JP7357364B2 - 新規組成物及び治療方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年3月30日出願の米国仮特許出願第62/315144号の利益を主張し、その出願は参照により本明細書に組み込まれる。
すなわち本発明は、以下に関する、
1.式(VI)
(式中、
n=0~1
R=ベンジル、置換ベンジル、
R1=COCH3、N-ジメチルマレイミド、
R2=シクロヘキシル、p-ニトロフェニル、ピペリジンニトロキシ、ピペリジン-N-ヒドロキシル、p-メトキシフェニルである)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、
2.滅菌注射用水性若しくは油性懸濁液、又は滅菌局所ゲル、軟膏若しくは水性スプレーに製剤される、上記1に記載の組成物、
3.抗炎症剤、又は抗菌剤のうちの少なくとも1つをさらに含む、上記1に記載の組成物、
4.式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、敗血症、敗血性ショック、毒血症、火傷又は創傷感染を治療するための上記1に記載の組成物の使用、
5.投与することが、約5.0mg~約100mgの式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与し、それによって前記患者を治療することを含む、上記4に記載の使用、
6.投与することが、約10.0mg~約1000mgの式(VI)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与し、それによって前記患者を治療することを含む、上記4に記載の使用、
7.式(V)
(式中、
n=0~5
R=H、C(O)CH3,C(O)-ピペリジンニトロキシ、C(O)-ピペリジンN-ヒドロキシル
R1=アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ピペリジンニトロキシル、ピペリジンN-ヒドロキシルである)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、
8.滅菌注射用水性若しくは油性懸濁液、又は滅菌局所ゲル、軟膏若しくは水性スプレーに製剤される、上記7に記載の組成物、
9.抗炎症剤、又は抗菌剤のうちの少なくとも1つをさらに含む、上記7に記載の組成物、
10.敗血症、敗血性ショック、毒血症、火傷又は創傷感染を治療するための上記7に記載の組成物の使用であって、それを必要とする対象に、式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記使用、
11.医薬組成物が、それを必要とする患者に対して、約5.0mg~約100mgの式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、それによって前記患者を治療する、又は医薬組成物が、それを必要とする患者に対して、約10.0mg~約1000mgの式(V)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、それによって前記患者を治療する、上記10に記載の使用、
12.式(II)
(式中、n=5~7である)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量、及び、PLA又はPLGA微粒子を含む、薬学的に許容される媒体を含む組成物、
13.滅菌注射用水性若しくは油性懸濁液に、又は滅菌局所眼用溶液として製剤される、上記12に記載の組成物、
14.抗炎症剤、又は抗菌剤のうちの少なくとも1つをさらに含む、上記12に記載の組成物、
15.医薬組成物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量での、眼の血管新生、眼の炎症を治療するための式(II)の組成物の使用、
16.医薬組成物が、それを必要とする患者に対して、約5.0mg~約100mgの式(II)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、それによって前記患者を治療する、又は医薬組成物が、それを必要とする患者に対して、約10.0mg~約1000mgの式(II)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、それによって前記患者を治療する、上記15に記載の使用。
R=H、C(O)R1、アルキル、ベンジル、置換ベンジル、
R1=CH3、アルキル、ピペリジンニトロキシル
R2=H、C(O)R1、又は
次の式のアシルオキシアルキルカルバメート、
R2=C(O)OCHR3OC(O)OR4、ピペリジンニトロキシル
R3=H、CH3、C2H5、イソプロピル
R4=最適に置換されたアルキル基
X=O、NH、S
R5=アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ピペリジンニトロキシル、ピペリジンN-ヒドロキシルアミン
n=0~7である)
の化合物を提供する。
n=0~5
R=H、C(O)CH3,C(O)-ピペリジンニトロキシ、C(O)-ピペリジンN-ヒドロキシル
R1=アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ピペリジンニトロキシル、ピペリジンN-ヒドロキシルである)
の化合物を提供する。
n=0~1
R=ベンジル、置換ベンジル、
R1=COCH3、N-ジメチルマレイミド、
R3=シクロヘキシル、p-ニトロフェニル、ピペリジンニトロキシ、ピペリジン-N-ヒドロキシル、p-メトキシフェニルである。
いくつかの実施形態では本開示の化合物は、非経口製剤に組み込まれる。本明細書で使用する「非経口」という用語には、種々の注入技術を用いた皮下、静脈内、筋肉内及び動脈内注射が含まれる。本明細書で使用する動脈内及び静脈内注射には、カテーテルによる投与が含まれる。特定の適応症に好ましいのは、内毒素血症又は敗血症の治療のための静脈内注射などの、治療する組織又は器官へ迅速なアクセスができる投与方法である。
本発明の化合物は、典型的には、眼科用組成物全体の小さなパーセンテージを占める。本発明の化合物は、典型的には、眼科用組成物の少なくとも0.01w/v%、より典型的には少なくとも0.1w/v%、さらにより典型的には少なくとも0.5w/v%である。本発明の化合物はまた、典型的には、眼科用組成物の5.0w/v%以下、さらにより典型的には3.0w/v%以下、さらにより典型的には1.5w/v%以下である。
を完全に又は実質的に含まない。医薬組成物中の最も好ましい抗菌剤としては、高分子第四級アンモニウム化合物が挙げられる。
[実施例]
ELISAプレートを、ヒト単球溶解物(市販のLeukoPak血液サンプルから単離したもの)でコートし、続いて図6に示す一連の化合物(10μM)でコートした。次いでこれをヒト単球溶解物と共にインキュベートし、次いで抗TLR4及び抗TLR2抗体でプローブした。抗ヒトIgG-HRP陽性対照を用いてプレートを展開した。化合物1~3は、TLR4受容体に効果的に結合し、TLR2受容体には結合しない。より大きな鎖長アナログは、より強い拮抗作用を示した(図7A)。同様に、他のアナログを、図7Bに示すようにTLR4アンタゴニストアッセイについて評価した。要約すると、2つの24ウェルプレートにて、10%FBS O/Nを含むRPMIで50万個の細胞を増殖させた。翌日、下層を乱すことなく培地を取り出し、異なる濃度の化合物を加えて、総量0.5mlのRPMIにして、48時間インキュベートした。細胞を採取し、採取した培養液を、製造業者の指示(Raybiotech社)に従ってヒトTLR4 ELISAキットを用いて分析した。
最適な効力及び有効性のために、TLR4結合ポケットをプローブするための構造要件及び制限を理解するため、本発明者らは、ヒト単球におけるLPS誘導性炎症を阻害するキトオリゴマーの能力を試験した(図8A-B)。化合物1~4は、10μM濃度で、統計学的に有意に、LPS誘導性サイトカインTNF-α、IL-1β及びIL-6を阻害した。化合物2及び4(10μM)は、炎症性サイトカインのLPS媒介誘導の阻害率に関して、キトヘキサオース(化合物1)(10μM)よりも強力であることが見出された(LPS対Chtxではp<0.001であり、一方LPS対化合物2又は4ではp<0.0001)。プロトコールは(Panda, S. K.; Kumar, S.; Tupperwar, N. C.; Vaidya, T.; George, A.; Rath, S.; Bal, V.; Ravindran, B., Chitohexaose Activates Macrophages by Alternate Pathway through TLR4 and Blocks Endotoxemia. PLoS Pathog 2012, 8, e1002717)に記載されている通りに行った。ヒト単球を、一連の化合物(10μM)と共にLPSで48時間刺激した。培養上清中のTNF-α、IL-1β、IL-6を、製造者の指示に従って定量した。同様に、ヒト単球におけるLPS誘導TNF-α産生を阻害する能力について他のアナログを評価した。化合物12、15、16、39、40、41、42、25は、100μM濃度で、TNF-αの強力な阻害剤であることが見出された(図8B)。
骨髄由来マウスマクロファージを、100μMの上記被検化合物で8時間処理した。TNF-αなどの前炎症性サイトカインタンパク質レベルを、リアルタイムRT-PCRによって測定した。LPS処理(10ng/ml)を陽性対照として使用した(図9)。
TNF-α及びiNOSの発現は、両方とも、マクロファージにおいて化合物26によって阻害された。興味深いことに、M2マクロファージマーカーであるCXCR4は化合物26によりアップレギュレートされ、これは、マクロファージの極性化に対する潜在的な影響を示唆し、免疫調節活性を示唆している。マウス骨髄由来マクロファージを、100μMの化合物26と共に又はなしで、8時間HMGB1で処理した。TNF-α、iNOS及びCXCR4のmRNAレベルをリアルタイムRT-PCRによって測定し、対照細胞の発現レベルに対して正規化した(図10)。
インターロイキン10(IL-10)は、病原体に対する宿主の免疫応答を制限し、それにより宿主への損傷を防ぎ、正常な組織のホメオスタシスを維持する上で中心的な役割を果たす、強力な抗炎症特性を有するサイトカインである。IL-10の調節不全は、感染に応答して増強された免疫病理学及び多くの自己免疫疾患の発症のリスク増加に関連する。ここでは、ELISAアッセイを用いて、PBMC中のIL-10レベルのアップレギュレートについて本発明の化合物を評価した(図11)。要約すると、2つの24ウェルプレートにて、10%FBS O/Nを含むRPMIで50万個の細胞を増殖させた。翌日、下層を乱すことなく培地を取り出し、異なる濃度の化合物(0、1、10、100μM)を加えて、RPMIで総量0.5mlにして、これを48時間インキュベートした。細胞を採取し、採取した培養液を、製造業者の指示(Raybiotech社)に従ってELISAキットを用いて分析した。
インビボマウスモデルにおいて、キトヘキサオース(化合物1)は、大腸菌による致死的グラム陰性敗血症からマウスを保護した。以前報告した細菌性敗血症モデル[Roger etal, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Feb 17;106(7):2348-52]を、化合物1の有効性を試験するために採用した(図1)。2x105 CFUの大腸菌(ATCC-25922)を、化合物1(250μg/動物)と共に又はなしで、BALB/cマウスの腹腔内に注射した。大腸菌媒介敗血症は死亡を誘導したが、化合物1で同時処置したマウスは、敗血症誘導死から保護された(40%)。上記の結果は、細菌誘導性敗血症及び死亡が、治療時間枠となり得る一定期間において、阻害及び遅延されることを説明した。
この概念を証明し、実現可能性を実証するために、本発明者らはCLPマウスモデルにおいて化合物4を試験した。CLPモデルは、盲腸の穿孔からなり、この穿孔により、糞便物質が腹腔内に放出され、複数菌感染によって免疫応答の悪化が誘導される。このモデルは、臨床的に関連するヒトの状態を満たす。以前報告されたCLP敗血症プロトコール(Toscano et al, Journal of VIsualized Experiments: 2011, (51), 2860)を、化合物4の有効性を試験するために採用した。CLP群及びCLPに生理食塩水(0.5%)及び抗生物質(primaxin,5mg/kg)を加えた群のC57BL/6マウス(Jackson Laboratories社、10~12週、N = 15)に、手術16時間後、40時間後に、化合物4(10mg/kg)を静脈内注射した。結果として、CLP媒介性敗血症は臓器機能不全及び死亡を誘導したが、化合物4でマウスを同時処置したところ、図2に示すように、敗血症誘導死(14/15)からマウスを保護した(約93%)。本発明者らはまた、標準ポイントオブケア抗生物質(the standard point of care anti-biotics)primaxin(5mg/kg)と組み合わせて、化合物4が、敗血症誘導死(14/15)からマウスを保護し(約93%)、同時に体温低下、震え、体寄せ合い行動(huddling)、食欲不振、動きの減少、心拍数及び呼吸数の上昇などの臨床症状を遅延させることを実証した。
擬似、CLP及び化合物4処置マウスの種々の器官のヘマトキシリンエオジン(H/E)染色を行った。要約すると、組織を採取した後、それらを10%中性緩衝ホルマリンで固定し、処理し、パラフィンに包埋し、ヘマトキシリン-エオジンルーチン染色用に4μの切片にした。CLPマウスは、心臓、肺、肝臓、腎臓及び脳における微小血栓及び鬱血、脾臓における胚中心サイズの増大、腸内の絨毛壊死及び精巣上皮の喪失を示した。化合物4を用いた処置では、これらの変化は全て、かなりの程度逆転し、組織は擬似群に似ていた(図3)。
手術48時間後に尾静脈から採取した血漿を-30℃で保存し、擬似群、CLP群、CLP+化合物4群、CLP+プリマキシン群、CLP+プリマキシン+化合物4群及び対照(生理食塩水を注射)群の、TNF-α、IL-6、及びIL-βレベルについて分析した。化合物4は、単独又は抗生物質プリマキシンと組み合わせて、CLPマウス群と比較して、TNF-α、IL-1β及びIL-6のレベルを統計的に有意に減少させた(n=4、p<0.0005)(図4)。要約すると、市販されているELISAキットを用いて、サンドイッチELISA法により上記サイトカインを推定した。ELISAプレートを捕捉抗体でコートし、続いて被検試料及び適切な標準物質と共にインキュベートした。次いでそれをビオチン標識二次抗体及びアビジン-ペルオキシダーゼでプローブした。TMBを用いて発色させ、光学濃度(OD、optical density)を記録した。
選択されたグラム陰性菌(大腸菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、肺炎桿菌)、グラム陽性菌(MRSA)並びに熱傷及び敗血症性創傷に主に見られる真菌(カンジダ・アルビカンス)に対して、化合物をスクリーニングした。それらの大部分は、MIC90が50~200mg/Lの抗菌活性を示した(図13)。全ての調製化合物は、ブロス微量希釈感受性試験のためのClinical Laboratory Standards Institute(CLSI)のガイドラインに従って、被検物質及び対照物質の両方を用いた最少阻害濃度(MIC、Minimum Inhibitory Concentrations)アッセイで評価した。要約すると、被検化合物及び対照化合物をDMSOに溶解し、適切な濃度に希釈し、96ウェル微量希釈トレイに加えた。黄色ブドウ球菌、大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ及びカンジダ・アルビカンスなどの細菌株を用いる試験には、ブレインハートインフュージョンブロス(BHI、Brain Heart Infusion Broth)を用いた。化合物を200μg/mlから0.0625μg/mlまで連続的に希釈して、96ウェルプレートにプレーティングし、各生物約1x105 CFUを播種した。MIC終末点は、微量希釈において生物の増殖を完全に阻害する被検化合物又は対照化合物の最低濃度として、24時間後の各化合物について決定した。
インビトロ抗菌MICデータに基づいて、我々はMRSAに対するさらなる試験のために3つの化合物1、12及び15を選択した。3種の化合物全ては、陽性対照として使用したコリスチン(標準治療用抗生物質)と比較して、MRSA及びMSSA株に対してより良好な活性を示した(図14)。さらに、以前記載されたように(Ceri, H.; Olson, M. E.; Stremick, C.; Read, R. R.; Morck, D.; Buret, A., The CalgaryBiofilm Device: New Technology for Rapid Determination of Antibiotic Susceptibilities of Bacterial Biofilms. Journal of Clinical Microbiology 1999, 37, 1771-1776)、バイオフィルム細胞に対するバイオフィルム阻害及び撲滅活性(eradication activities)を試験した。MRSAに対する化合物15のバイオフィルム最小撲滅濃度(MBIC、minimum biofilm eradication concentrations)は、コリスチンよりも優れていた。したがって、黄色ブドウ球菌バイオフィルムに対する活性を有するこれらの化合物は、撲滅が難しいバイオフィルム媒介性血管内感染のコントロールに有意な影響を及ぼす[Li et al, J InfectDis. 2016 Nov 1;214(9):1421-1429;Archer, N. K.; Mazaitis, M. J.; Costerton, J.W.; Leid, J. G.; Powers, M. E.; Shirtliff, M. E., Staphylococcus aureus biofilms: Properties, regulation and roles in human disease. Virulence 2011, 2, 445-459]。要約すると、化合物に対するバイオフィルム感受性のためにカルガリーバイオフィルムデバイス(CBD,Calgary Biofilm Device)技術を使用した。CBDは、標準96ウェル技術により、抗生物質感受性アッセイ用に96等量のバイオフィルムを生成する。標準群の化合物及び抗生物質に対する感受性は、以前記載されたように、国立臨床検査標準委員会(NCCLS,National Committee for Clinical Laboratory Standards)により決定された。
指数関数的に増殖するMRSA及び膜の完全性に対するAVR化合物の効果を評価した。リン酸塩緩衝生理食塩水に再懸濁したMRSAを、ブレインハートインフュージョンブロス中でMIC値の抗生物質並びにAVR化合物1、12及び15に、30分及び1時間曝露した後、培養濾液中の漏出細胞物質の吸光度を260nmの光学濃度で検出して測定した(図15)。
全身、経口又は局所用の薬物候補を設計する際の主要な困難の1つは、血漿タンパク質、血清タンパク質へ薬物が結合することによるそれらの血漿/組織生物学的利用能の不良である。したがって、我々は、10%ウシ血清(GIBCO社、MA)を含有するDMEM中における微量希釈MICにより化合物活性に対する血清の影響を試験した(Hurdle, J. G.; Lee, R. B.; Budha, N. R.; Carson, E. I.; Qi, J.; Scherman, M. S.; Cho, S. H.; McNeil, M. R.; Lenaerts, A. J.; Franzblau, S. G.; Meibohm, B.; Lee, R. E., A microbiological assessment of novel nitrofuranylamides as anti-tuberculosis agents. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008, 62, 1037-1045)。結果は、全ての化合物がMRSAに対して活性であり、血清タンパク質に結合せず、それらが標的組織において良好な生物学的利用能を有することを示唆した(図16)。
細胞毒性及び治療指数をまた、MEFマウス線維芽細胞株(ATCC、Manassas、VA)を抗生物質コリスチン及びAVR化合物に24時間曝露し、続いて以前記載されたMTT[3-(4,5-ジメチル-2-チアゾリル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロミド、Thermo Fischer社、MA]アッセイにより評価した。MEFマウス線維芽細胞株における全てのAVR化合物の細胞毒性を図17に示し、これは、AVR化合物が、創傷治癒過程において決定的に重要な線維芽細胞の増殖を損なうことなく、MRSAの増殖を選択的に阻害することを示している。
光受容体の生存及び機能の中心であるRPEは血管新生因子VEGFの主要な供給源であり、したがって、AMDをもたらす脈絡膜血管新生の調節及び成長においてに中心的役割を果たす(Spilsbury, K.; Garrett, K. L.; Shen, W.-Y.; Constable, I. J.; Rakoczy, P. E., Overexpression of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in the Retinal Pigment Epithelium Leads to the Development of Choroidal Neovascularization. The American Journal of Pathology 2000, 157, 135-144;Betts, B. S.; Parvathaneni, K.; Yendluri, B. B.; Grigsby, J.; Tsin, A. T. C., Ginsenoside-Rb1 Induces ARPE-19 Proliferation and Reduces VEGF Release. ISRN Ophthalmology 2011, 2011, 184295)。化合物1及び2がHMGB1(TLR4の内因性リガンド)を阻害できるかどうかを評価するための本発明者らの予備的結果の一部として、ARPE-19細胞におけるVEGF産生を誘導した。図12は、化合物1及び2(50μg/mL)が、ARPE-19細胞におけるHMGB1誘導VEGF産生を、統計的に有意に(p<0.01)、効果的に減少させることを示した。2×105個のARPE-19細胞を、24時間、24ウェルプレート中の、10%血清を含む完全培地に播種し、その後血清を含まない培地でさらに24時間維持した。50μg/mLの被検化合物と共に又はそれなしで、細胞を0μg/mL(培地)又は100ng/mLのHMGB1で24時間処理した。上清を採取し、Peprotech社製のヒトVEGF ELISAキットを用いて製造者の指示に従って、アッセイを行った。RPE細胞は、脈絡膜毛細血管及び眼の他の主要な脈管構造に隣接して位置する。したがって、これらの知見は、化合物1及び2がAMD及び網膜症の発症に寄与する脈絡膜及び網膜毛細血管の血管新生の阻害(TLR4の阻害及びVEGFの減少を介して)に有意な効果を有し得ることを示唆する。
AVR化合物のインビボ血管新生抑制効果を実証するために、本発明者らは、レーザー誘導CNVマウスモデルにおいて化合物を試験した(図5)。レーザーインジェクタ(Phoenix Research Laboratories社、Pleasanton、CA)を用いたMicronIV眼底イメージングシステムに接続したIridex Oculight GL 532nmダイオードレーザー(Mountain View、CA)を使用して、C57BL/6(10~12週)に、レーザーCNVを誘導した。成功したレーザースポット(ブルッフ膜の破裂を示すガス泡の形成によって確認される)を再現可能に得るために使用したパラメータは、350mW、75msec、及び50μmのスポットサイズであった。4つのレーザースポットを適用した。視神経から2~3の乳頭径。レーザー照射後、2、4及び6日目にマウスをPBS(陰性対照)、化合物1、2及び26、又は陽性対照(抗VEGF抗体)のいずれかで処置した(n=4~6マウス/群)。化合物1、2及び26及びBSS(媒体)を、1日1回腹腔内注射により投与し、この注射をレーザー照射の1日前に開始し、レーザー照射後10日間続けた。実験の終了までに、マウスの眼を、フルオレセイン眼底血管造影及び/又は光干渉断層撮影(OCT、optical coherence tomography)で検査して、CNV病変を視覚化した。その後、動物を犠死させ、RPE/脈絡膜/強膜フラットマウントを調製し、FITC結合イソレクチンB4及び抗ICAM-2抗体の両方で染色して、CNVのサイズを定量的に測定した。レーザー誘導CNVに対する1、2、26の効果を試験するために、2つの実験を行った。図5に示すように、化合物2を毎日200μg腹腔内注射することにより、CNV病変の平均サイズを、媒体のみ(平衡塩緩衝液)で処置した対照マウスのCNV病変の平均サイズの約60%に減少させることができ、陽性対照と同等であった。
メタノール5mL中のキトトリオース(10mg、0.015mmol)に、4-カルボキシ-TEMPOのメタノール溶液(4.5mg、0.026mmol)を加えた。これに、DCC(4.66mg、0.026mmol)及びcat DMAPのメタノール溶液を加え、室温で48時間撹拌し、2℃で12時間冷却した。エーテルを加えて白色固体を沈殿させ、濾過し、乾燥させて4.0mgの白色粉末を得た。LC/MS=684(M+1)、1H NMR(DMSO-D6,500MHz):δ 1.15(s,12H)
、1.35~1.55(m,4H)、1.97~2.05(bs,10H)、2.43(m,1H)、2.80~3.23(m,4H)、3.25~3.66(m,11H)、4.07(s,2H)、4.41(s,2H)、4.65(s,2H)、5.18(d,1H)、5.52(bs,2H)、8.15(d,1H,NH)。
EtOH(500mL)中のD-グルコサミン29(100g、0.55mol)の撹拌懸濁液に、NaOEt(30g、0.55mol)を加えた。10分後、混合物をジメチルマレイン酸無水物(0.5当量)で処理し、20分間撹拌した。トリエチルアミン(65.2mL、0.465mol)を加え、反応混合物を再び残りのジメチルマレイン酸無水物(0.5当量)で処理した。反応混合物を2時間撹拌しながら60℃に温め、EtOHを蒸発させ、乾燥させた。残留物をピリジン、無水酢酸で処理し、室温で20時間撹拌した。反応をTLCでモニターし、溶媒を蒸発させ、残留物を氷に注ぎ、クロロホルム(3×1L)で抽出し、塩酸水溶液(3%)1L、飽和重炭酸ナトリウム溶液(1L)、蒸留水(1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、溶出液として石油エーテル中のEtOAc(20~30%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物30(80g、約37%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.91(3H,s)、1.94(6H,s)、2.01(s,3H)、2.03(s,3H)、2.09(s,3H)、3.92~3.96(m,1H)、4.0~4.12(dd,1H)、4.18~4.23(dd,1H)、4.30~4.33(dd,1H,J=4.4Hz)、5.14(t,1H,J=9.2Hz)、5.69(t,1H,J=9.2Hz)、6.34(d,1H,J=8.8Hz)。
30(100g、0.219mol)のDMF溶液に、23℃でヒドラジン水和物(12ml、0.219mol)をゆっくり加え、同じ温度で5~6時間撹拌し、TLCでモニターした。反応混合物を酢酸エチル(2L)で希釈し、水(3×1L)、ブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、化合物31(65g、約71%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.85(s,3H)、1.9
0(s,6H)、1.98(s,3H)、2.05(s,3H)、3.79~3.84(m,1H)、3.95~4.06(dd,1H)、4.10~4.13(dd,1H)、4.20~4.24(dd,1H)、5.06(t,1H,J=9.6Hz)、5.42(d,1H,J=8.4Hz)、5.60(t,1H,J=9.6Hz)。
化合物31(35g、0.084mol)及びイミダゾール(14.4g、0.211mol)の撹拌DCM溶液に、23℃でTBDMSCl(15.2g、0.101mol)を少しずつ加え、同じ温度で16時間撹拌し、TLCでモニターし、DCM(1L)で希釈し、水(2×1L)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。残留物を、溶出液として石油エーテル中のEtOAc(15~20%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物32(27g、約61%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.01(s,3H)、0.05(s,3H)、0.76(s,9H)、1.91(s,3H)、1.93(s,6H)、2.01(s,3H)、2.07(s,3H)、3.80~3.83(m,1H)、3.98~4.03(dd,1H)、4.10~4.14(dd,1H)、4.20~4.24(dd,1H)、5.05(t,1H,J=9.6Hz)、5.36(d,1H,J=8.4Hz)、5.66(t,1H,J=9.6Hz)。
化合物32(27g、0.051mol)の撹拌MeOH(100mL)溶液に、23℃でNaOMe(2.76g、0.052mol)を少しずつ加え、同じ温度で3~4時間撹拌した。反応をTLCでモニターし、MeOHを減圧下で濃縮し、水50mLで希釈し、pHを6.5~7.0に調整し、固体を濾過し、乾燥させて、純粋な化合物33(16g、約77%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.03(s,3H)、0.05(s,3H)、0.76(s,9H)、1.94(s,6H)、3.45~3.47(m,1H)、3.57~3.61(m,1H)、3.77~3.90(m,3H)、4.21(t,1H,J=8.0Hz)、5.23(d,1H,J=8.0Hz)。
トルエン(400mL)中の化合物33(30g、0.074mol)及びジブチルスズオキシド(37.25g、0.149mol)の懸濁液を還流下で12時間加熱し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(55.2g、0.149mol)及び臭化ベンジル(25.5g、0.149mol)を加え、混合物を3時間穏やかに還流し、反応混合物を冷却し、濃縮して粗生成物を得た。残留物を石油エーテル中の15~20%EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物34(25g、約60%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.06(s,3H)、0.02(s,3H)、0.73(s,9H)、1.83~1.93(bs,6H)、3.56~3.61(m,1H)、3.72~3.80(m,2H)、3.86~3.89(dd,1H)、4.09~4.14(dd,1H)、4.53(d,1H,J=12Hz)、4.56~4.63(dd,2H)、4.69~4.76(dd,2H)、5.16(t,1H,J=8.0Hz)、7.15~7.24(m,5H)、7.33~7.37(m,5H)。
乾燥CH2Cl2中の化合物31(5g、0.012mol)及びCCl3CN(2.06g、0.014mol)の混合物にDBU(0.37g、0.002mol)を加え、室温で15~16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、石油エーテル中のEtOAc(25~35%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物35(3.8g、55%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.91(s,3H)、1.93(s,6H)、2.01(s,3H)、2.07(s,3H)、3.93~4.01(m,1H)、3.98~4.03(dd,1H)、4.33~4.40(m,2H)、5.20(t,1H,J=9.2Hz)、5.73(t,1H,J=9.2Hz)、6.45(d,1H,J=9.2Hz)、8.67(s,1H)。
活性分子篩粉末(4Ao)を入れたオーブン乾燥した丸底フラスコに、化合物35(4g、0.007mol)と化合物34(3.3g、0.0057mol)との混合物を入れる。次いで、RBにアルゴンを2回充填し、乾燥DCM(10mL)を加え、23℃で2時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物を-10℃に冷却し、0.1MのTfOHのDCM溶液を加え、さらに16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗混合物を得、これを石油エーテル中のEtOAc(25~35%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物36(2g、30%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ -0.005(s,3H)、-0.11(s,3H)、0.71(s,9H)、1.76(bs,6H)、1.90(s,3H)、1.95(bs,6H)、1.98(s,3H)、3.36~3.44(m,3H)、3.48~3.55(m,3H)、3.80~3.83(m,2H)、3.90~3.93(dd,1H)、4.04~4.12(m,3H)、4.14~4.20(dd,1H)、4.42(d,1H,J=12.4Hz)、4.57~4.64(dd,2H)、4.81(d,1H,J=12.4Hz)、5.03~5.08(m,2H)、5.36(d,1H,J=8.4Hz)、5.61(t,1H,J=9.2Hz)、7.13~7.19(m,5H)、7.33~7.39(m,5H)。
化合物36(5.5g、0.0056mol)の乾燥THF(50mL)溶液にAcOH(0.36mL、0.0063mol)を加え、-5℃に冷却した。次いで、-5℃の1M TBAF(6.3mL、0.0063mol)のTHF溶液を加え、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和NaCl溶液でクエンチし、DCMで抽出し、減圧下で濃縮して、粗化合物37(3g、粗製)を得、これを精製することなくさらに反応に用いた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.76(s,6H)、1.89(s,3H)、1.95(bs,6H)、1.98(s,3H)、3.38~3.55(m,3H)、3.62~3.66(m,1H)、3.76~3.80(m,1H)、3.90~3.94(m,1H)、4.06~4.22(m,6H)、4.14~4.20(dd,1H)、4.40(d,1H,J=12.8Hz)、4.57~4.64(dd,2H)、4.85(d,1H,J=12.8Hz)、5.01~5.07(m,2H)、5.33(d,1H,J=8.4Hz)、5.55~5.63(t,1H,J=9.2Hz)、7.11~7.20(m,5H)、7.29~7.42(m,5H)。
乾燥CH2Cl2中の化合物37(4g、0.0045mol)及びCCl3CN(0.54mL、0.0054mol)の混合物にDBU(0.13mL,0.0009mol)を加え、室温で15~16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、石油エーテル中のEtOAc(25~35%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物38(1g、20%)を得た。
活性分子篩粉末(4Ao)を入れたオーブン乾燥した丸底フラスコに、化合物38(1g、0.89mmol)とR-OH(0.7当量)との混合物を入れ、次いで、RBにアルゴンを2回充填し、乾燥DCM(20mL)を加え、室温で2時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物を-10℃に冷却し、0.1M TfOH(1.3mL、0.13mmol)のDCM溶液を加え、さらに16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗混合物を得た。この粗生成物を、石油エーテル中のEtOAc(25~35%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物39~42(約40~45%)を得た。
化合物15は、HCl中のヒドラジン水和物を用いてNDMM基を除去し、続いてAc2Oで処理してNHAc基を導入したことにより、化合物39(0.5g)から合成した。最後に、以前記載されたように[Mohamed R.E et al, Carbohydrate research, 2001, 331, 129-142]、室温でNaOCH3/MeOHにより-OAc基を除去して、化合物15(22mgの白色固体)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.98(s,6H)、3.43~3.49(m,3H)、3.62~3.64(m,1H)、3.72(s,3H)、3.91~3.94(m,1H)、4.23~4.42(m,3H)、4.62(m,4H)、5.90(d,1H,J=10.8Hz)、6.42(d,1H,J=10.8Hz)、6.91(d,2H,J=8.4Hz)、7.12~7.21(m,5H)、7.29~7.42(m,5H)、8.06(d,2H,J=8.4Hz)。LC/MS:M+=710。
ピリジン中のD-グルコサミン29(200g、0.93mol)の撹拌懸濁液に、無水酢酸(720mL、7.4mol)を加えた。反応混合物を12時間撹拌して(TLCでモニターしながら)60℃に温め、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を氷に注ぎ、クロロホルム(3×1L)で抽出し、塩酸水溶液(3%)1L、飽和重炭酸ナトリウム溶液(1L)、蒸留水(1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗混合物43を、さらに精製することなく次のステップに進めた。
粗混合物43(30g、77.09mmol)のTHF溶液に、室温でMeOH(2M、77mL、154.1mmol)中のメチルアミンをゆっくり加え、TLCでモニターしながら、同温度で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2L)で希釈し、水(3×1L)、ブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。化合物44(20g)を得た。
乾燥CH2Cl2中の化合物44(20g、0.057mol)、CCl3CN(11mL、0.114mol)及びDBU(2.5mL、0.0014mol)の混合物を、室温で15~16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、石油エーテル中のEtOAc(25~35%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物45(5g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.91(s,3H)、1.93(s,3H)、2.01(s,3H)、2.07(s,3H)、3.93~4.01(m,1H)、3.98~4.03(dd,1H)、4.33~4.40(m,2H)、5.20(t,1H,J=9.2Hz)、5.73(t,1H,J=9.2Hz)、6.45(d,1H,J=9.2Hz)、8.67(s,1H)。
DCM中の化合物45(2g、5.14mmol)と4-OH-TEMPOL(0.7g、4.11mmol)との撹拌懸濁液に、分子篩粉末を加えて室温で2時間撹拌し、これにトリフル酸(0.11g、0.77mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。RM(反応混合物)を蒸留し、5%MeOHのDCM溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物24(300mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.14(s,12H)、1.41~1.66(m,4H)、1.91(s,3H)、1.93(s,3H)、2.01(s,3H)、2.07(s,3H)、4.15~4.36(m,4H)、5.30(d,1H,J=9.2Hz)、5.73(t,1H,J=9.2Hz)、6.45(d,1H,J=9.2Hz)。TLC系:DCM中10%MeOH、Rf:0.3。
化合物24(0.3g、0.79mmol)の撹拌MeOH溶液に、室温でNaOMe(0.04g、0.63mmol)を加え、同じ温度で3~4時間撹拌した。反応混合物をTLCでモニターし、MeOHを濃縮し、HCl中の1Mジオキサンで中和した。RMを濃縮し、溶出液としてDCM中の7%MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物25(50mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.14(s,12H)、1.41~1.66(m,4H)、1.93(s,3H)、4.15~4.36(m,4H)、5.30(d,1H,J=9.2Hz)、5.73(t,1H,J=9.2Hz)、6.45(d,1H,J=9.2Hz)。LC/MS:M+=374。TLC系:DCM中10%MeOH、Rf:0.2。
以下の表は、本発明による局所又は硝子体内眼科用組成物の例示的な範囲を表す:
以下の表は、本発明による静脈内(IV)組成物の例示的な範囲を表す:本発明の化合物を大部分の水(35℃~40℃)に溶解し、必要に応じて塩酸又は水酸化ナトリウムでpHを4.0~7.0に調整する。次いで、バッチを水で容量調整し、滅菌マイクロポアフィルターを通して滅菌10mLアンバーガラスバイアル(タイプ1)に濾過し、滅菌クロージャー及びシールで密封する。
以下の表は、本発明によるゲル組成物の例示的な範囲を表す:カルボマー934を水の総量の約40%に均一に分散させる。アンモニア溶液を撹拌しながら徐々に分散液に加えて、透明ゲルを形成する。別の容器中でメチルパラベンをプロリレングリコールに溶解し、次いで10.0gの化合物15をこの溶液に分散させて均質な懸濁液にする。懸濁液を撹拌しながら徐々にゲルに加えて、均一な白色不透明ゲルを得る。
以下の表は、本発明によるクリーム又はローション組成物の例示的な範囲を示す:メチルパラベンをプロピレングリコールの総量の約80%に溶解させる。この溶液にポロキシル2セチルエーテルを、撹拌しながら加える。別の処理容器で、20%のプロピレングリコール、精製水の一部及び10.0gの化合物15を混合して、均一な懸濁液を形成する。均質で柔らかい白色のクリームが得られるまで、懸濁液を、適度に撹拌しながら第1の処理容器に徐々に加える。クリームをコロイドミルに通し、バッチの質量を目標量にする。
以下の表は、本発明による非エアロゾルスプレー組成物の例示的な範囲を表す:5.00gのポリオキシル10オレイルエーテルを、188.75gのヒマシ油に穏やかに撹拌しながら溶解する。25.0gの化合物15及び25.0gの酸化亜鉛を、適度に撹拌しながらスラリーに懸濁し、続いて1.25gのヒュームドシリカゲルを懸濁させた。スラリーを、均一で滑らかになるまで高せん断応力下で混合し、スプレーボトルにパッケージ化する。
は2以上の出願を提出する権利が留保される。
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Claims (10)
- 式(I)
(式中、
R=H、C(O)R1、アルキル、ベンジル、置換ベンジルであり、
R1=アルキル、ピペリジンニトロキシルであり、
R2=H、C(O)R1、又は次の式のアシルオキシアルキルカルバメート:
C(O)OCHR3OC(O)OR4、又はピペリジンニトロキシルであり、
R3=H、CH3、C2H5、イソプロピルであり、
R4=置換アルキル基であり、
X=Oであり、かつR立体化学を介してアノマー炭素に連結しており(ベータアノマー)、
R5=シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ピペリジンニトロキシル、ピペリジンN-ヒドロキシルアミン
n=0~7である)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、敗血症、敗血症性ショック、毒血症又は創傷感染を治療するための十分な量で含む、敗血症、敗血症性ショック、毒血症又は創傷感染を治療するための医薬組成物。 - 滅菌注射用水性又は油性懸濁液として製剤される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 滅菌局所ゲル、軟膏又は水性スプレーとして製剤される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 抗炎症剤又は抗菌剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- アルコール及びケトン、エモリエント、炭化水素油及びワックス、ラノリン、シリコーン油、モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドエステル、脂肪族アルコール、脂肪酸アルキル及びアルケニルエステル、ジカルボン酸アルキル及びアルケニルジエステル、多価アルコール並びにそれらのエーテル及びエステル誘導体、ワックスエステル及び蜜蝋誘導体、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジイソプロピルセバケート、イソプロピルミリステート、メチルラウレート、シリコーン、グリセリン及びそれらの混合物から選択される1又は2以上の媒体をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- R=H、又はC(O)CH3である、請求項1に記載の医薬組成物。
- R2=C(O)CH3である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 化合物が、以下の:
- 式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、敗血症、敗血性ショック、毒血症又は創傷感染を治療するための薬剤の製造における、請求項1に記載の組成物の使用であって、前記組成物が、以下の:
- 投与することが、約5.0mg~約100mg若しくは10.0mg~約1000mgの式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与し、それによって前記患者を治療することを含む、請求項9に記載の使用。
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