속하였다. 수성 상은 3.36 g의 수크로스 및 0.300 g의 나트륨 올레에이트를 42.0 ml의 주사용 물에 용해시킴으로써 제조하였다. 이 혼합물을 30분간 실온에서 300 rpm에서 교반하였다. 수성 상을 다음에 유상에 첨가하고 이어서 20,000 rpm의 속도에서 1 분간 고속 균질화 (Ultra-Turrax? IKA T25)를 받게 하여 조 에멀젼을 제조하였다. 이 조 에멀젼을 다음에 18,000 psi의 압력에서 빙냉 고압 미세유동화기 (Microfluidizer? M-110L, F12Y 상호작용 챔버)를 통해 8회 통과시켰다. 결과된 미세한 에멀젼을 0.2 μm 나일론 시린지 필터 (Corning)를 통해 통과시킴으로써 멸균시켰다. 에멀젼 조성물의 자세한 것은 이하 표 2에 제공되어 있다. 동적 광 산란 (Malvern? Zetasizer Nano ZS)에 의해, NNLS 핏을 사용하여 분석된 강도-가중된 입자 크기는 127 nm의 Peak 1 직경을 제공하였다. 누적률 핏을 사용하여 결정된 강도-가중된 평균 입자 크기는 101 nm의 Z-평균 직경을 제공하였다. 제타 전위는 레이저 도플러(Doppler) 현미 전기영동(Malvern? Zetasizer Nano ZS)에 의해 -47 mV인 것으로 측정되었다. 주사용 에멀젼의 pH는 8.77이었다. 이 아프레피탄트-함유 에멀젼은 그대로 주사될 수 있고, 또는 5% 덱스트로스 또는 0.9% 식염수로, 주입을 위해 희석될 수 있다.
성분 양 (g) 농도 (중량/중량%) 아프레피탄트에 대한 비율
아프레피탄트 0.450 0.714 1
Lipoid E 80 9.00 14.3 20
대두 오일 6.00 9.52 13.3
에탄올1 1.89 3.00 4.20
수크로스 3.36 5.33 7.47
나트륨 올레에이트 0.300 0.476 0.667
주사용 물 42.0 66.7 93.3
합계 63.0 100 -
1처리동안 증발된 에탄올을 고려한 후의 최종량.
실시예 3
아프레피탄트 에멀젼을 제조하기 위해, 450 mg의 아프레피탄트 및 9.00 g의 난 레시틴 (LIPOID E 80)을 6.0 ml의 에탄올과 조합함으로써 유상을 먼저 제조하였다. 이 혼합물을 15 분간 60℃에서 및 200 rpm에서 가열 및 교반함으로써 용해시켰다. 결과된 용액에 6.00 g의 대두 오일을 첨가하였다. 60℃에서 가열 및 200 rpm에서 교반을 15분간 더 계속하였다. 수성 상은 15.62 g의 수크로스 및 0.300 g의 나트륨 올레에이트를 42.0 ml의 주사용 물에 용해시킴으로써 제조하였다. 이 혼합물을 30분간 실온에서 300 rpm에서 교반하였다. 수성 상을 다음에 유상에 첨가하고 이어서 20,000 rpm의 속도에서 1 분간 고속 균질화 (Ultra-Turrax? IKA T25)를 받게 하여 조 에멀젼을 제조하였다. 이 조 에멀젼을 다음에 18,000 psi의 압력에서 빙냉 고압 미세유동화기 (Microfluidizer? M-110L, F12Y 상호작용 챔버)를 통해 8회 통과시켰다. 결과된 미세한 에멀젼을 0.2 μm 나일론 시린지 필터 (Corning)를 통해 통과시킴으로써 멸균시켰다. 에멀젼 조성물의 자세한 것은 이하 표 3에 제공되어 있다. 동적 광 산란 (Malvern? Zetasizer Nano ZS)에 의해, NNLS 핏을 사용하여 분석된 강도-가중된 입자 크기는 88 nm의 Peak 1 직경을 제공하였다. 누적률 핏을 사용하여 결정된 강도-가중된 평균 입자 크기는 68 nm의 Z-평균 직경을 제공하였다. 제타 전위는 레이저 도플러(Doppler) 현미 전기영동(Malvern? Zetasizer Nano ZS)에 의해 -42 mV인 것으로 측정되었다. 주사용 에멀젼의 pH는 8.80이었다. 이 아프레피탄트-함유 에멀젼은 주사에 앞서 주사용 물로 4배 희석하도록 한다.
성분 양 (g) 농도 (중량/중량%) 아프레피탄트에 대한 비율
아프레피탄트 0.450 0.587 1
Lipoid E 80 9.00 11.7 20
대두 오일 6.00 7.83 13.3
에탄올1 3.27 4.26 7.26
수크로스 15.6 20.4 34.7
나트륨 올레에이트 0.300 0.391 0.667
주사용 물 42.0 54.8 93.3
합계 76.6 100 -
1처리동안 증발된 에탄올을 고려한 후의 최종량.
정맥 내 주사를 위한 대안의 아프레피탄트 에멀젼 제형
실시예 4
10중량%(% wt/wt) 미만의 인지질 유화제를 가지며 8.0 미만의 pH로 조절된 아프레피탄트 에멀젼을 제조하였다. 아프레피탄트 에멀젼을 제조하기 위해, 450 mg의 아프레피탄트 및 6.67 g의 난 레시틴 (LIPOID E 80)을 7.2 ml의 에탄올과 조합함으로써 유상을 먼저 제조하였다. 이 혼합물을 60℃에서 및 200 rpm에서 가열 및 교반함으로써 용해시켰다. 에탄올이 증발되고 농후 잔류물이 관찰될 때까지 가열 및 용해를 수행하였다. 결과된 용액에 6.00 g의 대두 오일 및 적당량의 에탄올을 첨가하였고 60℃에서 가열시 맑은 유상을 얻었다. 수성 상은 60℃에서 3.36 g의 수크로스를 50.5 ml의 주사용 물에 용해시킴으로써 제조하였다. 수성 상을 다음에 유상에 첨가하고 이어서 20,000 rpm의 속도에서 1 분간 고속 균질화 (Ultra-Turrax? IKA T25)를 받게 하여 조 에멀젼을 제조하였다. 이 조 에멀젼의 pH를 7.0으로 조절한 다음 18,000 psi의 압력에서 빙냉 고압 미세유동화기 (Microfluidizer? M-110L, F12Y 상호작용 챔버)를 통해 8회 통과시켰다. 결과된 미세한 에멀젼을 0.2 μm 나일론 시린지 필터 (Corning)를 통해 통과시킴으로써 멸균시켰다. 에멀젼 조성물의 자세한 것은 이하 표 4에 제공되어 있다. 실온에서 제조 후 4일 내에, 현미경에 의해 제품에서 결정이 관찰되었다.
성분 양 (g) 농도 (중량/중량%) 아프레피탄트에 대한 비율
아프레피탄트 0.450 0.672 1
Lipoid E 80 6.67 9.95 14.8
대두 오일 6.00 8.96 13.3
수크로스 3.36 5.02 7.47
주사용 물 50.5 75.4 112
합계 67.0 100 -
실시예 5
올레산을 함유하는 아프레피탄트 에멀젼을 제조하였다. 아프레피탄트 에멀젼을 제조하기 위해, 250 mg의 아프레피탄트, 2.50 g의 난 레시틴 (LIPOID E 80), 15.0 g of 대두 오일 및 125 mg의 올레산을 조합함으로써 유상을 먼저 제조하였다. 10 ml의 에탄올을 첨가하여 70℃에서 혼합물을 용해시켰다. 70℃ 수욕에서 감압에 의해 에탄올을 제거하여 맑은 유상을 수득하였다. 70℃에서 82.1 ml의 주사용 물을 함유하는 예열된 수성 상을 유상에 첨가하고 이어서 20,000 rpm의 속도에서 1 분간 고속 균질화 (Ultra-Turrax? IKA T25)를 받게 하여 조 에멀젼을 제조하였다. 이 조 에멀젼을 18,000 psi의 압력에서 빙냉 고압 미세유동화기 (Microfluidizer? M-110L, F12Y 상호작용 챔버)를 통해 8회 통과시켰다. 결과된 미세한 에멀젼을 0.2 μm 나일론 시린지 필터 (Corning)를 통해 통과시킴으로써 멸균시켰다. 에멀젼 조성물의 자세한 것은 이하 표 5에 제공되어 있다. 실온에서 제조 후 4일 내에, 현미경에 의해 제품에서 결정이 관찰되었다.
성분 양 (g) 농도 (중량/중량%) 아프레피탄트에 대한 비율
아프레피탄트 0.250 0.250 1
Lipoid E 80 2.50 2.50 10
대두 오일 15.0 15.0 60
올레산 0.125 0.125 0.5
주사용 물 82.1 82.1 328
합계 100 100 -
정맥 내 주사를 위한 아프레피탄트 및 덱사메타손 인산 나트륨을 함유하는 에멀젼의 제조
실시예 6
아프레피탄트 및 덱사메타손 인산 나트륨을 함유하는 주사용 에멀젼을 제조하기 위해, 773 mg의 아프레피탄트, 15.5 g의 난 레시틴 (LIPOID E 80)을 10.3 ml의 에탄올과 조합함으로써 유상을 먼저 제조하였다. 이 혼합물을 15 분간 60℃에서 및 200 rpm에서 가열 및 교반함으로써 용해시켰다. 결과된 용액에 10.3 g의 대두 오일을 첨가하였다. 60℃에서 가열 및 200 rpm에서 교반을 15분간 더 계속하였다. 수성 상은 5.77 g의 수크로스 및 0.515 g의 나트륨 올레에이트를 71.1 ml의 주사용 물에 용해시킴으로써 제조하였다. 이 혼합물을 30분간 실온에서 300 rpm에서 교반하였다. 수성 상을 다음에 유상에 첨가하고 이어서 20,000 rpm의 속도에서 1 분간 고속 균질화 (Ultra-Turrax? IKA T25)를 받게 하여 조 에멀젼을 제조하였다. 이 조 에멀젼을 다음에 18,000 psi의 압력에서 빙냉 고압 미세유동화기 (Microfluidizer? M-110L, F12Y 상호작용 챔버)를 통해 8회 통과시켰다. 1 ml의 주사용 물에 용해된 덱사메타손 인산 나트륨 (93.5 mg)을 미세한 에멀젼에 혼합시켰다. 아프레피탄트 및 덱사메타손 인산 나트륨을 둘다 함유하는 결과된 미세한 에멀젼을 0.2 μm 나일론 시린지 필터 (Corning)를 통해 통과시킴으로써 멸균시켰다. 에멀젼 조성물의 자세한 것은 이하 표 6에 제공되어 있다. 동적 광 산란 (Malvern? Zetasizer Nano ZS)에 의해, NNLS 핏을 사용하여 분석된 강도-가중된 입자 크기는 95 nm의 Peak 1 직경을 제공하였다. 누적률 핏을 사용하여 결정된 강도-가중된 평균 입자 크기는 70 nm의 Z-평균 직경을 제공하였다. 제타 전위는 레이저 도플러(Doppler) 현미 전기영동(Malvern? Zetasizer Nano ZS)에 의해 -43 mV인 것으로 측정되었다. 주사용 에멀젼의 pH는 8.92이었다. 이 아프레피탄트 및 덱사메타손 인산 나트륨 함유 에멀젼은 그대로 주사될 수 있고, 또는 5% 덱스트로스 또는 0.9% 식염수로, 주입을 위해 희석될 수 있다.
성분 양 (g) 농도 (중량/중량%) 아프레피탄트에 대한 비율
아프레피탄트 0.773 0.688 1
덱사메타손 인산 나트륨 0.0935 0.0832 0.121
Lipoid E 80 15.5 13.8 20
대두 오일 10.3 9.17 13.3
에탄올1 7.31 6.51 9.47
수크로스 5.77 5.14 7.47
나트륨 올레에이트 0.515 0.459 0.667
주사용 물 72.1 64.2 93.3
합계 112 100 -
1처리동안 증발된 에탄올을 고려한 후의 최종량.
실시예 7
실온 및 5℃에서 아프레피탄트 에멀젼의 안정성
실시예 1, 2, 3 및 6에 기술된 바와 같이 제조된 아프레피탄트 에멀젼의 안정성은 실온 (약 25℃)에서 또는 5℃에서 각 에멀젼 제제를 배양함으로써 측정되었다. 5 μm 초과의 지방구의 평균 입자 크기 및 백분율은 각각 DLS 및 광 암흑화를 사용하여 측정하여 그것들이 USP <729>를 만족하는지를 결정하였다. 에멀젼을 또한 현미경에 의해 아프레피탄트 결정에 대해 검사하였다. 실시예 1은 실온에서 2 개월 동안 안정하였다. 즉, 5 μm 초과의 지방구의 평균 입자 크기 및 백분율은 USP <729>를 만족하였다. 추가로, 아프레피탄트 결정은 현미경에 의해 보이지 않았다. 실온에서 2 개월 보관 후, 크리밍이 실시예 1 및 6에서 관찰되었다. 이것은 아프레피탄트 결정의 관찰에 해당하였다. 실시예 2 및 3은 각각 3 개월 및 2 개월 동안 실온에서 안정하였다. 이들 시점들 후에, 아프레피탄트 결정이 이들 제형에서 관찰되었다. 5℃에서의 보관은 실시예 1, 2, 3 및 6에 대해 더 긴 에멀젼 안정성을 가져왔다. 표 7은 실시예 1, 2, 3 및 6의 특성화 및 실온 및 5℃에서 그것들의 각각의 안정성을 나타낸다.
샘플 PDI Peak 1 직경으로서의 입자 크기 (nm) Z-평균 직경으로서의 입자 크기 (nm) 제타 전위 (mV) pH USP<729>에 대하여 25℃에서의 안정성
(개월)		 USP<729>에 대하여 5℃에서의 안정성
실시예 1 0.122 99 87 -43 8.74 2 >10 개월
실시예 2 0.200 127 101 -47 8.77 3 >10 개월
실시예 3 0.219 88 68 -42 8.80 2 >10 개월
실시예 6 0.244 95 70 -43 8.92 2 >10 개월
실시예 8
동결-해동 사이클에 대한 아프레피탄트 에멀젼의 안정성
실시예 1, 2, 3 및 6에 따라 제조된 아프레피탄트 에멀젼을 동결-해동 사이클에 노출시 안정성에 대해 시험하였다. 실시예 1, 2, 3 및 6으로부터의 샘플을 -20℃에서 밤새 보관하였다. 그것들을 다음날 실온으로 해동하고 현미경에 의해 시각화하였다. 동결하기에 앞서, 모든 샘플들은 현미경하에서 어떤 가시적 입자도 존재하지 않았다. 도 1은 동결-해동 사이클 후 에멀젼의 10배에서의 현미경 이미지를 나타낸다(실시예 1, 2, 3 및 6을 각각 도 1A, 1B, 1C, 및 1D로서 나타낸다). 실시예 1, 2 및 6에 기술된 바와 같이 제조된 에멀젼은 동결에 노출 후 가시적인 입자를 나타내었다. 단지 실시예 3은 동결 후 안정하였다. 도 1C가 보여주는 바와 같이 실시예 3의 제형에 대해 가시적인 입자는 관찰되지 않았다. 이 향상된 안정성은 더 높은 농도의 수크로스 (실시예 3에서 20 중량/중량%, 이는 실시예 1, 2 및 6에서 5 중량/중량%와 비교됨)의 존재에 의해 초래되었다.
실시예 9
실시예 1에 따라 제조된 아프레피탄트 에멀젼의 약동학을 결정하였다. 두 그룹의 6 마리 웅성 Sprague-Dawley 래트를 각각, 용액 중의 포스아프레피탄트 또는 실시예 1에 따라 제조된 아프레피탄트 에멀젼으로 정맥내 주사하였다. 모든 약물은 14 mg/kg 아프레피탄트에 상응하는 유효 농도로 투여되었다. 모든 래트로부터의 혈액을 적당한 시간 간격으로 수집하고 원심분리에 의해 처리하여 혈장으로 하였다. 혈장 샘플을 적당한 대로 아프레피탄트 및 포스아프레피탄트에 대해 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 실시예 1에 기술된 에멀젼에 대한 아프레피탄트에 대해서 및 포스아프레피탄트에 대해서 혈장 농도 대 시간 곡선이 도 2에 제공되어 있다(용액 중 포스아프레피탄트, ●; 아프레피탄트 에멀젼, ▲). 곡선은 아프레피탄트 에멀젼의 주사 직후 도달한 초기 아프레피탄트 수준은 포스아프레피탄트 용액의 주사 직후 도달한 초기 아프레피탄트 수준보다 거의 3배 더 높았음을 가리킨다. 그러나, 각 주사로부터 결과되는 아프레피탄트의 혈장 수준은 본질적으로 3-시간 시점에서 본질적으로 같아지는데 제형들이 포스아프레피탄트의 아프레피탄트로의 변환에 있어서 지연을 제외하고 생물학적 등가성임을 가리킨다.
실시예 10
실시예 6에 따라 제조된 아프레피탄트 및 덱사메타손 인산 나트륨 조합 에멀젼의 약동학을 결정하였다. 웅성 Sprague-Dawley 래트들을 각각 포스아프레피탄트 용액(그룹 1), 덱사메타손 인산 나트륨 용액 (그룹 2), 또는 실시예 6에 따라 제조된 아프레피탄트 및 덱사메타손 인산 나트륨을 함유하는 에멀젼 (그룹 3)으로 정맥 내 주사하였다. 그룹 1 및 2는 각각 6마리의 래트로 구성되었고, 그룹 3에 대해서는, 12마리의 래트를 아프레피탄트 및 덱사메타손 인산 나트륨 조합 에멀젼으로 주사하여 활성 성분 둘다의 측정을 위한 충분한 샘플의 수집을 허용하도록 하였다
그룹 1 및 3에서, 용량은 2 mg/kg 아프레피탄트에 상응하는 유효 약물 농도로 투여되었다. 그룹 2 및 3에서, 용량은 0.24 mg/kg 덱사메타손 인산 나트륨에 상응하는 유효 약물 농도로 투여되었다. 모든 래트로부터의 혈액을 적당한 시간 간격으로 수집하고 원심분리에 의해 처리하여 혈장으로 하였다. 혈장 샘플을 적당한 대로 덱사메타손, 아프레피탄트 및 포스아프레피탄트에 대해 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
도 3 및 4는 각각 아프레피탄트 및 덱사메타손의 혈장 농도 대 시간 곡선을 제공한다. 도 3은 실시예 6에 기술된 에멀젼의 주사 (도 3, ●) 대 포스아프레피탄트의 용액의 주사(도 3, ▲)로부터 결과되는 아프레피탄트 혈장 농도 대 시간 곡선을 비교한다. 도 4는 덱사메타손 인산 나트륨 용액의 주사 (도 4, ●) 대 실시예 6에 기술된 에멀젼의 주사로부터 결과되는 덱사메타손 혈장 농도 대 시간 곡선을 비교한다. 곡선은 에멀젼 중의 아프레피탄트가 덱사메타손 인산 나트륨과 대략 동시에 방출된다는 것을 가리킨다. 에멀젼 중의 덱사메타손 인산 나트륨의 존재는 아프레피탄트의 약동학에 영향을 미치지 않는다.
실시예 11
완충제를 포함하는 아프레피탄트 에멀젼을 제조하기 위해, 750mg의 아프레피탄트, 15.0 g의 난 레시틴 (LIPOID E 80), 10.0 g의 대두 오일 및 3.75 ml의 에탄올을 조합함으로써 유상을 먼저 제조한다. 이 혼합물을 30 분간 70℃에서 및 200 rpm에서 가열 및 교반함으로써 용해시킨다. 수성 상은 2.17 g의 수크로스 및 0.500 g의 나트륨 올레에이트를 4.1 ml의 1M Tris 완충액 (pH 8.4) 및 65.9 ml의 주사용 물의 혼합물에 용해시킴으로써 제조한다. 이 혼합물을 30분간 실온에서 300 rpm에서 교반한다. 수성 상을 다음에 유상에 첨가하고 이어서 20,000 rpm의 속도에서 1 분간 고속 균질화 (Ultra-Turrax? IKA T25)를 받게 하여 조 에멀젼을 제조한다. 이 조 에멀젼을 다음에 18,000 psi의 압력에서 빙냉 고압 미세유동화기 (Microfluidizer? M-110L, F12Y 상호작용 챔버)를 통해 8회 통과시킨다. 결과된 미세한 에멀젼을 0.2 μm 나일론 시린지 필터 (Corning)를 통해 통과시킴으로써 멸균시킨다. NNLS 핏을 사용하여 강도-가중된 입자 크기를 결정하기 위해 동적 광 산란을 사용하여 Peak 1 직경을 제공하고, 강도-가중된 평균 입자 크기를 누적률 핏을 사용하여 결정하여 Z-평균 직경을 제공한다. 제타 전위는 레이저 도플러(Doppler) 현미 전기영동(Malvern? Zetasizer Nano ZS)에 의해 측정된다. 이 아프레피탄트 함유 에멀젼은 그대로 주사될 수 있고, 또는 5% 덱스트로스 또는 0.9% 식염수로, 주입을 위해 희석될 수 있다.
많은 예시 양태 및 구체예들이 위에서 논의되었지만, 당업자들은 그것들의 변형, 치환, 부가 및 하위조합을 인식할 것이다. 그러므로 이하의 첨부된 청구범위 및 이후 도입되는 청구범위는 모든 이러한 변형, 치환, 부가 및 하위조합을 포함하는 것으로 해석되는데 본원 청구범위의 진정한 개념과 범위내에 있기 때문이다.

Claims (17)

  1. 아프레피탄트;
    11 중량/중량% 내지 15 중량/중량%의 유화제;
    오일;
    알콜인 보조유화제;
    장도 변경제;
    pH 변경제; 및
    물을 포함하는 주사용 에멀젼으로서,
    에멀젼의 pH는 약 7.5 내지 9.0 범위인, 주사용 에멀젼.
  2. 제 1 항에 있어서, 에멀젼의 유상 내에 오일 대 아프레피탄트의 비는 약 10:1 내지 15:1 (중량/중량%) 범위인 것을 특징으로 하는 에멀젼.
  3. 제 1 항에 있어서, 에멀젼의 유상 내에 유화제 대 아프레피탄트의 비는 약 15:1 내지 30:1 (중량/중량%) 범위인 것을 특징으로 하는 에멀젼.
  4. 제 1 항에 있어서, 유화제 대 오일의 비는 약 1:1 내지 3:1 (중량/중량%) 범위인 것을 특징으로 하는 에멀젼.
  5. 제 4 항에 있어서, 유화제는 인지질인 것을 특징으로 하는 에멀젼.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 덱사메타손 인산 나트륨을 더 포함하고, 덱사메타손 인산 나트륨은 수성 상에 존재하는 것을 특징으로 하는 에멀젼.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제는 난 레시틴인 것을 특징으로 하는 에멀젼.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 완충액을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 에멀젼.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, pH 변경제는 나트륨 올레에이트인 것을 특징으로 하는 에멀젼.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 완충액은 Tris 완충액인 것을 특징으로 하는 에멀젼.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 오일은 대두 오일인 것을 특징으로 하는 에멀젼.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜은 에탄올인 것을 특징으로 하는 에멀젼.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올은 10 중량/중량% 미만으로 존재하는 것을 특징으로 하는 에멀젼.
  14. 아프레피탄트, 유화제, 및 알콜을 오일과 조합하여 유상을 생성하는 단계;
    물, 장도 조절제, pH 변경제, 및 선택적으로 완충액을 조합하여 수성 상을 생성하는 단계;
    유상을 수성 상과 균질화하여 거친 에멀젼 예비혼합물을 생성하는 단계;
    거친 에멀젼 프레믹스를 미세유동화기를 사용하여 10,000 내지 30,000 psi의 압력에서 균질화하여 약학적 에멀젼을 생성하는 단계; 및
    약학적 에멀젼을 멸균시키는 단계를 포함하는 약학적 에멀젼의 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 거친 에멀젼 예비혼합물은 미세유동화기를 통한 4 내지 15회 통과를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 14 항 또는 제 15항에 있어서, 멸균시키는 단계는 약학적 에멀젼을 약 0.2 마이크론의 기공 크기를 갖는 필터를 통해 통과시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 멸균 여과에 앞서서 덱사메타손 인산 나트륨의 용액을 미세한 에멀젼에 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020177008598A 2014-09-19 2015-09-18 아프레피탄트의 에멀젼 제형 KR102424837B1 (ko)

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