DE69221856T2

DE69221856T2 - Oxyacanthin enthaltende kosmetische oder pharmazeutische insbesondere dermatologische zusammensetzung zur stimulierung des haarwachstums oder verzoegerung des haarausfalls

Info

Publication number: DE69221856T2
Application number: DE69221856T
Authority: DE
Inventors: Frederic Bonte; Alain Meybeck
Original assignee: LVMH Recherche GIE
Current assignee: LVMH Recherche GIE
Priority date: 1991-03-14
Filing date: 1992-03-13
Publication date: 1998-03-26
Anticipated expiration: 2012-03-14
Also published as: EP0575496A1; JPH06505750A; DE69221856D1; WO1992016186A1; FR2673840A1; FR2673840B1; ES2110497T3; EP0575496B1; CA2106097A1; US5607693A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft im wesentlichen eine kosmetische oder pharmazeutische, insbesondere dermatologische Zusammensetzung, die Oxyakanthin enthält, insbesondere zur Stimulation des Haarwuchses oder zur Verlangsamung von Haarausfall. Oxyakanthin kann als solches oder in Form von Derivaten, insbesondere einem Acyl-Derivat, wie dem Acetyl- oder Propionyl- Derivat, oder einem Alkyl-Derivat, wie Methyl, oder seinen Salzen, insbesondere seinen Säureadditionssalzen, verwendet werden. Spezifisch handelt es sich um Derivate auf der Ebene der Hydroxyphenol-Gruppe von Oxyakanthin, die gemäß der in Chemical Abstracts verwendeten Nomenklatur allgemein in Stellung 12 des Oxyakanthin-Gerüsts angegeben ist. Oxyakanthin kann allein oder in Kombination mit zumindest einem Saponin verwendet werden. Oxyakanthin kann aus einer Pflanze extrahiert werden, die insbesondere aus den folgenden Arten ausgewählt ist: Berberis, Mahonia, Laurelia, Cocculus und Xanthorhiza, oder es kann in Form eines Extrakts dieser Pflanze vorliegen.
Die Pflanzen der Gattung Berberis sind angesichts ihres häufigen Vorkommens und der Tatsache wohlbekannt, daß sie im Großteil Europas wachsen, vor allem in England, Nordafrika und der gemäßigten Zone Asiens. Es handelt sich um Pflanzen, die auch in Gärten zu Zierzwecken verwendet werden. Es ist bekannt, daß die Pflanzen der Gattung Berberis zahlreiche aktive Substanzen und hauptsächlich Berberin enthalten. Unter den anderen Substanzen ist oxyakanthin bekannt.
Im Dokument Chem. Pharm. Bull., (1976), Bd. 24, Nr. 10, S. 2413-20, wurde bereits beschrieben, daß Oxyakanthin einen Anti- Tumor-Effekt aufweist, und daß es ein aktives Agens bei hepatobiliären Erkrankungen ist, siehe Dokument RO-63427.
Das Dokument Patent Abstracts of Japan, Bd. 14, Nr. 211 (C-715) (4154), Mai 1990, und die JP-2 148 517-A (SHISEIDO COMPANY LIMITED), 19. Februar 1990, beschreibt eine Haarlotion zur Stimulation des Haarwuchses oder zur Verlangsamung von Haarausfall, welche zumindest einen Extrakt verschiedener Pflanzen in Kombination mit einem oder mehreren grenzflächenaktiven Stoffen als wesentliche Bestandteile enthält. Unter diesen Pflanzen wird die Pflanze Berberis Thunbergii angegeben. Dieses Dokument enthält keinen Hinweis auf Oxyakanthin.
Auch das Dokument FR-2 510 402-A beschreibt Haarzusammensetzungen, um Kahlheit zu behandeln, und um der Kopfhaut wieder ihre natürliche Kraft zu verleihen, welche aus Apfelessig und einer Vereinigung spezifischer Pflanzen, u.a. der Pflanze Mahonia, besteht. Dieses Dokument enthält ebenfalls keinen Hinweis auf oxyakanthin.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde überraschend gefunden, daß Oxyakanthin, oder seine Derivate oder Salze, eine gute Wirksamkeit auf die Verlängerung der aktiven Haarwachstumsphase (Anagenphase) ausübt, und folglich Haarausfall verlangsamen kann. Außerdem wurde gefunden, daß Oxyakanthin, oder seine Derivate oder Salze, eine Wirksamkeit auf Pruritus ausüben, insbesondere Pruritus der Kopfhaut, der häufig Haarkrankheiten begleitet.
So hat die vorliegende Erfindung das Ziel, das neue technische Problem zu lösen, welches darin besteht, eine neue Formulierung einer kosmetischen oder pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzung mit guter Wirksamkeit auf den Haarwuchs, die Verlangsamung von Haarausfall sowie Pruritus vorzusehen.
Die vorliegende Erfindung hat auch das Ziel, dieses neue technische Problem zu lösen, indem eine neue Formulierung mit verstärkter Wirksamkeit durch das Vorsehen von Kombinationseffekten aktiver Substanzen vorgeschlagen wird.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht erstmals das Lösen dieser neuen technischen Probleme auf zufriedenstellende, zuverlässige, kostengünstige und daher im industriellen Maßstab verwendbare Weise.
So sieht die vorliegende Erfindung gemäß einem ersten Aspekt eine kosmetische Zusammensetzung insbesondere zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut, vor, dadurch gekennzeichnet, daß sie, als aktiven Bestandteil, umfaßt: eine kosmetisch wirksame Menge an Oxyakanthin, oder eines seiner Derivate oder Salze, insbesondere der Derivate auf der Ebene der Hydroxyphenol-Gruppe von Oxyakanthin, vorzugsweise der folgenden Formel (I):
worin R ein Wasserstoffatom (Oxyakanthin) oder einen C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Acylrest oder eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Kohlenwasserstoffkette bedeutet, oder eines seiner insbesondere kosmetisch annehmbaren Säureadditionssalze, oder eines Pflanzen-Extrakts, der Oxyakanthin oder eines seiner wie vorstehend definierten Derivate enthält, mit Ausnahme eines Extrakts der Pflanze Berberis thunbergii, und der Pflanze Mahonia.
Es ist zu beachten, daß die Oxyakanthin-Derivate allgemein den Vorteil haben, daß sie stabiler sind als Oxyakanthin selbst.
Gemäß einer besonderen Ausführungsvariente kännen die Kohlenwasserstoffkette und der Acylrest gesättigt oder ungesättigt, linear, verzweigt oder teilweise cyclisch, insbesondere aromatisch sein.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsvariante bedeutet R insbesondere einen Methyl-, Hexyl-, Decyl-, Acetly-, Propionyl-, Butanoyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, bevorzugter Methyl-, Acetyloder Propionylrest.
Eine Synthese von Alkyl-Derivaten wurde insbesondere im Dokument JP-02-111 777 in bezug auf Anti-Krebs-Mittel beschrieben.
Das Methyl-Derivat (R = Methyl) kann entweder gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren oder gemäß dem von P. DUTE et al., in Phytochemistry 1988, Bd. 27, Nr. 2, S. 655-657, beschriebenen Verfahren synthetisiert werden, oder auch aus Pflanzen, insbesondere Berberis cretica, Berberis pseudambalata, B. stolonifera, Berberis laurina, Laurelia sempervirens oder Mahonia repens extrahiert werden.
Die Acyl-Derivate, wie insbesondere Acetat und Propionat, können gemäß einem klassischen Acylierungsverfahren hergestellt werden, wie dem von P. DUTE et al., in Phytochemistry 1988, Bd. 27, Nr. 2, S. 655-657, oder im Dokument JP-03-68 578 beschriebenen.
Insbesondere zur Acetylierung der Hydrophenol-Funktion von Oxyakanthin wird Oxyakanthin in Dichlormethan gelöst, und 10 Äquivalente Essigsäureanhydrid, 1 Äquivalent Pyridin werden in Anwesenheit von p-Dimethylaminopyridin als Katalysator zugesetzt. Nach der Verdünnung in Dichlormethan wird mit alkalischem Wasser gewaschen, um die Pyridine zu entfernen, dann mit saurem Wasser, um den Essigsäureanhydrid-Überschuß zu entfernen. Die organische Phase wird konzentriert, dann wird auf klassische Weise Oxyakanthinacetatchlorhydrat, das ausfällt, hergestellt.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform enthält die wie vorstehend definierte Zusammensetzung Oxyakanthinsulfat oder eine Mischung von Sulfaten tertiärer Basen, die Oxyakanthinsulfat enthalten, wobei diese Mischung allgemein aus einem Pflanzen- Extrakt hergestellt wird.
Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der Pflanzen-Extrakt ein Extrakt einer Pflanze, die aus den folgenden Arten ausgewählt ist: Berberis, insbesondere B. amurensis Rupr., B. boliviana Lechl., B. bumeliaefolia Schneid., B. buxifolia, B. chingii Cheng., B. coriaria, B. cretica, B. dielsiana Fedde., B. integerrima, B. julianea Schneid., B. koreana Palib, B. laurina, B. nummularia, B. oblonga, B. orthobotrys, B. paucidentata Rusby, B. polyantha Hemsl., B. poiretii Schneid., B. pseudambalata, B. sargentiana Schneid., B. silva-taroucana Schneid., B. soulieana Schneid., B. stolonifera, B. vernae Schneid., B. vulgaris oder Berberitze, B. wilsonae Hemsl.; Mahonia, insbesondere M. repens, M. aquifolia; Laurelia, insbesondere L. sempervirens; Cocculus, insbesondere C. laurifolius; Xanthorhiza, insbesondere X. simplicissima.
Die zur Herstellung des Extrakts verwendeten Teile der Pflanze sind die Blätter, die Stiele, die Wurzeln, die Beeren und vorzugsweise die Rinde der Stiele oder der Wurzeln.
Gemäß einer bevorzugten Variante ist der Extrakt ein Extrakt von Berberis, mit Ausnahme von Berberis thunbergii, vorzugsweise ausgewählt aus B. vulgaris, B. cretica, B. pseudambalata, B. stolonifera, B. laurina, insbesondere ein Extrakt der Wurzelrinde dieser Pflanze.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform liegt die Massekonzentration von Oxyakanthin, eines seiner Derivate oder eines seiner Säureadditionssalze, oder eines diese enthaltenden Pflanzen-Extrakts, bezogen auf die Gesamtmasse der Zusammensetzung, zwischen 0,001 % und 5 %, vorzugsweise zwischen 0,01 % und 2 %.
Gemäß einem zweiten Aspekt sieht die vorliegende Erfindung eine kosmetische oder pharmazeutische, insbesondere dermatobgische Zusammensetzung vor, insbesondere zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut, dadurch gekennzeichnet, daß sie, als aktiven Bestandteil, umfaßt: eine kosmetisch oder pharmazeutisch wirksame Menge einer Vereinigung, die aus Oxyakanthin, seinen Derivaten oder seinen Salzen, vorzugsweise der obigen Formel (I), oder einem seiner insbesondere kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, oder einem diese enthaltenden Pflanzen-Extrakt, und zumindest einem Saponin besteht.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine kosmetische oder pharmazeutische, insbesondere dermatologische Zusammensetzung vor, insbesondere zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt: eine kosmetisch oder pharmazeutisch wirksame Menge einer aktiven Substanz, die aus Oxyakanthin, seinen Derivate oder seinen Salzen, vorzugsweise der obigen Formel (I), oder einem seiner insbesondere kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, oder einem diese enthaltenden Pflanzen-Extrakt besteht, in Anwesenheit von hydratisierten lamellaren Lipidphasen oder Liposomen, welche die aktive Substanz gegebenenfalls enthalten.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform sind das Säureadditionssalz und der Pflanzen-Extrakt wie vorstehend definiert.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung ist das Saponin ausgewählt aus der Gruppe von Steroid-Saponinen, insbesondere den Saponinen von Sapogenin vom Typ "Diosgenin" und jenen von Sapogenin vom Typ "Sarsapogenin", und von Triterpen- Saponinen, insbesondere den Saponinen von Sapogenin mit "Oleanan"-Struktur, wie Oleanolsäure, Medicagensäure, Sapogenol oder Hederagenin, und jenen von Sapogenin mit "Ursan"-Struktur, wie Ursolsäure oder Asiatinsäure.
Gemäß einer bevorzugten Variante wird das zur Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendete Saponin aus einer der folgenden Pflanzen extrahiert: Tribulus terrestris, Dioscorea, Smilax excelsa, Paris polyphylla, Cornus florida, Yucca, Smilax aristolochiaefolia, Asparagus officinalis, Hedera helix, Medicago, insbesondere Medicago sativa oder Luzerne, Centella asiatica, Trigonella fenugraecum.
Gemäß einer vorteilhaften Variante enthält die Zusammensetzung eine Mischung von Saponinen, die aus einer der angegebenen Pflanzen, insbesondere Medicago sativa, extrahiert werden.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform beträgt die Massekonzentration von Oxyakanthin, seinen Derivaten oder eines seiner Säureadditionssalze, bezogen auf die Gesamtmasse der Zusammensetzung, zwischen 0,001 % und 5 %, vorzugsweise zwischen 0,01 % und 2 %.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung können die relativen Mengen an Oxyakanthin oder eines seiner Säureadditionssalze oder eines diese enthaltenden Pflanzen- Extrakts und eines Saponins oder einer Mischung von Saponinen innerhalb breiter Grenzen variieren. Relative Verhältnisse von 10/1 bis 1/10, bezogen auf die Masse, werden bevorzugt. Vorzugsweise beträgt dieses Verhältnis 1/1, bezogen auf die Masse.
Zur Durchführung der vorliegenden Erfindung kann im Handel erhältliches Oxyakanthin, insbesondere in Form eines Säureadditionsalzes, wie Sulfats, verwendet werden, das beispielsweise bei der Firma EXTRASYNTHESE Genay-Frankreich erhältlich ist.
Die Oxyakanthin-Derivate der Formel (I) können klassisch durch Fachleuten wohlbekannte Syntheseverfahren hergestellt werden, wobei die wichtigsten hievon vorstehend angegeben wurden. Fachleute können auch auf das nachstehende Synthesebei spiel bezugnehmen.
Oxyakanthin, seine Derivate, oder ein Säureadditionssalz, können auch aus einer Pflanze, wie einer Pflanze einer der oben angegebenen Arten, insbesondere der Art Berberis, erhalten werden. Bestimmte Herstellungsverfahren wurden beispielsweise von A. ORECHOW in Archiv der Pharmazie (1933), 221, 323-27, oder von P. PETCU und T. GOINA in Planta Medica (1970), 18 (4), 372- 5, beschrieben.
Insbesondere um eine Mischung tertiärer Basen, die Oxyakanthin einschließt, aus einer wie vorstehend definierten Pflanze zu erhalten, kann gemäß dem folgenden Verfahren vorgegangen werden. Das vorher zerkleinerte Pflanzenmaterial wird mit 25 % Ammoniak angefeuchtet. Das Ganze wird in Anwesenheit von Ethylacetat, bei 35 Teilen Lösungsmittel pro etwa einen Teil Pflanzenmaterial, 24 Stunden lang mazerieren gelassen. Dann wird eine Auslaugung mit Ethylacetat vorgenommen. Die organische Phase wird anschließend mit einer verdünnten wässerigen 2 % Schwefelsäure-Lösung abgezogen. Die erhaltene wässerige Phase wird dann mit Ammoniak im Vakuum Chloroform alkalisch gemacht. Sie wird dekantiert. Anschließend wird die wässerige Phase erneut mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Phasen werden vereinigt, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wird das Chloroform abgedampft, und so wird eine Mischung tertiärer Basen, die Oxyakanthin einschließt, erhalten.
Aus dieser Mischung kann ein Säureadditionssalz dieser Basen, insbesondere ein Sulfat, hergestellt werden, wobei auf folgende Weise vorgegangen wird.
Die durch das oben beschriebene Verfahren erhaltene Basen- Mischung wird in eine ausreichende Aceton-Menge eingebracht, um sie zu lösen. Die Lösung wird mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 3 angesäuert, was die Ausfällung der Basen in Form von Sulfaten bewirkt. Nach Filtration werden die Kristalle in Methanol gelöst. Die Methanol-Lösung wird dann zur Trockene eingedampft. So wird eine Mischung von Sulfaten tertiärer Basen erhalten, die in Wasser löslich sind und Oxyakanthinsulfat einschließen.
Gemäß noch einer weiteren besonderen Ausführungsform der Erfindung wird der Pflanzen-Extrakt, der Oxyakanthin enthält, durch das folgende Extraktionsverfahren erhalten. Das Trockenmaterial, das vorzugsweise aus Wurzelrinde der vorstehend definierten Pflanze besteht, wird mit einem Lösungsmittel extrahiert, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Alkoholen mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, organischen Estern mit vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einem gemischten Lösungsmittel auf der Basis einer beliebigen Mischung der obigen Lösungsmittel, oder einer hydroalkoholischen Mischung.
Vorteilhaft ist das Lösungsmittel des primären Extrakts Methanol, Ethanol, Ethylacetat, eine Methanol-Wasser-Mischung oder eine Ethanol-Wasser Mischung.
Das Verhältnis des Pflanzenmaterials zum Extraktionsmittel liegt allgemein zwischen 1:5 und 1:20 Masseteilen, es beträgt jedoch vorzugsweise etwa 1:10 Masseteile.
Ferner kann es vorteilhaft sein, das Trockenmaterial vor der Durchführung der primären Extraktion beispielsweise mit Ammoniak alkalisch zu machen.
Die primäre Extraktion wird bei Temperaturen zwischen Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt des für die Extraktion verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Vorzugsweise wird die primäre Extraktion am Rückfluß unter Atmosphärendruck während einer Dauer von 2 bis 4 Stunden durchgeführt. Außerdem geht ihr vorteilhaft eine Kaltmazeration während 2 bis 4 Stunden im Extraktionslösungsmittel voraus.
Am Ende der Extraktion wird die den Extrakt enthaltende Lösungsmittelphase filtriert und dann konzentriert und/oder unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. So wird ein erster Extrakt gemäß der Erfindung erhalten, der oxyakanthin enthält.
In dem Fall, in dem das primäre Lösungsmittel Wasser enthält, beispielsweise eine hydroalkoholische Mischung bei 30 Masse-% Alkohol, wird es bevorzugt, das Lösungsmittel nach der Filtration durch Lyophilisation bei -80ºC zu entfernen.
Wenn gemäß der vorliegenden Erfindung Oxyakanthin, seine Derivate oder eines seiner Säureadditionssalze oder ein diese enthaltender Pflanzen-Extrakt, mit zumindest einem Saponin vereinigt wird, kann dieses außerdem auch durch Extraktion aus Pflanzen, insbesondere den oben angegebenen, erhalten werden. Extraktionsverfahren von Saponinen sind bekannt, insbesondere aus den folgenden Dokumenten: US-3 351 582, US-3 449 760, US-3 620 919, DE-2 118 916, SU-403 409, GB-1 378 278, US-3 901 875, oder auch aus der Veröffentlichung von G. Massiot et al. in J. Agric. Food Chem. (1988), 36 (5) 902-909.
Was mehr im einzelnen die Extraktion von Saponinen aus Medicago, insbesondere Medicago sativa, betrifft wird vorzugsweise das von G. Massiot et al. im obigen Dokument beschriebene Verfahren oder das in der französischen Patentanmeldung FR-90-14542 beschriebene verwendet.
Gemäß einer Ausführungsvariante umfaßt die kosmetische oder pharmazeutische, insbesondere dermatologische Zusammensetzung gemäß der Erfindung außerdem: zumindest eine andere aktive Substanz, in einer wirksamen Konzentration, ausgewählt aus Chinin oder seinen Derivaten, Rubefazientien, wie Methylnicotinat, einem Papillenfibroblasten-Kulturüberstand, wie im Dokument EP-272 920-A definiert, Keratinhydrolysaten, Spurenelementen, wie Zink, Selen, Kupfer, 5-α-Reduktase-Inhibitoren, wie Progesteron, Cyproteronacetat, Minoxidil, Azelainsäure und ihren Derivaten, einem 4-Methyl-4-azasteroid, insbesondere 17-β-N, N-Diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5-α-androstan-3-on, oder auch einen Extrakt von Serenoa repens.
Gemäß einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung, als aktiven Bestandteil, von Oxyakanthin, eines seiner insbesondere kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, oder eines diese enthaltenden Pflanzen-Extrakts, mit Ausnahme eines Extrakts der Pflanze Berberis thunbergii, und der Pflanze Mahonia, bei der Herstellung einer pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzung zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut; oder als kosmetisches Mittel zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung, als aktiven Bestandteil, von Oxyakanthin, eines seiner Derivate, vorzugsweise der obigen Formel (I), eines seiner insbesondere kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, oder eines diese enthaltenden Pflanzen- Extrakts, in Vereinigung mit zumindest einem Saponin, bei der Herstellung einer pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzung zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut; oder als kosmetisches Mittel zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer aktiven Substanz, die aus Oxyakanthin, einem seiner Derivate, vorzugsweise der obigen Formel (I), einem seiner insbesondere kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, oder einem diese enthaltenden Pflanzen- Extrakt besteht, in Anwesenheit von hydratisierten lamellaren Lipidphasen oder Liposomen, welche die aktive Substanz gegebenenfalls enthalten, bei der Herstellung einer pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzung zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut; oder als kosmetisches Mittel zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform sind das Säureadditionssalz, der Pflanzen-Extrakt und das Saponin sowie die Massekonzentrationen der aktiven Bestandteile und ihre relativen Mengen wie vorstehend definiert.
Die kosmetischen oder pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auf topischem Weg für die oben angegebene Wirksamkeit aufgebracht werden, insbesondere in Zusammensetzungen, die in Form von Cremen, Gelen oder Lotionen zum Aufbringen auf die Kopfhaut dargereicht werden.
Gemäß einem vierten Aspekt sieht die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung zur Förderung des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut vor, dadurch gekennzeichnet, daß es das Aufbringen einer zum Erzielen des gewünschten Effekts wirksamen Menge an Oxyakanthin, eines seiner Derivate, vorzugsweise der obigen Formel (I), eines seiner Säureadditionssalze oder eines diese enthaltenen Pflanzen-Extrakts, mit Ausnahme eines Extrakts der Pflanze Berberis thunbergii, und der Pflanze Mahonia, auf die zu behandelnde Zone umfaßt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung zur Förderung des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut vor, dadurch gekennzeichnet, daß es das Aufbringen einer zum Erzielen des gewünschten Effekts wirksamen Menge einer Vereinigung von Oxyakanthin, eines seiner Derivate, vorzugsweise der obigen Formel (I), eines seiner Säureadditionssalze oder eines diese enthaltenen Pflanzenextrakts, mit zumindest einem Saponin auf die zu behandelnde Zone umfaßt.
Gemäß noch einer weiteren Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung zur Förderung des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut vor, dadurch gekennzeichnet, daß es das Aufbringen, auf die zu behandelnde Zone, einer zum Erzielen des gewünschten Effekts wirksamen Menge einer aktiven Substanz umfaßt, die aus Oxyakanthin, einem seiner Derivate, vorzugsweise der obigen Formel (I), einem seiner Säureadditionssalze oder einem diese enthaltenden Pflanzen-Extrakt besteht, in Anwesenheit von hydratisierten lamellaren Lipidphasen oder Liposomen, welche die aktive Substanz gegebenenfalls enthalten.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform sind das Salz von Oxyakanthin und der Pflanzen-Extrakt wie vorstehend definiert.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform ist das obige Oxyakanthin, eines seiner Säureadditionssalze oder der diese enthaltende Pflanzen-Extrakt mit zumindest einem wie vorstehend definierten Saponin vereinigt.
Gemäß einem fünften Aspekt sieht die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer kosmetischen oder pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzung vor, insbesondere zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verwendung von Oxyakanthin, eines seiner Derivate, insbesondere der obigen Formel (I), eines seiner insbesondere kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, oder eines diese enthaltenden Pflanzen-Extrakts umfaßt, welches bzw. welcher mit einem pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbaren Exzipienten, Vehikel oder Träger gemischt wird. Gemäß einer Ausführungsvariante wird Oxyakanthin, seine Derivate oder eines seiner Säureadditionssalze oder ein diese enthaltender Pflanzen-Extrakt mit zumindest einem Saponin vereinigt.
In jedem der obigen Aspekte der Erfindung kann die aktive Substanz der Erfindung, nämlich Oxyakanthin oder seine Derivate oder Salze, oder ein diese enthaltender Pflanzen-Extrakt in Anwesenheit von hydratisierten lamellaren Lipidphasen oder Liposomen, die gegebenenfalls die aktive Substanz einschließen, verwendet werden. Es ist definiert, daß der Ausdruck "einschließen" sowohl den Fall, wo die Substanz zur Gänze eingeschlossen wird, als auch jenen betrifft, wo nur eine bestimmte Menge dieser Substanz in die hydratisierten lamellaren Lipidphasen oder in die Liposomen eingeschlossen wird.
Der im vorliegenden Dokument verwendete Ausdruck "lipid" bedeutet alle Substanzen, die eine als Fett bezeichnete Kohlenstoffkette mit allgemein mehr als 5 Kohlenstoffatomen umfassen, wobei diese Substanz üblicherweise als "Lipid" bezeichnet wird.
Gemäß der Erfindung werden als Lipid entweder zur Bildung von lamellaren Lipidphasen oder Vesikeln vom Liposomen-Typ amphiphile Lipide verwendet, d.h. jene, die aus Molekülen mit einer hydrophilen Gruppe, egal ob ionisch oder nicht-ionisch, und einer lipophilen Gruppe bestehen, wobei diese amphiphilen Lipide lamellare Lipidphasen oder Vesikeln vom Liposomen-Typ in Anwesenheit einer wässerigen Phase in Abhängigkeit von der Wassermenge in der Mischung bilden können.
Unter diesen Lipiden können insbesondere angegeben werden: Phospholipide, Phosphoaminolipide, Glykolipide, polyoxyethylenierte Fettalkohole, gegebenenfalls polyoxyethylenierte Polyolester. Derartige Substanzen bestehen beispielsweise aus einem gegebenenfalls hydrierten Eier- oder Soja-Lecithin, einem Phosphatidylcholin, einem Phosphatidylserin, einem Shyngomyelin, einem Cerebrosid oder einem Stearat von oxyethyleniertem Polyglycerin.
Vorzugsweise wird gemäß der Erfindung eine Lipid-Mischung verwendet, die aus zumindest einem amphiphilen Lipid und zumindest einem hydrophoben Lipid wie Sterin, wie Cholesterin oder β-Sitosterin, besteht. Die Menge, ausgedrückt in Mol, des hydrophoben Lipids darf im allgemeinen nicht größer sein als die Menge an amphiphilen Lipid, und vorzugsweise darf sie nicht höher sein als das 0,5-fache dieser Menge.
Der Einschluß der gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten aktiven Substanz in hydratisierte lamellare Lipidphasen oder in Liposomen kann gemäß bekannten Herstellungstechniken durchgeführt werden, die beispielsweise im Dokument US-4 508 703-A und gegebenenfalls in Kombination mit dem Dokument US-4 621 023-A beschrieben sind.
So wird gemäß den bekannten Eigenschaften von Liposomen, in Abhängigkeit von der lipophilen oder hydrophilen Beschaffenheit der einzuschließenden Substanz, diese jeweils entweder zumindest teilweise in Doppelschichten der Lipidphase der hydratisierten lamellaren Lipidphasen oder Liposomen, oder in die wässerige Phase eingeschlossen. So wird Oxyakanthin in die Lipidphase eingeschlossen.
In jedem der vorhergehenden Aspekte der Erfindung beträgt die bevorzugte Mindestkonzentration von Oxyakanthin, seinen Derivaten oder seinen Salzen, im Pflanzen-Extrakt ungefähr 0,001 %.
In jedem der vorhergehenden Aspekte der Erfindung betrifft eine vorteilhafte Ausführungsform auch die Vereinigung von Oxyakanthin, seinen Derivaten oder Salzen, oder des diese enthaltenden Extrakts, wie des Extrakts von B. vulgaris, mit Minoxidil; wobei vorzugsweise Oxyakanthin, seine Derivate oder Salze oder die diese enthaltenden Extrakte in hydratisierte lamellare Lipidphasen oder in Liposomen eingeschlossen werden, das Ganze in einem mit diesen aktiven Produkten kompatiblen Exzipienten gemischt wird, oder die Vereinigung auch ausgehend von getrennt konditionierten Produkten durchgeführt wird, entweder in Form einer unmittelbar vor der Verwendung hergestellten Mischung, oder durch im wesentlichen gleichzeitiges oder aufeinanderfolgendes Aufbringen dieser Produkte auf den zu behandelnden Zonen.
Andere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen klar aus der folgenden erläuternden Beschreibung hervor, die mit Bezugnahme auf einige Beispiele gegeben wird, welche nur der Erläuterung dienen und demgemäß den Umfang der Erfindung keineswegs einschränken sollen.
In den Beispielen beziehen sich die Prozentsätze auf die Masse, wenn nichts anderes angegeben ist. Im Fall von Extrakten sind diese in bezug auf die Trockenmasse des Extrakts angegeben.
In den beigeschlossenen Figuren:
- betrifft Fig.1 Ergebnisse von Vergleichsversuchen auf der Basis einer Trichokinetik-Untersuchung am Haarsystem von Sprague Dawley-Ratten, mit einer Zusammensetzung, die 0,1 % einer Mischung von tertiären Basensulfaten von Berberis vulgaris enthält, welche oxyakanthinsulfat einschließen, in bezug auf einen Kontroll-Exzipienten. Auf der Ordinate ist der Prozentsatz von Haaren in der Anagenphase und auf der Abszisse die Anzahl der Tage angegeben;
- ist Fig.2 eine Figur ähnlich Fig.1, die jedoch mit einer Zusammensetzung erstellt wurde, welche 0,1 % der tertiären Basensulfat-Mischung, vereinigt mit 0,1 % einer Mischung von aus Medicago sativa extrahierten Saponinen, enthält;
- zeigt Fig.3 Kurven ähnlich jenen in Fig.1, mit den Ergebnissen, die mit einer Zusammensetzung erhalten werden, welche 0,1 % kommerzielles Oxyakanthinsulfat, vereinigt mit 0,1 % der Saponin-Mischung, enthält;
- ist Fig.4 eine Figur ähnlich Fig.1, die jedoch mit einer Zusammensetzung erstellt wurde, welche 0,1 % kommerzielles Oxyakanthinsulfat enthält;
- ist Fig.5 eine Figur ähnlich Fig.2, außer daß die Konzentrationen der Bestandteile der Zusammensetzung 0,18 % für die tertiäre Basensulfat-Mischung bzw. 0,09 % für die Saponin-Mischung betragen;
- ist Fig.6 eine Figur ähnlich Fig.1, außer daß der Vergleich einen Berberis-Extrakt im freien Zustand, einen in Liposomen eingekapselten Berberis-Extrakt und als "leer" bezeichnete ungefüllte Liposomen in bezug auf eine Kontrolle betrifft; und
- Fig.7 eine Figur ähnlich Fig.6 ist, welche erneut die Kurven des Berberis-Extrakts in den Liposomen und des Berberis- Extrakts im freien Zustand im Vergleich mit als "positive" Kontrolle verwendetem Minoxidil zeigt.

Beispiel 1: Herstellung einer tertiären Basensulfat-Mischung aus Wurzelrinde von Berberis vulgaris oder Berberitze

500 g getrocknete Wurzelrinde von Berberis vulgaris werden zerkleinert und mit etwa 300 ml 7N Ammoniak angefeuchtet. Das Ganze wird in 18 l Ethylacetat gegossen und 24 h lang mazerieren gelassen. Es wird filtriert, und einerseits wird das Filtat gewonnen und andererseits die festen Rückstände, an denen eine Auslaugung mit etwa 30 l Ethylacetat vorgenommen wird. Das Filtrat und die ausgelaugten Stoffe werden vereinigt, und diese organische Phase wird durch mehrere Mengen der wässerigen 2 % Schwefelsäure-Lösung abgezogen, bis der Mayer-Test, der die Anwesenheit von Alkabiden nachweist, an den letzten sauren Flüssigkeiten negativ ist. Es wird dekantiert, die wässerige Phase wird gewonnen und mit Ammoniak in Anwesenheit von Chloroform alkalisch gemacht. Es wird erneut dekantiert, und einerseits wird die organische Phase und andererseits die wässerige Phase gewonnen, die mit Chloroform extrahiert wird, bis ein praktisch negativer Mayer-Test an den letzten alkalischen Flüssigkeiten erhalten wird. Die Chloroform-Phasen werden mit Wasser gewaschen, dann vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese Chloroform-Lösung wird dann destilliert, und so werden 6,5 g einer Mischung tertiärer Basen erhalten, die hauptsächlich Oxyakanthin (etwa 50%) und Berbamin enthält. Die Ausbeute beträgt etwa 1,3 %, bezogen auf das Ausgangstrockenmaterial.
Wenn es gewünscht wird, kann Oxyakanthin von anderen tertiären Basen gemäß einer bekannten Trenntechnik getrennt werden, insbesondere mit Bezugnahme auf die Veröffentlichung von A. ORECHNOW, Archiv der Pharmazie (1933), 221, 323-7.
Zur Durchführung der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise die angegebene Basen-Mischung in Form einer Mischung von Sulfaten verwendet, die gemäß dem folgenden Verfahren erhalten werden.
Die vorstehend erhaltene tertiäre Basen-Mischung wird in einer gerade ausreichenden Aceton-Menge gelöst. Diese Lösung wird mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 3 angesäuert. Dann kommt es zu einer Ausfällung von Basen in Form von Sulfaten. Nach Filtration wird der Niederschlag in Methanol gelöst, dann die Lösung zur Trockene eingedampft. So werden etwa 6,7 g der tertiären Basensulfat-Mischung erhalten, die Oxyakanthinsulfat enthält. Diese Mischung wird in der folgenden Beschreibung und den Zeichnungen als "Sulfat-Extrakt" von Berberis vulgaris bezeichnet.

Beispiel 2: Herstellung eines Wurzelrinden-Extrakts von Berberis vulgaris durch alkoholische Extraktion

200 g fein zerteilte, getrocknete Wurzelrinde von Berberis vulgaris werden in einen Ballon eingebracht, etwa 2 l Methanol werden zugesetzt und 2 h lang auf Rückfluß erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Dann wird das Methanol destilliert, und so werden etwa 12 g Extrakt mit einem Oxyakanthin-Gehalt von ungefähr 2 % gewonnen.
Analog können Extrakte mit anderen Teilen der Pflanze, insbesondere den Stielen, und mit anderen Lösungsmitteln, wie Ethylacetat oder einer hydroalkoholischen Mischung bei 30% Ethanol, erhalten werden. Im Fall der Extraktion mit 30% Ethanol wird die den Extrakt enthaltende Lösung durch Destillation unter vermindertem Druck reduziert, dann bei -80ºC lyophilisiert. Die mittleren Extraktionsausbeuten, bezogen auf das Ausgangstrockenmaterial, und die Oxyakanthin-Rate im Extrakt werden in nachstehender Tabelle 1 zusammengefaßt. TABELLE I

Beispiel 3: Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, die eine tertiäre Basensulfat-Mischung aus Berberis vulgaris in Vereinigung mit einer Saponin-Mischung von Medicago sativa enthält

A - Herstellung einer Saponin-Mischung von Luzernenwurzeln (Medicago sativa)

1 kg Luzernenwurzelpulver wird in 6 l Methanol 2 h lang mazerieren gelassen. Die Suspension wird 3 h lang auf Rückfluß gebracht. Nach Abkühlen wird sie filtriert, und die festen Rückstände werden erneut der vorhergehenden Behandlung mit frischem Methanol unterzogen. Der Vorgang wird 3 x wiederholt. Die Methanol-Phasen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Ethylether gerührt. Die in Ether unlöslichen Stoffe werden durch Filtration gewonnen, in 3 l Wasser gelöst und mit mit Wasser gesättigtem n-Butanol (3 l, dann 2 x 2 l) extrahiert.
Die Butanol-Phasen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand (etwa 150 g) wird in 1,5 l Wasser gelöst und gegen reines Wasser 4 Tage lang dialysiert, wobei das Wasser täglich erneuert wird. Der Inhalt der dialysierten Zelle wird lyophilisiert.
Vorteilhaft wird eine ergänzende Reinigung durchgeführt: das Lyophilisat wird in 300 ml Methanol gelöst und in 1,5 l Ether gegossen. Der aus der Saponin-Mischung bestehende Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und über Nacht im Vakuum in Anwesenheit von P&sub2;O&sub5; eingedampft. Die mittlere Ausbeute beträgt 30g.

B - Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung

Aufeinanderfolgend werden 0,1 g der tertiären Basensulfat- Mischung aus Wurzelrinde von Berberis, hergestellt gemäß Beispiel 1, und 0,1 g der Saponin-Mischung aus Luzernen, erhalten im obigen Schritt, in einem Exzipienten (EX) mit der Zusammensetzung: 20% Propylenglykol, 63% Ethanol und 17% Wasser gelöst.
So wird eine erfindungsgemäße Zusammensetzung erhalten, die als solche durch Aufbringen auf der Kopfhaut verwendet werden kann, insbesondere zur Verlangsamung von Haarausfall, zur Stimulation des Haarwuchses oder zur Bekämpfung von Juckreiz.

Beispiel 4: Verfahren zum Erhalten von Methyloxyakanthinchlorhydrat

Die Methylierung findet an Oxyakanthinbase statt.
Ausgehend von 840 mg Sulfat wird Oxyakanthin aus seinem Salz durch CHCl&sub3; (4 x 100 ml) in alkalischem Medium (NaOH) extrahiert.
Nach Waschen von CHCl&sub3; mit Wasser, Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; und Eindampfen unter vermindertem Druck bei 40ºC wiegt die erhaltene Base etwa 706 mg. Die Ausbeute beträgt 97%.
Nun wird die Methylierung von Oxyakanthinbase mit Diazomethan durch Lösen der Base in 30 ml Methanol, Kühlen auf 0ºC, dann progressiven Zusatz von 20 ml Ether-Lösung von Diazomethan bei 3 g/l durchgeführt.
Die durch Dünnschichtchromatographie verfolgte Reaktion wird 24 h lang bei 0ºC vorgenommen.
Die Methylierung wird durch NMR bestätigt.
Dann wird das Chlorhydrat hergestellt, indem die Methanol- Lösung des methylierten Produkts unter vermindertem Druck konzentriert wird, bis etwa 10 ml erhalten werden. Anschließend wird der Zusatz von 1,1 ml einer Mischung von Methanol/2N HCl durchgeführt, dann die Ausfällung des Chlorhydratsalzes durch den Zusatz von 50 ml trockenem Ether vorgenommen.
Die nach Filtration erhaltenen Niederschläge werden mit kaltem Aceton gewaschen.
Nach Abdampfen des Acetons werden 653 mg des Chlorhydratsalzes erhalten, die nach Zusatz zur Lyophilisation der Mutterlaugen weitere 95 mg ergeben, d.h. insgesamt 748 mg des Chlorhydratsalzes von Methyloxyakanthin, was eine Ausbeute von 92% ergibt.

Beispiel 5: Einschluß einer tertiären Basensulfat-Mischung aus Wurzelrinde von Berberis vulgaris in hydratisierte lamellare Lipidphasen oder in Liposomen

Eine tertiäre Basensulfat-Mischung aus Wurzelrinde von Berberis vulgaris, erhalten gemäß Beispiel 1, wird in hydratisierte lamellare Lipidphasen oder in Liposomen gemäß der folgenden Herstellungstechnik eingeschlossen:
Es werden abgewogen:
- Soja-Lecithin: 18 g
- β-Sitosterin: 2 g
- tertiäre Basensulfat-Mischung von Beispiel 1: 1 g.
Diese Bestandteile werden in einer aus 300 ml Dichlormethan bestehenden Mischung gelöst.
Die so erhaltene Mischung wird in einem Rotationsballon bei einer Temperatur von 45ºC eingedampft.
Dann wird der so erhaltene Lipid-Film wieder aufgenommen und unter Rühren in destilliertem Wasser, qsp 750 g, bei Umgebungstemperatur 12 h lang dispergiert.
Die erhaltene Suspension von Lipid-Vesikeln wird dann durch eine Ultraschall-Behandlung während 15 min bei 4ºC bei einer Leistung von 200 W für eine 150 ml Fraktion homogenisiert.
Die mittlere Größe der so erhaltenen Liposomen beträgt 134,4 ± 8 4 nm.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsvariante wird diese Suspension anschließend geliert, indem sie mit 250 g 1,25% Carbopol 980-Gel gemischt wird, das auf klassische Weise getrennt hergestellt wird.
So werden etwa 1000 g einer gelierten Suspension von Liposomen enthalten, welche die Mischung tertiärer Basensulfate einkapseln, deren Konzentration etwa 0,1 %, bezogen auf die Gesamtmasse der Suspension, beträgt.
Dieses Gel wird als "Zusammensetzung I&sub6;" bezeichnet und kann als solches im Umfang der Erfindung verwendet werden.

Beispiel 6: Nachweis der Wirksamkeit von allein oder in Vereinigung mit einem Saponin verwendetem Oxyakanthin auf das Haarsystem

Der Test basiert auf der Untersuchung der Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Produkten auf den Haarzyklus von Sprague Dawley-Ratten durchwegs im Alter von 23 d (d = Tage). In diesem Alter sind die Haarzyklen aller Tiere noch synchron.
Mehr im einzelnen soll die Wirksamkeit dieser Produkte auf die Verlängerung der als "Anagenphase" bezeichneten Haarwachstumsphase nachgewiesen werden.
Zuerst wird der Tag bestimmt, welcher der Maximalanzahl von Haaren in der Anagenphase während des zweiten Haarzyklus entspricht, der zwischen dem 32. und 35. Lebenstag der Tiere beginnt.
Zu diesem Zweck wird auffolgende Weise vorgegangen. Die Ratten werden am Tag 24 am unteren Teil des Rückens auf der Höhe der Flanken rasiert und dies derart, daß nur eine kurze Haarlänge zurückbleibt, die gerade notwendig ist, um die folgenden Enthaarungen durchzuführen. Ab dem 28. Tag und in einem im wesentlichen regelmäßigen Zeitintervall (etwa alle 2 oder 3 Tage) wird mit einer Pinzette zur Haarentfernung ein Haarbüschel an der linken Seite des Tieres auf der Höhe der Flanke entnommen. Haarzwiebel mit 10 Haaren, die diesem Büschel zufällig entnommen wurden, werden unter starker Vergrößerung betrachtet, und die an der charakteristischen Form der Zwiebel erkennbare Anzahl von Haaren in der Anagenphase wird gezählt. So wird der Prozentsatz der Haare in der Anagenphase als Funktion der Zeit bestimmt.
Für jede der drei Versuchsreihen, die nachstehend beschrieben werden, wird diese Bestimmung an einer Gruppe von 10 Tieren durchgeführt. Für diese drei Gruppen wird in nachstehender Tabelle II der mittlere Prozentsatz von Haaren in der Anagenphase als Funktion des Alters, ausgedrückt in Tagen, angegeben. TABELLE II
Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die Anagenphase ihr Maximum am Tag 39 mit einem Wert von etwa 100% erreicht. So befinden sich an diesem Tag praktisch alle Haare aller Tiere im Wachstum. In der Folge nimmt die Anzahl der Haare in der Anagenphase ab, wobei sie etwa am Tag 49 den Wert 0 erreicht.
Um die Verlängerung der Anagenphase nachzuweisen, ist es daher ausreichend, die Verlangsamung der Abnahme der Anzahl von Haaren in der Anagenphase ab dem 39. Lebenstag der Tiere zu beobachten.
Die vorliegende Untersuchung betrifft die folgenden Produkte:
- Produkt I&sub1;: kommerzielles Oxyakanthinsulfat bei 0,1% im in Beispiel 3B beschriebenen Exzipienten EX,
- Produkt I&sub2;: "Sulfat-Extrakt" von Berberis vulgaris gemäß Beispiel 1 bei 0,1% im Exzipienten EX,
- Produkt I&sub3;: kommerzielles Oxyakanthinsulfat bei 0,1% und Saponin-Mischung aus Luzernenwurzeln gemäß Beispiel 3A bei 0,1% im Exzipienten EX,
- Produkt I&sub4;: Zusammensetzung gemäß Beispiel 3B ("Sulfat- Extrakt" von B. vulgaris bei 0,1 %, Mischung von Luzernen-Saponinen gemäß Beispiel 3A bei 0,1% im Exzipienten EX),
- Produkt I&sub5;: Zusammensetzung analog zu jener in Beispiel 3B, außer daß die Konzentrationen 18% für den "Sulfat-Extrakt" bzw. 0,09% für die Saponin-Mischung betragen. Die Zusammensetzung des Exzipienten ist identisch,
- Produkt EX: Exzipient EX, wie in Beispiel 3B beschrieben. Die Produkte I&sub5; bis I&sub5; sind erfindungsgemäße Produkte, das Produkt EX ist ein Kontroll-Produkt.
Drei Versuchsreihen wurden durchgeführt, um die angegebenen
Produkte zu testen.
Die Tiere werden am Tag 24 rasiert, wie vorstehend ausgeführt. Die zu testenden Produkte werden auf dem rasierten Teil des Rückens ab dem Tag 25 bis zum Tag 65 an 6 Tagen von 7 bei einer Dosis in Abhängigkeit vom Gewicht der Tiere aufgebracht. Diese Dosis beträgt 0,5 ml bis zum Tag 25 und erreicht 2 ml am Tag 65.
In jeder Versuchsreihe wird, wie oben, der Prozentsatz von Haaren in der Anagenphase bestimmt.
Die Reihe 1 wird an 40 Tieren durchgeführt, die in 4 Gruppen von 10 Tieren eingeteilt werden. Die erste Gruppe, die das Produkt EX erhält, wird mit dem Ausdruck "Kontroll-Exzipient" bezeichnet. Die 2., 3. und 4. Gruppe erhalten die Produkte I&sub2;, I&sub3; bzw. 14. Die Ergebnisse werden in Tabelle III und in Fig.1, 3 und 2 angegeben.
Die Reihe 2 wird an 20 Tieren durchgeführt, die in 2 Gruppen von 10 Tieren eingeteilt werden. Die erste Gruppe ist die Gruppe "Kontroll-Exzipient". Die zweite Gruppe erhält das Produkt I&sub1;. Die Ergebnisse werden in Tabelle IV und in Fig.4 angegeben.
Die Reihe 3 wird auch an 20 Tieren durchgeführt, die in 2 Gruppen eingeteilt werden: eine Gruppe "Kontroll-Exzipient", und eine Gruppe, die das Produkt 15 erhält. Die Ergebnisse werden in Tabelle V und in Fig.5 angegeben.
Die Ergebnisse dieser Trichokinetik-Untersuchung (Trichogramm als Funktion der Zeit) werden als Mittelwerte in den beigeschlossenen Fig.1 bis 5 angegeben, in denen auf der Ordinate der Prozentsatz von Haaren in der Anagenphase und auf der Abszisse die Zeit zwischen Tag 39 und Tag 51 des Lebens der Tiere dargestellt ist. Die nachstehenden Tabellen III bis V zeigen die Flächenwerte, die unter den Kurven zwischen Tag 39 und Tag 51 erhalten werden (S). Für jeden Flächenwert wird die gemessene Wirksamkeit in bezug auf den als Bezugskontrolle dienenden Exzipienten bestimmt. Tatsächlich ist es klar, daß in einer gegebenen Periode die Fläche zwischen einer Kurve und der Abszissenachse proportional zur Menge an Haaren in der Anagenphase ist. So ermöglicht die Bestimmung dieser Fläche unter jeder Kurve den quantitativen Vergleich der Wirksamkeit der Produkte hinsichtlich der Zunahme der Rate der Haare in der Anagenphase, einiger Produkte in bezug auf andere und/oder in bezug auf die Kontrollen.
Die maximale Rate der Haare in der Anagenphase bei der Gruppe "absolute Kontrolle" findet sich um den 39. Tag, die Bestimmung der Fläche unter der Kurve ab diesem Datum ermöglicht die Feststellung des Effekts auf die Verlängerung der Anagenphase für jedes Produkt, insbesondere in bezug auf die Kontrollen.

WIRKSAMKEIT DER PRODUKTE DER ERFINDUNG

Vergleich der Kurvenflächen

S : Fläche (ausgedrückt in % x Tag) unter der Kurve, die den Produkten I&sub1; bis I&sub5; oder dem Exzipienten EX zwischen Tag 39 und Tag 51 entspricht.
Te: Kontroll-Exzipient EX
P&sub8;: Prozentsatz der Verlängerung der Anagenphase (in bezug auf den Kontroll-Exzipienten)
Pa = SI-SEX/SEX x 100 TABELLE III TABELLE IV TABELLE V
In den beigeschlossenen Figuren entsprechen die leere Kreise verbindenden Kurven den Ergebnissen, die mit dem Kontroll-Exzipienten erhalten wurden. In Fig.1 entspricht die Kurve mit den nach unten zeigenden Dreiecken der Verwendung der Zubereitung I&sub2;, die nur "Sulfat-Extrakt" von Berberis vulgaris bei 0,1% im Exzipienten enthält. In Fig.2 betrifft die Kurve mit den nach oben zeigenden Dreiecken die Zubereitung I&sub4;, die "Sulfat-Extrakt" von B. vulgaris bei 0,1% in Vereinigung mit Saponinen aus Luzernenwurzeln gemäß Beispiel 3A bei 0,1% im Exzipienten enthält. In Fig.3 wird die die Kreuze verbindende Kurve mit dem Produkt 13 erhalten, das kommerzielles Oxyakanthinsulfat bei 0,1% in Vereinigung mit Saponinen aus Luzernenwurzeln bei 0,1% im Exzipienten enthält. In Fig.4 entspricht die Kurve mit den Rhomben der Verwendung der Zubereitung I&sub1;, die nur kommerzielles Oxyakanthinsulfat bei 0,1% im Exzipienten enthält. Schließlich betrifft in Fig.5 die die Quadrate verbindende Kurve die Zusammensetzung 15, die "Sulfat- Extrakt" von Berberis vulgaris bei 0,18% in Vereinigung mit Saponinen aus Luzernenwurzeln gemäß Beispiel 3A bei 0,9 % enthält.
Aus den Tabellen III bis V geht hervor, daß, in bezug auf die Kontrollen, die Fläche 5, welche die Rate von Haaren in der Anagenphase (Wachstumsphase) darstellt, mit den Produkten der Erfindung wesentlich steigt, die den "Sulfat-Extrakt" von Berberis vulgaris enthalten, der Oxyakanthinsulfat einschließt, wobei dieses Phänomen umso deutlicher ist, wenn dieser Extrakt oder das Oxyakanthinsulfat mit Luzernen-Saponinen vereinigt ist. Außerdem ist in Fig.1 bis 5 klar ersichtlich, daß alle getesteten Produkte der Erfindung die Haarwachstumsphase (Anagenphase) verlängern, da mit der Zeit ein höherer Prozentsatz von Anagenhaaren als bei den Kontroll-Tieren, d.h. eine Verlangsamung der Abnahme der Anzahl von Anagenhaaren, und kein Prozentsatz von Null während längerer Zeit festgestellt wird.
Daher ist es klar, daß diese Versuche zeigen, daß Oxyakanthin allein oder kombiniert mit zumindest einem Saponin, durch die Zunahme der Dauer der Anagenphase, den Haarausfall sehr deutlich verlangsamt, was eine besonders unerwartete Eigenschaft ist.

Beispiel 7: Nachweis der Wirksamkeit einer tertiären Basensulfat-Mischung aus Wurzelrinde von Berberis vulgaris, die in Liposomen eingeschlossen ist, insbesondere im Vergleich mit Minoxidil

Es wird gemäß demselben Protokoll wie im vorhergehenden Beispiel mit Sprague Dawley-Ratten durchwegs im Alter von 23 d (d = Tage) vorgegangen.
Im vorliegenden Versuch ist jedoch, zweifellos aufgrund der anderen Jahreszeit, in der dieser durchgeführt wurde, der Tag, welcher der maximalen Anzahl von Haaren in der Anagenphase entspricht, der 42. Tag.
Die vorliegende Untersuchung betrifft die folgenden Produkte:
- Produkt I&sub2;: "Sulfat-Extrakt" von Berberis vulgaris gemäß Beispiel 1 bei 0,1% im Exzipienten EX,
- Produkt I&sub6;: Gel, das "Sulfat-Extrakt" von Berberis vulgaris eingeschlossen in Liposomen gemäß Beispiel 5 enthält,
- Vergleichsprodukt L: Liposomen-Gel, hergestellt gemäß Beispiel 5, außer daß es keine erfindungsgemäße aktive Substanz enthält,
- Vergleichsprodukt M: Minoxidil (positive Kontrolle) bei 2% im Exzipienten EX.
Die Untersuchung wird an 50 Tieren durchgeführt, die in 5 Gruppen von 10 Tieren eingeteilt werden.
Die erste und die zweite Gruppe erhalten die Produkte 12 bzw. I&sub6; gemäß der Erfindung. Die dritte Gruppe erhält das Produkt L, die vierte das Produkt M, und die fünfte, die Kontroll- Gruppe T, erhält kein Produkt. Die Ergebnisse werden in Tabelle VI und in Fig.6 und 7 gemäß einer Darstellung analog zu jener der Ergebnisse der Untersuchung im vorhergehenden Beispiel gezeigt.

WIRKSAMKEIT DER PRODUKTE DER ERFINDUNG

Vergleich der Kurvenflächen

S : Fläche (ausgedrückt in % x Tag) unter der Kurve, die den Produkten I&sub2; und I&sub6;, L, M und der Kontroll-Gruppe T von Tag 42 bis Tag 53 entspricht. PaT: Prozentsatz der Verlängerung der Dauer der Anagenphase (in bezug auf die Kontrolle T)
PaT = SI-ST/ST x 100
AM : Wirksamkeit auf die Verlängerung der Dauer der Anagenphase in bezug die positive Kontrolle Minoxidil.
AM = SI/SM x 100 TABELLE VI
In den beigeschlossenen Fig.6 und 7 betreffen die die nach unten zeigenden Dreiecke verbindenden Kurven die Ergebnisse des Produkts 12, "Sulfat-Extrakt" von Berberis vulgaris bei 0,1% im Exzipienten EX, die die nach oben zeigenden Dreiecke verbindenden betreffen die Ergebnisse des Produkts 16, Liposomen-Gel, das den "Sulfat-Extrakt" von Berberis vulgaris einschließt. In Fig.6 entspricht die die leeren Kreise verbindende Kurve den Ergebnissen für die Kontroll-Gruppe T, und die die schwarzen Kreise verbindende entspricht den Ergebnissen des Vergleichsprodukts L, des obigen Liposomen-Gels. In Fig.7 entspricht die die Kreuze verbindende Kurve den Ergebnissen für das Vergleichsprodukt M, Minoxidil bei 2% im Exzipienten EX.
Aus Tabelle VI geht hervor, daß, in bezug auf die Kontroll- Gruppe, die Anagenphase nicht nur in den Gruppen, welche die Produkte der Erfindung I&sub2; und I&sub6; erhielten, sondern auch in jener, die das Produkt L, Liposomen-Gel (als "leer" bezeichnete ungefüllte Liposomen) erhielt, wesentlich verlängert ist. Dieses letztere festgestellte pHänomen ist zweifellos auf die intrinsische Eigenschaft der gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Liposomen auf der Ebene der Haarfollikel auf den Haarwuchs zurückzuführen. Im Gegensatz dazu ist klar eine Synergie zwischen den Liposomen und dem "Sulfat-Extrakt" ersichtlich, wenn dieser eingeschlossen wird, da der Prozentsatz der Verlängerung der Anagenphase PaT für das Produkt I&sub6; sehr deutlich über der Summe jener liegt, die dem Produkt L bzw. Produkt I&sub2; entsprechen.
Darüber hinaus zeigen die für die Wirksamkeit AM in bezug auf Minoxidil erhaltenen Ergebnisse, daß die Wirksamkeit der Produkte der Erfindung sehr deutlich überlegen ist. Es scheint tatsächlich, daß Minoxidil keinerlei Wirkung auf die Verlängerung der Anagenphase ausübt, ganz im Gegenteil. Dennoch zeigen die Ergebnisse unserer Untersuchung der dem 42. Tag vorausgehenden Periode, die hier nicht angegeben sind, eine sehr überlegene Wirksamkeit von Minoxidil am Beginn dieser Phase, d.h. eine bedeutende Wirksamkeit auf die Stimulation des Haarnachwuchses.
Somit ist klar, daß diese Versuche einerseits zeigen, daß die in Liposomen eingeschlossenen Pflanzen-Extrakte, die Oxyakanthin enthalten, durch eine stärkere Erhöhung der Dauer der Anagenphase als in dem Fall, wo diese Extrakte nicht eingeschlossen sind, eine verbesserte Wirksamkeit zur Verlangsamung von Haarausfall aufweisen, und andererseits, daß die Produkte der vorliegenden Erfindung eine jener von Minoxidil bei dieser Anwendung überlegene Wirksamkeit haben, was einen besonders unerwarteten Vorteil darstellt.
Nachstehend werden verschiedene Formulierungsbeispiele kosmetischer Zusammensetzungen angegeben.

Beispiel 8: Haarlotion, die Haarausfall verlangsamt hydroethanolischer Extrakt bei 30% aus Wurzelrinde

von Berberis vulgaris gemäß Beispiel 2 0,05 g
Luzernenwurzel-Saponine gemäß Beispiel 3A 0,05 g
Ceraphyl 6O 0,10 g
absolutes Ethanol 25,00 g
Phenonip 0,40 g
Cremophor RH&sub4;O 0,50 g
wässeriger parfumierter Exzipient qsp 100,00 g

Beispiel 9: Haartonikum gegen Haarausfall

Oxyakanthinsulfat 0,10 g
Luzernenwurzel-Saponine gemäß Beispiel 3A 0,10 g
BHA 0,05 g
Ceraphyl 6O 0,09 g
Cremophor RH&sub4;O 0,50 g
Ethanol 32,00 g
Wasser + Parfum qsp 100,00 g

Beispiel 10: stimulierende Frisierlotion gegen Haarausfall "Sulfat-Extrakt" von Berberis vulgaris gemäß

Beispiel 1 0,20 g
Luzernenwurzel-Saponine gemäß Beispiel 3A 0,20 g
Ceraphyl 6O 0,10 g
Ethanol 40,00 g
BHA 0,01 g
Propylenglykol 4,00 g
Cremophor RH&sub4;O 0,50 g
Wasser + Parfum qsp 100,00 g

Beispiel 11: Haarpflegegel, das die Haarwachstumsphase verlängert

"Sulfat-Extrakt" von Berberis vulgaris gemäß
Beispiel 1 0,05 g
Luzernenwurzel-Saponine gemäß Beispiel 3A 0,02 g
Ethanol 30,00 g
Cremophor RH&sub4;O 0,50 g
2% Carbopol 980 -Gel 50,00 g
Wasser qsp 100,00 g

Beispiel 12: Anti-Pruritus-Haarlotion hydroethanolischer Extrakt bei 30% aus Stielen

von Berberis vulgaris gemäß Beispiel 2 0,15 g
Ceraphyl 60 0,15 g
Ethanol 30,00 g
Phenonip 0,40 g
ethoxyliertes hydriertes Rizinusöl 0,50 g
wässeriger parfumierter Exzipient qsp 100,00 g

Beispiel 13: Emulsion zur Beruhigung der Haut

Phase A Tefose 1500 7,00 g
Cetylalkohol 2,00 g
Paraffinöl 20,00 g
Squalan 5,00 g
Phase B Cremophor RH&sub4;O 0,50 g
hydroethanolischer Extrakt bei 30% aus B. vulgaris-Stielen 0,10 g
Phase C 2,5 % Carbopol 980 -Gel 12,00 g
Phase D Germaben II 0,8 g
Der Extrakte aus Berberis-Stielen wird in Cremophor RH&sub4;O heiß solubilisiert, Wasser wird zugesetzt und auf 80ºC erhitzt.
In dieser Phase wird die vorher auf 80ºC gebrachte Phase A eingeschlossen. Sie wird homogenisiert. Dann wird bei 60ºC die Phase C unter Homogenisieren eingeschlossen, dann auf 40ºC abkühlen gelassen, und die Phase D wird eingeschlossen. Schließlich wird die Homogenisierung der Emulsion bis auf Umgebungstemperatur etwa 1 h lang aufrechterhalten.

Beispiel 14: Emulsion zur Beruhigung der Haut

Phasea Cremophor A6 2,00 g
Cremophor A25 2,00 g
Glycerinmonostearat 3,00 g
Cetylalkohol 3,00 g
Paraffinöl 6,00 g
Süßmandelöl 6,00 g
Squalan 2,20 g
Phase B hydroethanolischer Extrakt bei 30% aus B. vulgaris-Wurzelrinde 0,10 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,15 g
Glycerin 4,00 g
Wasser 71,55 g
Die Phasen A und B werden getrennt auf 80ºC erhitzt.
Wenn die Phasen homogen und auf derselben Temperatur sind, wird die Phase B in die Phase A unter Rühren eingeschlossen, das aufrechterhalten wird, bis die Emulsion auf Umgebungstemperatur zurückkehrt, d.h. während etwa 1 h bis 1 h 30 min.

Beispiel 15: Haarlotion gegen Haarausfall

Methyloxyacanthinchlorhydrat hergestellt gemäß Beispiel 4 0,05 g
Propylenglykol 10 g
95% Ethylalkohol 30 g
wässeriger parfumierter Exzipient qsp 100 g

Beispiel 16: dermokosmetische Zusammensetzung "Duo" zur Verlangsamung von Haarausfall und zur Stimulation des Haarnachwuchses

Diese "Duo" wird in Form von zwei Produkten A und B dargereicht, die in nebeneinander gestellten Behältern getrennt konditioniert werden, sich jedoch zur Zeit der Verwendung sofort mischen. Zu diesem Zweck kann beispielsweise eine Vorrichtung auf der Basis des im Dokument FR-2 603 558-A = US-4 773 562-A beschriebenen Prinzips oder die unter dem Namen DUOPACK von der Firma VALOIS-Frankreich vertriebene verwendet werden.

Produkt A:

Liposomen-Gel, das eine Mischung von tertiären Basensulfaten aus Wurzelrinde von Berberis vulgaris gemäß Beispiel 5 einschließt, dem Konservierungsmittel und Parfums, ..., zugesetzt werden können, 30 ml.

Produkt B: 10 ml der folgenden Zusammensetzung:

Minoxidil 8%
Propylenglykol 20%
95% Ethanol 63%
wässeriger parfumierter Exzipient qsp 100% 10 ml
Die Vorrichtung wird vorzugsweise durch eine derartige Konstruktion reguliert, daß gleichzeitig zumindest 3 Volumina des Produkts A für ein Volumen Produkt B abgegeben werden, damit die Konzentration des Alkohol-Exzipienten von B nicht derart ist, daß die Liposomen von A destabilisiert werden.
Diese "Duo" wird vorzugsweise zur Behandlung von Krankheitsschüben verwendet, wobei sie morgens und abends während 3 Monaten auf der Kopfhaut aufgebracht wird.

Claims

1. Kosmetische Zusammensetzung zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut, dadurch gekennzeichnet, daß sie, als aktiven Bestandteil, umfaßt: eine kosmetisch wirksame Menge an Oxyakanthin, oder eines seiner Derivate oder Salze, vorzugsweise der folgenden Formel (I):

worin R Wasserstoff (Oxyakanthin), eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Kohlenwasserstoffkette oder einen C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Acylrest bedeutet, wobei die Kohlenwasserstoffkette und der Acylrest gesättigt oder ungesättigt, linear, verzweigt oder teilweise cyclisch, insbesondere aromatisch sein können; R insbesondere einen Methyl-, Hexyl-, Decyl-, Acetly-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, bevorzugter Methyl-, Acetyl- oder Propionylrest darstellt; eines seiner insbesondere kosmetisch annehmbaren Säureadditionssalze; oder eines Pflanzen-Extrakts, der Oxyakanthin oder eines seiner Derivate oder Salze enthält, mit Ausnahme eines Extrakts der Pflanze Berberis thunbergii, und der Pflanze Mahonia.

2. Kosmetische oder pharmazeutische, insbesondere dermatobgische Zusammensetzung zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut, dadurch gekennzeichnet, daß sie, als aktiven Bestandteil, umfaßt: eine kosmetisch oder pharmazeutisch wirksame Menge einer Vereinigung, die aus Oxyakanthin, einem seiner Derivate oder Salze, vorzugsweise der Formel (I), oder einem seiner insbesondere kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, oder einem diese enthaltenden Pflanzen-Extrakt und zumindest einem Saponin besteht.

3. Kosmetische oder pharmazeutische, insbesondere dermatobgische Zusammensetzung zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut, dadurch gekennzeichnet, daß sie, als aktiven Bestandteil, umfaßt: eine kosmetisch oder pharmazeutisch wirksame Menge einer aktiven Substanz, die aus Oxyakanthin, einem seiner Derivate oder Salze, vorzugsweise der Formel (I), oder einem seiner insbesondere kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, oder einem diese enthaltenden Pflanzen-Extrakt besteht, in Anwesenheit von hydratisierten lamellaren Lipidphasen oder Liposomen, welche die aktive Substanz gegebenenfalls einschließen.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie Oxyakanthinsulfat oder eine Mischung von Sulfaten tertiärer Basen, die Oxyakanthinsulfat enthalten, umfaßt, wobei diese Mischung allgemein aus einem Pflanzen-Extrakt hergestellt wird.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Pflanzen-Extrakt ein Extrakt einer Pflanze ist, die aus den folgenden Arten ausgewählt ist: Berberis, insbesondere B. amurensis Rupr., B. boliviana Lechl., B. bumeliaefolia Schneid., B. buxifolia, B. chingii Cheng , B. coriaria, B. cretica, B. dielsiana Fedde., B. integerrima, B. julianea Schneid., B. koreana Palib, B. laurina, B. nummularia, B. oblonga, B. orthobotrys, B. paucidentata Rusby, B. polyantha Hemsl., 13. poiretii Schneid., B. pseudambalata, B. sargentiana Schneid., B. silva-taroucana Schneid., B. soulieana Schneid., 13. stolonifera, B. vernae Schneid., B. vulgaris oder Berberitze, B. wilsonae Hemsl.; Mahonia, insbesondere M. repens, M. aquifolia; Laurelia, insbesondere L. sempervirens; Cocculus, insbesondere C. laurifolius; Xanthorhiza, insbesondere X. simplicissima, wobei die zur Herstellung des Extrakts verwendete Teile der Pflanze die Blätter, die Stiele, die Wurzeln, die Beeren und vorzugsweise die Rinde der Stiele oder der Wurzeln sind.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt ein Extrakt von Berberis ist, mit Ausnahme von Berberis thunbergii, vorzugsweise ausgewählt aus B. vulgaris, B. cretica, B. pseudambalata, B. stolonifera, 13. laurina, insbesondere ein Extrakt der Wurzelrinde dieser Pflanze.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Masse-Konzentration von Oxyakanthin, eines seiner Derivate oder eines seiner Säureadditionssalze, bezogen auf die Gesamtmasse der Zusammensetzung, zwischen 0,001% und 5%, vorzugsweise zwischen 0,01% und 2% liegt.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 und 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Saponin ausgewählt ist aus der Gruppe von Steroid-Saponinen, insbesondere den Saponinen von Sapogenin vom Typ "Diosgenin" und jenen von Sapogenin vom Typ "Sarsapogenin", und von Triterpen-Saponinen, insbesondere den Saponinen von Sapogenin mit "Oleanan"-Struktur, wie Oleanolsäure, Medicagensäure, Sapogenol oder Hederagenin, und jenen von Sapogenin mit "Ursan"-Struktur, wie Ursolsäure oder Asiatinsäure.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 und 4 bis 8, da durch gekennzeichnet, daß das Saponin aus einer der folgenden Pflanzen extrahiert wird: Tribulus terrestris, Dioscorea, Smilax excelsa, Paris polyphylla, Cornus florida, Yucca, Smilax aristolochiaefolia, Asparagus officinalis, Hedera helix, Medicago, insbesondere Medicago sativa oder Luzerne, Centella asiatica, Trigonella fenugraecum.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Mischung von Saponinen enthält, die aus einer der Pflanzen, insbesondere Medicago sativa, extrahiert werden.

11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 und 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die relativen Mengen an Oxyakanthin oder eines seiner Säureadditionssalze oder eines diese enthaltenden Pflanzen-Extrakts und eines Saponins oder einer Mischung von Saponinen zwischen 10/1 und 1/10, bezogen auf die Masse, liegen, wobei dieses Verhältnis vorzugsweise 1/1, bezogen auf die Masse, beträgt.

12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem umfaßt: zumindest eine andere aktive Substanz, in einer wirksamen Konzentration, ausgewählt aus Chinin oder seinen Derivaten, Rubefazientien, wie Methylnicotinat, einem Papillenfibroblasten-Kulturüberstand, Keratinhydrolysaten, Spurenelementen, wie Zink, Selen, Kupfer, 5-α-Reduktase- Inhibitoren, wie Progesteron, Cyproteronacetat, Minoxidil, Azelainsäure und ihren Derivaten, einem 4-Methyl-4- azasteroid, insbesondere 17-β-N,N-Diethylcarbamoyl-4-methyl-4- aza-5-α-androstan-3-on, oder auch einen Extrakt von Serenoa repens.

13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt: eine Vereinigung von Oxyakanthin, eines seiner Derivate oder Salze, oder eines diese enthaltenden Extrakts, wie eines Extrakts von B. vulgaris, mit Minoxidil, wobei vorzugsweise das Oxyakanthin, seine Derivate oder Salze, oder die diese enthaltenden Extrakte in hydratisierten lamellaren Lipidphasen oder Liposomen eingeschlossen sind, das Ganze in einem mit diesen aktiven Produkten kompatiblen Exzipienten gemischt wird, oder auch die Vereinigung aus getrennt konditionierten Produkten hergestellt wird, entweder in Form einer unmittelbar bei der Verwendung zubereiteten Mischung, oder durch im wesentlichen gleichzeitiges oder aufeinanderfolgendes Aufbringen dieser Produkte auf die zu behandelnden Zonen.

14. Verwendung, als aktiven Bestandteil, von Oxyakanthin, eines seiner Derivate oder Salze, vorzugsweise der Formel (I), eines seiner kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, oder eines diese enthaltenden Pflanzen-Extrakts, mit Ausnahme eines Extrakts der Pflanze Berberis thunbergii, und der Pflanze Mahonia, bei der Herstellung einer pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzung zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut; oder als kosmetisches Mittel zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut.

15. Verwendung, als aktiven Bestandteil, von Oxyakanthin, eines seiner Derivate oder Salze, vorzugsweise der Formel (I), eines seiner kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, oder eines diese enthaltenden Pflanzen-Extrakts, in Vereinigung mit zumindest einem Saponin, bei der Herstellung einer pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzung zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut; oder als kosmetisches Mittel zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut.

16. Verwendung einer aktiven Substanz, die aus Oxyakanthin, einem seiner Derivate oder Salze, vorzugsweise der Formel (I), einem seiner kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, oder einem diese enthaltenden Pflanzen-Extrakt besteht, in Anwesenheit hydratisierter lamellarer Lipidphasen oder Liposomen, welche die aktive Substanz gegebenenfalls einschließen, bei der Herstellung einer pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzung zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut; oder als kosmetisches Mittel zur Stimulation des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut.

17. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil Oxyakanthinsulfat oder eine Mischung von Sulfaten tertiärer Basen, die Oxyakanthinsulfat enthalten, ist, wobei diese Mischung allgemein aus einem Pflanzen-Extrakt hergestellt wird.

18. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Pflanzen-Extrakt ein Extrakt einer Pflanze ist, die aus den folgenden Arten ausgewählt ist: Berberis, insbesondere B. amurensis Rupr., B. boliviana Lechl., B. bumeliae folia Schneid., B. buxifolia, B. chingli Cheng., B. coriaria, B. cretica, B. dielsiana Fedde., B. integerrima, B. julianea Schneid., B. koreana Palib, B. laurina, B. nummularia, B. oblonga, B. orthobotrys, B. paucidentata Rusby, B. polyantha Hemsl., B. poiretii Schneid., B. pseudambalata, B. sargentiana Schneid., B. silva-taroucana Schneid., B. soulieana Schneid., B. stolonifera, B. vernae Schneid., B. vulgaris oder Berberitze, B. wilsonae Hemsl.; Mahonia, insbesondere M. repens, M. aquifolia; Laurelia, insbesondere L. sempervirens; Cocculus, insbesondere C. laurifohus; Xanthorhiza, insbesondere X. simplicissima, wobei die zur Herstellung des Extrakts verwendete Teile der Pflanze die Blätter, die Stiele, die Wurzeln, die Beeren und vorzugsweise die Rinde der Stiele oder Wurzeln sind.

19. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt ein Extrakt von Berberis ist, mit Ausnahme von Berberis thunbergii, vorzugsweise ausgewählt aus

B. vulgaris, B. cretica, B. pseudambalata, B. stolonifera, B. laurina, insbesondere ein Extrakt der Wurzelrinde dieser Pflanze.

20. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Masse-Konzentration von oxyakanthin oder einem seiner Säureadditionssalze, bezogen auf die Gesamtmasse der Zusammensetzung, zwischen 0,001 % und 5 %, vorzugsweise zwischen 0,01% und 2% liegt.

21. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Saponin ausgewählt ist aus der Gruppe von steroiden Saponinen, insbesondere den Saponinen von Sapogenin vom Typ "Diosgenin" und jenen von Sapogenin vom Typ "Sarsapogenin", und den Triterpen-Saponinen, insbesondere den Saponinen von Sapogenin mit "Oleanan"-Struktur, wie Oleanolsäure, Medicagensäure, Sapogenol oder Hederagenin, und jenen von Sapogenin mit "Ursan"-Struktur, wie Ursolsäure oder Asiatinsäure.

22. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Saponin aus einer der folgenden Pflanzen extrahiert wird: Tribulus terrestris, Dioscorea, Smilax excelsa, Paris polyphylla, Cornus florida, Yucca, Smilax aristolochiaefolia, Asparagus officinalis, Hedera helix, Medicago, insbesondere Medicago sativa oder Luzerne, Centella asiatica, Trigonella fenugraecum.

23. Verwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Mischung von Saponinen betrifft, die aus einer der Pflanzen, insbesondere Medicago sativa, extrahiert werden.

24. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die relativen Mengen an Oxyakanthin oder eines seiner Säureadditionssalze oder eines diese enthaltenden Pflanzen-Extrakts und eines Saponins oder einer Mischung von Saponinen zwischen 10/1 und 1/10, bezogen auf die Masse, liegen, wobei dieses Verhältnis vorzugsweise 1/1, bezogen auf die Masse, beträgt.

25. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung außerdem umfaßt: zumindest eine andere aktive Substanz, in einer wirksamen Konzentration, ausgewählt aus Chinin oder seinen Derivaten, Rubefazientien, wie Methylnicotinat, einem Papillenfibroblasten-Kulturüberstand, Keratinhydrolysaten, Spurenelementen, wie Zink, Selen, Kupfer, 5-α-Reduktase-Inhibitoren, wie Progesteron, Cyproteronacetat, Minoxidil, Azelainsäure und ihren Derivaten, einem 4-Methyl-4- azasteroid, insbesondere 17-β-N,N-Diethylcarbamoyl-4-methyl-4- aza-5-α-androstan-3-on, oder auch einen Extrakt von Serenoa repens.

26. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung umfaßt: eine Vereinigung von Oxyakanthin, eines seiner Derivate oder Salze, oder eines diese enthaltenden Extrakts, wie eines Extrakts von B. vulgaris, mit Minoxidil, wobei vorzugsweise das Oxyakanthin, seine Derivate oder Salze, oder die diese enthaltenden Extrakte in hydratisierten lamellaren Lipidphasen oder Liposomen eingeschlossen sind, das Ganze in einem mit diesen aktiven Produkten kompatiblen Exzipienten gemischt wird, oder auch die Vereinigung aus getrennt konditionierten Produkten hergestellt wird, entweder in Form einer unmittelbar bei der Verwendung zubereiteten Mischung, oder durch im wesentlichen gleichzeitiges oder aufeinanderfolgendes Aufbringen dieser Produkte auf die zu behandelnden Zonen.

27. Verfahren zur kosmetischen Behandlung zur Förderung des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut, dadurch gekennzeichnet, daß es das Aufbringen einer zum Erzielen des gewünschten Effekts wirksamen Menge an Oxyakanthin, eines seiner Derivate oder Salze, der Formel (I), eines seiner Säureadditionssalze oder eines diese enthaltenen Pflanzenextrakts, mit Ausnahme eines Extrakts von Berberis thunbergii, und Mahonia, auf die zu behandelnde Zone umfaßt.

28. Verfahren zur kosmetischen Behandlung zur Förderung des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut, dadurch gekennzeichnet, daß es das Aufbringen einer zum Erzielen des gewünschten Effekts wirksamen Menge an Oxyakanthin, eines seiner Derivate oder Salze, der Formel (I), eines seiner Säureadditionssalze oder eines diese enthaltenen Pflanzenextrakts in Vereinigung mit zumindest einem Saponin auf die zu behandelnde Zone umfaßt.

29. Verfahren zur kosmetischen Behandlung zur Förderung des Haarwuchses, zur Verlangsamung von Haarausfall oder zur Bekämpfung von Pruritus, insbesondere Pruritus der Kopfhaut, dadurch gekennzeichnet, daß es das Aufbringen, auf die zu behandelnde Zone, einer zum Erzielen des gewünschten Effekts wirksamen Menge einer aktiven Substanz umfaßt, die aus Oxyakanthin, einem seiner Derivate oder Salze, der Formel (I), einem seiner Säureadditionssalze oder einem diese enthaltenden Pflanzen-Extrakt besteht, in Anwesenheit von hydratisierten lamellaren Lipidphasen oder Liposomen, welche die aktive Substanz enthalten.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß Oxyakanthin, eines seiner Derivate, eines seiner Säureadditionssalze oder ein diese enthaltender Pflanzen- Extrakt mit zumindest einem Saponin vereinigt wird.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß Oxyakanthin, eines seiner Derivate, eines seiner Säureadditionssalze oder ein diese enthaltender Pflanzen- Extrakt in die hydratisierten lamellaren Lipidphasen oder Liposomen eingeschlossen wird.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß eine Zusammensetzung, die 0,001 Masse-% bis 5 Masse-% Oxyakanthin, eines seiner Derivate oder Salze, vorzugsweise der Formel (I), oder eines diese enthaltenden Pflanzen-Extrakts umfaßt, bezogen auf die Gesamtmasse der Zusammensetzung, aufgebracht wird.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß Oxyakanthin, eines seiner Derivate oder Salze, oder ein diese enthaltender Pflanzen-Extrakt, wie ein Extrakt von B. vulgaris, mit Minoxidil vereinigt wird, wobei vorzugsweise das Oxyakanthin, seine Derivate oder Salze, oder die diese enthaltenden Extrakte in die hydratisierten lamellaren Lipidphasen oder Liposomen eingeschlossen werden, das Ganze in einem mit diesen aktiven Produkten kompatiblen Exzipienten gemischt wird, oder auch die Vereinigung aus getrennt konditionierten Produkten hergestellt wird, entweder in Form einer unmittelbar bei der Verwendung zubereiteten Mischung oder durch im wesentlichen gleichzeitiges oder aufeinanderfolgendes Aufbringen dieser Produkte auf die zu behandelnden Zonen.