JP5528472B2 - クルクミン及びクルクミン誘導体のナノ乳化法 - Google Patents

クルクミン及びクルクミン誘導体のナノ乳化法 Download PDF

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Description

本発明は、非イオン性界面活性剤及び非イオン性共溶媒を特定濃度で用い、音波エネルギーをあわせて利用して水溶解度を向上させる、クルクミノイドなどの高親油性ポリフェノール化合物の新規ナノ乳化法に関する。
クルクミノイドは、クルクミン及び様々な化学基を有するクルクミン誘導体である。これらの化合物はポリフェノールであり、黄色く発色する。多くのクルクミノイド化合物の特性は、酸性及び生理的ｐＨで水への溶解度が低く、またアルカリ性溶液中で急速に加水分解するので、薬物設計に適さない。従って、クルクミン誘導体を合成して、これらの溶解度、ひいてはバイオアベイラビリティを増大させる（Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ａｎｄ ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄｓ ＸＸＸＩ．Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ａｎｄ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄｓ：Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ．Ａｕｔｈｏｒ（ｓ）：Ｔｏｍｒｅｎ ＭＡ（Ｔｏｍｒｅｎ，Ｍ．Ａ．），Ｍａｓｓｏｎ Ｍ（Ｍａｓｓｏｎ，Ｍ．），Ｌｏｆｔｓｓｏｎ Ｔ（Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｔ），Ｔｏｎｎｅｓｅｎ ＨＨ（Ｔｏｎｎｅｓｅｎ，Ｈ．Ｈｊｏｒｔｈ）．Ｓｏｕｒｃｅ：ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ３３８（１−２）：２７−３４ ＪＵＮ ２９ ２００７）。クルクミノイドは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン及びエタノール中に可溶性である（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄｓ ｌｏａｄｅｄ ｓｏｌｉｄ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ａｕｔｈｏｒ（ｓ）：Ｔｉｙａｂｏｏｎｃｈａｉ Ｗ（Ｔｉｙａｂｏｏｎｃｈａｉ，Ｗａｒｅｅ），Ｔｕｎｐｒａｄｉｔ Ｗ（Ｔｕｎｐｒａｄｉｔ，Ｗａｔｃｈａｒａｐｈｏｒｎ），Ｐｌｉａｎｂａｎｇｃｈａｎｇ Ｐ（Ｐｌｉａｎｂａｎｇｃｈａｎｇ，Ｐｉｎｙｕｐａ）．Ｓｏｕｒｃｅ：ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ３３７（１−２）：２９９−３０６ ＪＵＮ ７ ２００７）が、脂質中には難溶性である。界面活性剤又は共界面活性剤を含む水性相中でのこれらの溶解度を増大させることが可能である（Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｃｕｒｃｕｍｉｎ，ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｃｕｒｃｕｍｉｎ ａｎｄ ｂｉｓｄｅｍｅｔｈｏｘｙｃｕｒｃｕｍｉｎ．Ａｕｔｈｏｒ（ｓ）：Ｊａｙａｐｒａｋａｓｈａ ＧＫ，Ｒａｏ ＬＪ，Ｓａｋａｒｉａｈ ＫＫ Ｓｏｕｒｃｅ：ＦＯＯＤ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ９８（４）：７２０−７２４ ２００６）。クルクミンよりも有効であり得るクルクミン誘導体が合成されている。最も一般的な誘導体は、フェニル基上に異なる置換基を有する（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄｓ ｌｏａｄｅｄ ｓｏｌｉｄ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ａｕｔｈｏｒ（ｓ）：Ｔｉｙａｂｏｏｎｃｈａｉ Ｗ（Ｔｉｙａｂｏｏｎｃｈａｉ，Ｗａｒｅｅ），Ｔｕｎｐｒａｄｉｔ Ｗ（Ｔｕｎｐｒａｄｉｔ，Ｗａｔｃｈａｒａｐｈｏｒｎ），Ｐｌｉａｎｂａｎｇｃｈａｎｇ Ｐ（Ｐｌｉａｎｂａｎｇｃｈａｎｇ，Ｐｉｎｙｕｐａ）．Ｓｏｕｒｃｅ：ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ３３７（１−２）：２９９−３０６ ＪＵＮ ７ ２００７）。ところで、デメトキシクルクミン及び（クルクミノイド）は、最近見いだされたそれらの生物学的活性のために需要が増大している（Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｃｕｒｃｕｍｉｎ，ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｃｕｒｃｕｍｉｎ ａｎｄ ｂｉｓｄｅｍｅｔｈｏｘｙｃｕｒｃｕｍｉｎ．Ａｕｔｈｏｒ（ｓ）：Ｊａｙａｐｒａｋａｓｈａ ＧＫ，Ｒａｏ ＬＪ，Ｓａｋａｒｉａｈ ＫＫ Ｓｏｕｒｃｅ：ＦＯＯＤ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ９８（４）：７２０−７２４ ２００６）。
天然のクルクミノイドは、ウコンという植物から抽出されるもので、主に３つの構成成分：ａ）クルクミン、ｂ）デメトキシクルクミン、ｃ）ビスデメトキシクルクミンから構成される。それらの薬理効果がコルチコステロイド及び非ステロイド系抗炎症薬の薬理効果に匹敵することは、いくつかの研究によって証明されている。
Figure 0005528472
クルクミン（化１Ｂ）は１８１５年に単離され、１９１０年に構造的に解明された。ウコンから単離された他のクルクミノイドとしては、デメトキシクルクミン（化１Ｃ）、ビスデメトキシクルクミン（化１Ｄ）、クルクミンのシス−トランス幾何異性体（化１Ｅ）、及びシクロクルクミン（化１Ｆ）が挙げられる。
従って、構造の観点から、クルクミノイドの溶解度が水溶液中で非常に低いことは明らかである。従って、水への溶解度を増大させることに関してかなりの数の研究が進行中であり、この点で関連する従来技術を以下に記載する：
ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００５８２９は、向上したバイオアベイラビリティを有するクルクミノイド配合物が提供され、これはクルクミノイド、酸化防止剤、グルクロン酸化阻害剤、及び水溶性の薬学的に許容される阻害剤を含むことを記載している。このような組成物を投与することによるアルツハイマー病及び他の加齢に関連する疾患の治療法も提供され、ナノエマルジョンによってクルクミノイドを可溶化する方法も提供される。
ＰＣＴ／ＫＲ２００４／０００５２９は、クルクミンの可溶化及び水中への分散法を記載する。この方法は、糖をクルクミンと共有結合させ、これにより、水中に不溶性であったクルクミンを水溶性クルクミンにすることによって水溶性クルクミンを調製する。
Ｂｉｊｉ Ｔ．Ｋｕｒｉｅｎらは、熱エネルギーの使用によってクルクミンを可溶化するさらに別の方法を記載している。（Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｂｙ Ｈｅａｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ− ＡＳＳＡＹ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ １，２００７，５（４）：５６７−５７６．ｄｏｉ：１０．１０８９／ａｄｔ．２００７．０６４）
ＢＩＳＨＴらは、ナノカプセル化法を用いてクルクミン粒子をカプセル化し、「ナノクルクミン」と命名している。Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ−ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｃｕｒｃｕｍｉｎ（“ｎａｎｏｃｕｒｃｕｍｉｎ”）：ａ ｎｏｖｅｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｏｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｐｒｉｌ １７ｔｈ ２００７，５：３。
ＴＯＭＲＥＮ ＭＡ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ａｎｄ ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄｓ ＸＸＸＩ．Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ａｎｄ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄｓ：Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ．Ａｕｔｈｏｒ（ｓ）：Ｔｏｍｒｅｎ ＭＡ（Ｔｏｍｒｅｎ，Ｍ．Ａ．），Ｍａｓｓｏｎ Ｍ（Ｍａｓｓｏｎ，Ｍ．），Ｌｏｆｔｓｓｏｎ Ｔ（Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｔ），Ｔｏｎｎｅｓｅｎ ＨＨ（Ｔｏｎｎｅｓｅｎ，Ｈ Ｈｊｏｒｔｈ）．Ｓｏｕｒｃｅ：ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ３３８（１−２）：２７−３４ ＪＵＮ ２９ ２００７）。
クルクミンは非常に急速に代謝を受け、その結果、クルクミンの９８％が排出されるので、バイオアベイラビリティが非常に低いということは周知の事実である。この化合物は２％しか体内に吸収されないが、それでも多くの疾患の治療において顕著な効果をもたらす。
非イオン性界面活性剤の使用を、前記文献において可溶化の目的に関して検討してきたが、見地が異なるようである。使用される界面活性剤は、エマルジョンなどを調製するために使用され、クルクミノイドを直接可溶化するためではない。
従って、本発明は、非イオン性界面活性剤及び非イオン性共溶媒を特定濃度で用い、あわせて音波エネルギーを利用して、クルクミノイドなどの高親油性ポリフェノール化合物の水溶解度を向上させることを目的とする。
ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００５８２９ ＰＣＴ／ＫＲ２００４／０００５２９
Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ａｎｄ ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄｓ ＸＸＸＩ．Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ａｎｄ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄｓ：Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ．Ａｕｔｈｏｒ（ｓ）：Ｔｏｍｒｅｎ ＭＡ（Ｔｏｍｒｅｎ，Ｍ．Ａ．），Ｍａｓｓｏｎ Ｍ（Ｍａｓｓｏｎ，Ｍ．），Ｌｏｆｔｓｓｏｎ Ｔ（Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｔ），Ｔｏｎｎｅｓｅｎ ＨＨ（Ｔｏｎｎｅｓｅｎ，Ｈ．Ｈｊｏｒｔｈ）．Ｓｏｕｒｃｅ：ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ３３８（１−２）：２７−３４ ＪＵＮ ２９ ２００７ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄｓ ｌｏａｄｅｄ ｓｏｌｉｄ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ａｕｔｈｏｒ（ｓ）：Ｔｉｙａｂｏｏｎｃｈａｉ Ｗ（Ｔｉｙａｂｏｏｎｃｈａｉ，Ｗａｒｅｅ），Ｔｕｎｐｒａｄｉｔ Ｗ（Ｔｕｎｐｒａｄｉｔ，Ｗａｔｃｈａｒａｐｈｏｒｎ），Ｐｌｉａｎｂａｎｇｃｈａｎｇ Ｐ（Ｐｌｉａｎｂａｎｇｃｈａｎｇ，Ｐｉｎｙｕｐａ）．Ｓｏｕｒｃｅ：ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ３３７（１−２）：２９９−３０６ ＪＵＮ ７ ２００７ Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｃｕｒｃｕｍｉｎ，ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｃｕｒｃｕｍｉｎ ａｎｄ ｂｉｓｄｅｍｅｔｈｏｘｙｃｕｒｃｕｍｉｎ．Ａｕｔｈｏｒ（ｓ）：Ｊａｙａｐｒａｋａｓｈａ ＧＫ，Ｒａｏ ＬＪ，Ｓａｋａｒｉａｈ ＫＫ Ｓｏｕｒｃｅ：ＦＯＯＤ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ９８（４）：７２０−７２４ ２００６ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｂｙ Ｈｅａｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ− ＡＳＳＡＹ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ １，２００７，５（４）：５６７−５７６．ｄｏｉ：１０．１０８９／ａｄｔ．２００７．０６４ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ−ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｃｕｒｃｕｍｉｎ（"ｎａｎｏｃｕｒｃｕｍｉｎ"）：ａ ｎｏｖｅｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｏｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｐｒｉｌ １７ｔｈ ２００７，５：３ ＴＯＭＲＥＮ ＭＡ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ａｎｄ ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄｓ ＸＸＸＩ．Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ａｎｄ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄｓ：Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ．Ａｕｔｈｏｒ（ｓ）：Ｔｏｍｒｅｎ ＭＡ（Ｔｏｍｒｅｎ，Ｍ．Ａ．），Ｍａｓｓｏｎ Ｍ（Ｍａｓｓｏｎ，Ｍ．），Ｌｏｆｔｓｓｏｎ Ｔ（Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｔ），Ｔｏｎｎｅｓｅｎ ＨＨ（Ｔｏｎｎｅｓｅｎ，Ｈ Ｈｊｏｒｔｈ）．Ｓｏｕｒｃｅ：ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ３３８（１−２）：２７−３４ ＪＵＮ ２９ ２００７
本発明の主な目的は、クルクミノイドなどの高親和性ポリフェノール化合物（天然及び合成由来）を両親媒性媒体中に可溶化させ、それによって水溶解度を向上させることである。
本発明は、非イオン性界面活性剤及び非イオン性共溶媒を特定濃度で用い、あわせて音波エネルギーを利用して水溶解度を向上させる、クルクミノイドなどの高親油性ポリフェノール化合物の新規ナノ乳化法を開示する。
本発明を、ある好適かつ最適な実施形態と関連して詳細に記載し、その様々な態様がさらに十分に理解されるようにする。
本明細書で用いられる場合、「界面活性剤」という用語は、水の表面張力を低下させ、親油性化合物を溶解させることによって作用する表面活性剤を意味する。
本明細書で用いられる場合、「共溶媒」という用語は、本発明の文脈では、本発明の親油性化合物の溶解度を相乗的に向上させる溶媒を意味する。
本発明に従って、非イオン性界面活性剤及び非イオン性共溶媒を用い、音波エネルギーを利用して、クルクミノイドなどの親油性化合物を可溶化させる方法を提供する。
界面活性剤は両親媒性である。つまり、疎水性尾部及び親水性頭部を含む。従って、界面活性剤は疎水性媒体及び水の両方に溶解する。界面活性剤は、ａ）イオン性、ｂ）非イオン性の２種類である。本発明は、製薬目的の非イオン性界面活性剤の使用を含む。使用される界面活性剤は、ポリソルベート８０及び２０、ポロキサマー、オクトキシノール及び任意の薬学的に許容される非イオン性界面活性剤から選択され得る。
相乗作用により溶解度を向上させることができる可溶化法における共溶媒も記載する。これに関連して使用される共溶媒はポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）である。ＰＥＧ６０００も使用できる。
本発明の方法によれば、界面活性剤及び共溶媒をクルクミノイドに添加する際、クルクミノイドを溶解させるために、混合物をよく撹拌し、超音波処理に付すか、又は試料サイズに応じて１５〜３０分間２５Ｋｈｚの音エネルギーを使用する必要がある。２．５％までのクルクミノイドを、本発明の方法を用いて可溶化することができる。
超音波処理は、分子間相互作用及び非共有結合を断ち、これにより水溶解度の向上を助けることによって、クルクミノイドの可溶化を可能にする。クルクミノイドの興味深い特性は、その構造における共役ジエン系であり、これにより治療特性が付与される。音波エネルギーは共有結合を断つほど強力ではないので、クルクミノイドの治療特性は損なわれることなく残される。
クルクミノイドを可溶化するための相乗活性は、クルクミノイドと非イオン性界面活性剤の疎水性ポケットとの相互作用によるものであり得る。このポケットは、超音波処理により提供される音エネルギーによって促進される全錯体に中程度の電荷を付与する共溶媒とのさらなる複合体形成を可能する長鎖疎水性尾部として存在する。このような中程度の電荷は、水性系中の溶解度の向上に役立つ。
本発明によれば、クルクミノイドを可溶化するための方法は、以下の
ａ）クルクミノイドと非イオン性界面活性剤ポリソルベート８０との１：１０比の混合物を撹拌するステップと、
ｂ）クルクミノイド粒子を媒体中に十分に分散させるために撹拌を続けながら、非イオン性共溶媒であるポリエチレングリコールをクルクミンに関して１：１０の比で添加するステップと、
ｃ）前記混合物を、１５〜３０分間又はクルクミノイドが完全に可溶化するまで若しくは混合物中に目に見える粒子がなくなるまで音エネルギーを用いて超音波処理に付すステップと、
ｄ）前記混合物を水性相中に分散させ、続いてよく撹拌して、クルクミノイドを水中に可溶化させるステップと、
を含む。
前記方法にしたがって可溶化したクルクミノイドを用いることにより調製された組成物は、クルクミンの輸送が著しく増大し、バイオアベイラビリティが改善される。独自のナノ乳化法を用いて配合物を調製し、この方法は、化合物を構造的に変化させることなく化合物をさらに親水性にし、これによってさらに良好な輸送及び吸収を促進するのに役立ち、このことはインビトロ及びインビボ研究の両方によって裏付けられる。
本発明の利点は、可溶化のために使用されるクルクミノイドは２．５％まで溶解され得ることであり、これは医薬配合物では高い方である。
クルクミノイドと非イオン性界面活性剤との比は１：１０の範囲である。同様に、クルクミノイドと非イオン性共溶媒との比は１：１０の範囲である。
非イオン性界面活性剤及び非イオン性共溶媒は溶液中にそれぞれ１％の量で存在する。
したがって、クルクミノイドなどの高親和性分子を、複雑な処置を含まない簡単な本発明の方法を用いることによって有効に可溶化することができることは明らかである。
界面活性剤の使用は、親油性化合物の親水性媒体中への可溶化において十分に文書化されているが、非イオン性共溶媒と関連して使用し、続いて音波エネルギーを使用して可溶化させることは文献では報告されていない。したがって、本発明は、時間がかかり複雑な手順を伴う他の親油性治療化合物の可溶化も拡大することができる。
したがって本発明は、１）経済的であること、２）手順が複雑でないこと、３）時間消費が軽減されること、という産業的設定において不可欠なものとする３つの態様を有する。
ナノ乳化ＬＩ０１００８のＡ５４９細胞単層を越える輸送での濃度に依存した増加を示す用量反応曲線である。 投与後１２時間にわたる血清ＬＩ０１００８（ＢＤＭＣ）濃度（ｕｇ／ｍｌ）を示すグラフである。 ナノ乳化クルクミン９８％のサイズを示すグラフである。 未配合クルクミン９８％のサイズを示すグラフである。 ナノ乳化ＢＤＭＣのサイズを示すグラフである。
好適な実施形態を含む以下の実施例は、本発明の実施を説明するものであり、示された詳細は一例であり、本発明の好適な実施形態を具体的に説明するためのものであることを理解すべきである。
クルクミンのナノ乳化法：
１２ｇのクルクミン９８％をガラスビーカー中に入れ、２１２ｇのポリソルベート８０及び２２４ｇのポリエチレングリコール４００を添加し、混合物を２５ＫＨｚで３０分間、完全に溶解するまで超音波処理する。
ビス−ｏ−デメチルクルクミンのナノ乳化法：
１２ｇのビス−ｏ−デメチルクルクミンをガラスビーカーに入れ、２１２ｇのポリソルベート８０及び２２４ｇのポリエチレングリコール４００を添加し、混合物を３０分間２５ＫＨｚで、完全に溶解するまで超音波処理する。
Figure 0005528472
眼科用配合物を調製するための手順：
溶液Ａの調製：
１．２０ｇｍのヒドロキシプロピルメチルセルロースを正確に秤量し、２Ｌの水（バッチサイズの１０％）を含む容器にこれを添加し、約９０℃に加熱し、一夜保持する。
２．前記溶液を翌日完全に分散するまで撹拌し、精製水で体積を６Ｌ（バッチサイズの３０％）にし、これをよく撹拌して、均質な分散液を得る。
３．２μ前置フィルターを通して前記溶液を充填容器中に濾過する。この溶液を次いでオートクレーブ処理する。
溶液Ｂの調製：
１．１４Ｌの精製水を新たに製造容器中に集める。４．６７ｇのホウ砂を正確に秤量し、製造容器に添加する。完全に溶解するまで撹拌する；
２．４ｍｌの塩化ベンザルコニウム溶液を正確に秤量し、製造容器に添加し、完全に溶解するまで撹拌する；
３．２０ｇのエデト酸二ナトリウムを正確に秤量し、完全に溶解するまで撹拌しながら製造容器に添加する；そして
４．１５９ｇの塩化ナトリウムを正確に秤量し、完全に溶解するまで撹拌しながら製造容器に添加する。
溶液Ｃの調製：
１．１２ｇのクルクミン９８％を正確に秤量し、これをガラスビーカーに添加し；
２．２１２ｇのポリソルベート８０を正確に測定し、好適なサイズのガラスビーカーに添加し；
３．２２４ｇのポリエチレングリコール４００を正確に測定し、これをビーカーに添加し；そして
４．完全に溶解するまで、混合物を３０分間超音波処理する。
バルク溶液の調製：
１．「溶液Ｃ」を「溶液Ｂ」とともに添加し、よく撹拌し；
２．０．２μのフィルターを通して溶液を、「溶液Ａ」を含むオートクレーブ処理された充填容器中に濾過し；そして
３．ｐＨが５．８〜６．４であることをチェックする。
ナノ乳化クルクミン９８％及びＢＤＭＣの粒子サイズ分布データ
ナノ乳化配合物に関して実施した粒子サイズ分布の研究により、クルクミン分子が本発明の配合物中にナノサイズの粒子として存在することがさらに裏付けられる。この研究により、未配合形態で本来３７４ｎｍであるクルクミン分子は、本発明者等の配合物によるクルクミンの輸送の向上及び有効性に望ましい独自の方法によって乳化されて８〜１１ｎｍのサイズの粒子になることが明らかになる。
この研究は、Ｍａｌｖｅｒｎ粒子サイズアナライザーを用いて実施した。散乱強度対角度のマップは、粒子サイズを計算するために使用される主な情報源である。粒子の散乱は、可能な最も広いダイナミックレンジにわたる正確なサイジングを可能にするＭｉｅ散乱モデルによって正確に予想される。レーザー回折測定の間、粒子は集束レーザービームを通過する。これらの粒子は自らのサイズに反比例する角度で光を散乱する。次に散乱光の角度強度を一連の感光検出器によって測定する。この研究の利点は、関連する試料を調製する必要がないことである。
クルクミン９８％及びナノ乳化ＢＤＭＣの粒子サイズ分布及びクルクミン９８％に関して実施した研究から、ナノ乳化ＢＤＭＣ及びクルクミン９８％の粒子サイズが８〜１１ｎｍであることがわかり、これは未配合のクルクミン９８％の粒子サイズ（３７３ｎｍ）と比較した場合にナノ乳化化合物の理想的なサイズである。このことは、続いて行ったナノ乳化法が、大きなサイズの粒子をナノサイズのコーティングされたクルクミノイド粒子に有効に変えたことの明示である。さらなるピークが観察でき、これは配合物を調製するために使用した高分子量賦形剤に起因する。得られた結果は、この研究で使用した本発明のナノ乳化法が簡単かつ有効であることを示す。
ナノ乳化ビス−ｏ−デメチルクルクミン（ＢＤＭＣ）に関して実施したインビボバイオアベイラビリティ研究：
前記配合物のバイオアベイラビリティをヒト肺癌線維芽細胞系のＡ５４９細胞系に関して研究した。これらは急速に成長する能力を有する接着細胞である。細胞を約９０％のコンフルエンシーに達するまでＤＭＥＭ培地中で培養し、その後細胞を１２穴プレートに分割した。培養プレートが約９０〜１００％までコンフルエントになったら、実験に使用した。通常、１０５細胞／穴の播種密度では３日で約９０％までコンフルエントな培養をもたらすことができる。
ナノ乳化ビス−ｏ−デメチルクルクミンの濃度がＡ５４９上皮細胞系を通る前記化合物の輸送効率に対して用量に依存して及ぼす影響を調べた。
Figure 0005528472
様々な濃度の本発明の配合物を用いた用量反応を実施して、１つの薬物動態パラメータがビス−ｏ−デメチルクルクミンのＡ５４９細胞中への輸送に及ぼす影響を研究した。実施した実験を表す、グラフ（図ｌ）によって示される用量反応曲線は、Ａ５４９細胞単層を横切るナノ乳化ビス−ｏ−デメチルクルクミンの輸送は明らかに濃度に依存して増加することを示し、したがって、濃度はナノ乳化ビス−ｏ−デメチルクルクミンの輸送において明らかに重要なパラメータであると推定することができる。
前述の方法にしたがって調製された配合物を、ウサギの眼組織を介する硝子体液中へのインビボ輸送についてさらに研究した。したがって硝子体液を集め、ＨＰＬＣを用いて分析した。化合物は検出可能な量で輸送され、様々な時間間隔で評価した。
クルクミン９８％眼科用配合物のインビボ抗白内障効果：
配合物の抗白内障効果に関するインビボ効能実験により、当該化合物は眼柵を通って透過し、網膜に到達することができ、ラットにおいて白内障形成を防止することが示される。
クルクミン９８％眼科用配合物の抗白内障効果を判定して、白内障の予防または遅延のための安全かつ有効な治療法を開発するための研究を実施した。動物をＩ群（対照）、ＩＩ群（亜セレン酸ナトリウム）及びＩＩＩ群（治療）に分けた。
生後１０日に、クルクミン９８％眼科用配合物をＩＩＩ群動物のみの眼に局所的に注入した。２時間後、亜セレン酸ナトリウム（５ｍｌ／ｋｇｂｗの２５μＭ／ｋｇｂｗ）をＩＩ群及びＩＩＩ群動物の両方に皮下注射し、その後、５μｌのＬＰ００２−０９をＩＩＩ群動物のみの眼に局所的に注入した。クルクミン９８％眼科用配合物を、１日３回、４時間間隔で１週間にわたって注入し、一方、Ｉ群及びＩＩ群の動物は投薬期間中そのままにした。クルクミン９８％の注入中、ラットの子どものまぶたを優しくかつ丁寧に開かせ、約１分間保持して、クルクミン９８％眼科用配合物があふれ出るのを防止した。
全動物を観察期間全体にわたって個々に臨床兆候及び死亡率について観察した。検査当日、すなわち子どもが初めて眼を開けた時に、０．８％のトロピカミドで瞳孔を拡張させることにより混濁の有無によって白内障の進行を観察した。
白内障は、Ｍｕｒａｎｏｖら（２００４年）により記載された手順にしたがって０〜４のスケールで採点した。グレード０は正常な透明の水晶体であり、グレード１は水晶嚢下混濁であり；グレード２は核性白内障であり、グレード３は強い核性白内障であり；グレード４は水晶体全体に及ぶ濃厚な混濁であり、結果を下記表３に示す。
Figure 0005528472
結果：
実験期間全体にわたってどの動物も毒性の臨床兆候及び死亡を示さなかった。Ｉ群（対照）動物の眼はすべて透明であることが判明した。ＩＩ群において、亜セレン酸ナトリウムを注入された動物は、７０％の眼が濃厚な混濁型白内障を発現し、２０％の眼が強い核性白内障を発症し、１０％の眼が核性白内障を発現し、一方、ＩＩＩ群（治療）動物においては５５％（１１個の眼）で白内障は観察されず、１０％（２個の眼）で強い核性白内障、１０％（２個の眼）で核性白内障、及び２５％（５個の眼）で水晶嚢下混濁が観察された。
これらの実験条件下で、このように、クルクミン９８％眼科用配合物をＷｉｓｔａｒ仔ラットの眼に注入することにより、亜セレン酸により誘発される白内障の影響が有効に軽減されると結論付けられる。従って、実験によって、クルクミンが本発明の配合物によりさらに良好に輸送され、これによって、バイオアベイラビリティが向上され、その結果、効力が改善されると結論付けられた。
ラットに関して実施されたインビボ経口バイオアベイラビリティ実験は、１４倍改善されたバイオアベイラビリティを示し、このことはグラフ（図２）で明らかに示される（下記グラフ、ピンク色の線−未配合、青色の線−配合）。

Claims (9)

  1. 高親油性ポリフェノール化合物のナノ乳化法であって、
    前記高親油性ポリフェノール化合物が天然又は合成的に誘導されるクルクミノイドであり、
    非イオン性界面活性剤及び非イオン性共溶媒を用い、音波エネルギーを利用して、前記天然又は合成的に誘導されるクルクミノイドの水溶解度を向上させ、それによって得られた可溶化クルクミノイドの粒子サイズが８〜１１ｎｍの範囲に存在する、高親油性ポリフェノール化合物のナノ乳化法。
  2. 前記天然クルクミノイドが、クルクミン、ビスデメトキシクルクミン及び／又はデメトキシクルクミンから選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記合成クルクミノイドが合成的に誘導されるビス−ｏ−デメチルクルクミン及び／又は他のデメチル化クルクミノイドから選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記界面活性剤がポリソルベート８０及び２０、ポロキサマー、オクトキシノール並びに任意の薬学的に許容される非イオン性界面活性剤から選択される、請求項１に記載の方法。
  5. 前記共溶媒がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のクラスから選択される、請求項１に記載の方法。
  6. クルクミノイドと非イオン性界面活性剤との比が１：１０の範囲である、請求項１に記載の方法。
  7. クルクミノイドと非イオン性共溶媒との比が１：１０の範囲である、請求項１に記載の方法。
  8. 以下の
    ａ．クルクミノイド及び非イオン性界面活性剤ポリソルベート８０の１：１０比の混合物を撹拌するステップと、
    ｂ．クルクミノイド粒子を媒体中に十分に分散させるために継続して撹拌しながら、非イオン性共溶媒であるポリエチレングリコールをクルクミノイドに関して１：１０の比で添加するステップと、
    ｃ．前記混合物を１５〜３０分間、又はクルクミノイドが完全に溶解するまで、又は混合物中に粒子が見られなくなるまで超音波処理に付すステップと、
    ｄ．前記混合物を水性相中に分散させ、続いてよく撹拌してクルクミノイドを水中に可溶化させるステップと、
    を含む、請求項１に記載のクルクミノイドの水溶解度を向上させるための方法。
  9. 前記クルクミノイドは、０．０４％ｗ／ｖから２．５％ｗ／ｖの量で存在しうる、請求項1に記載の方法。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8632815B2 (en) * 2008-11-17 2014-01-21 Laila Pharmaceutical Pvt., Ltd. Process for nanoemulsification of curcumin and derivatives of curcumin
EP2358378A4 (en) * 2008-12-01 2012-08-08 Laila Pharmaceuticals Pvt Ltd TOPICAL FORMULATION FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASE, SKIN AND SLAUGHTER DISEASES AND SIMILAR DISEASES
EP2629763B1 (en) * 2010-10-22 2017-12-06 Vizuri Health Sciences LLC Methods of increasing solubility of poorly soluble compounds and methods of making and using formulations of such compounds
AU2013264767A1 (en) * 2012-05-22 2014-11-27 Laila Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel highly bioavailable, water soluble and sustained release nanoformulations of hydrophobic plant derived compounds and extracts
DE202012012130U1 (de) * 2012-12-19 2014-03-21 Aquanova Ag Curcuminsolubilisat
CN104224716B (zh) * 2014-10-14 2016-08-31 哈尔滨工业大学 利用纳米乳化技术生产纳米微粒的方法
US10085951B2 (en) 2014-12-11 2018-10-02 Designs For Health, Inc. Curcuminoid formulations and related methods of treatment
CN105315143B (zh) * 2015-10-16 2017-06-16 苏州大学 一种提高姜黄素水溶性及溶液光稳定性的方法
CA3038346C (en) 2019-01-31 2022-03-29 Nam Hai LAI Process for producing a nano-cbd microemulsion system

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4263333A (en) * 1979-09-12 1981-04-21 General Foods Corporation Curcumin-metal color complexes
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
KR100478001B1 (ko) 2002-06-21 2005-03-23 박계정 2축 밸런스 머신
US7968115B2 (en) * 2004-03-05 2011-06-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal curcumin for treatment of cancer
AU2005337331B2 (en) * 2005-10-13 2011-10-20 Laila Nutraceuticals Process for producing enriched fractions of tetrahydroxycurcumin and tetrahydrotetrahydroxy-curcumin from the extracts of curcuma longa
US9023395B2 (en) * 2007-04-13 2015-05-05 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Formulation of active agent loaded activated PLGA nanoparticles for targeted cancer nano-therapeutics
ES2459876T3 (es) * 2007-11-28 2014-05-12 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Nanoemulsiones
WO2010010431A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 National Institute Of Pharmaceutical Education And Research Self-nano-emulsifying curcuminoids composition with enhanced bioavailability
US8632815B2 (en) * 2008-11-17 2014-01-21 Laila Pharmaceutical Pvt., Ltd. Process for nanoemulsification of curcumin and derivatives of curcumin
WO2010070664A1 (en) * 2008-11-17 2010-06-24 Laila Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Curcuminoids and its metabolites for the application in ocular diseases

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