BR112021007710A2 - composição farmacêutica para tratar anemia aplástica - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAR ANEMIA APLÁSTICA. A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para tratar anemia aplástica, compreendendo romiplostim como um ingrediente ativo. Esta composição farmacêutica é caracterizada por: ser administrada subcutaneamente uma vez por semana; e em que para as primeiras quatro semanas depois do início da administração, a quantidade administrada é de 10 µg/kg/semana em termos de romiplostim e a partir da quinta semana, a quantidade é aumentada além de 10 µg/kg/semana, até 20 µg/kg/semana em termos de romiplostim.

Description

1 / 24

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAR ANEMIA

APLÁSTICA Campo Técnico [Pedido Relacionado]

[001] A presente descrição inclui os conteúdos como divulgados na descrição do Pedido de Patente Japonês No. 2018-202097 (depositado em 26 de outubro de 2018), que é um documento prioritário do presente pedido. [Campo Técnico]

[002] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para tratar anemia aplástica, que compreende Romiplostim como um ingrediente ativo. Fundamentos da Técnica

[003] A anemia aplástica (AA) é uma doença caracterizada por uma redução no número de todas as células sanguíneas no sangue periférico (pancitopenia) e uma diminuição na densidade das células da medula óssea (hipoplasia). Sintomas subjetivos de AA incluem sintomas de anemia tais como encurtamento da respiração durante esforço, palpitações e tontura, febre devido à infecção e tendência de hemorragia tal como equimoses subcutâneas, ulorragia e epistaxe. Achados objetivos incluem palidez facial, conjuntiva da pálpebra semelhante à anemia, hemorragia subcutânea e ulorragia. A AA pode ser fatal devido à transição para síndrome mielodisplástica (MDS) ou leucemia milóide aguda (AML), a uma tendência de hemorragia ou a uma infecção. No Japão, foi designada como uma doença intratável designada pelo Ministry of Health, Labor and Welfare em 1972.

[004] O tratamento de AA inclui a terapia de suporte tal como transfusão de plaquetas e células sanguíneas vermelhas, a administração de fatores hematopóiéticos tais como fator estimulante de colônia de granulócito (G-CSF) e terapia imunossupressiva, terapia esteróide anabólica, transplante de célula tronco hematopoiética como tratamentos destinados à restauração da

2 / 24 função hematopoiética. Visto que a estratégia de prognóstico e tratamento difere enormemente dependendo da severidade da AA, as diretrizes de tratamento são indicadas de acordo com a severidade.

[005] Nas diretrizes de tratamento no Japão, é recomendado iniciar o tratamento com ciclosporina (Ciclosporina A; CsA) para pacientes com AA com estágios 1 a 2a (brando a moderado sem nenhuma transfusão requerida) (exceto para os pacientes com uma contagem de plaqueta de 100000/µL ou mais e tendo apenas anemia e uma contagem de neutrófilo diminuída) e para examinar seus efeitos. A resposta de tratamento com ciclosporina aparece dentro de 8 semanas no mínimo. Se nenhum aumento na contagem de plaqueta ou contagem de reticulócito for observado dentro de 8 semanas depois do tratamento, tratamento apropriado tal como o uso combinado de imunoglobulina antitimócito humano (ATG) ou Eltrombopag (EPAG) será selecionada dependendo do progresso da citopenia, da necessidade para transfusão, da presença ou ausência de sintomas subjetivos, etc.

[006] Para pacientes com AA com estágios 2b a 5 (moderado requerendo transfusão até mais severo), o transplante de célula tronco hematopoiética é o tratamento principal para pacientes tendo um doador parente correspondente em HLA que sejam mais jovens do que 40 anos. Para pacientes para os quais o transplante não é indicado e pacientes com idade de 40 anos ou mais velhos, o tratamento pela terapia imunossupressiva tal como ATG e CsA é principalmente realizada e o uso combinado de EPAG é considerado como necessário.

[007] Entretanto, com transplante de célula tronco hematopoiética, a morte relacionada com o transplante aparece em 10 a 20% dos pacientes e com terapia imunossupressiva, cerca de 5 a 10% da transição dos sobreviventes de longa duração para síndromes mielodisplásticas (MDS) ou leucemia milóide aguda (AML) a despeito da resposta ao tratamento. A taxa de resposta de terapia imunossupressiva é e cerca de 33 a 57%. Portanto, para

3 / 24 pacientes que são refratários para a terapia imunossupressiva, para quem a terapia imunossupressiva não é indicada, a terapia de suporte centralizada na transfusão ou administração de fatores hematopóiéticos é provida para prolongar a vida. Se o grau de anemia ou trombocitopenia for severo, a transfusão é realizada se os sintomas clínicos associados com elas são moderados ou mais, mas é necessário minimizar a transfusão para evitar o risco de infecções desconhecidas, expressão de refratariedade de transfusão de plaquetas devido à produção de anticorpo anti-HLA e rejeição durante o transplante de célula tronco hematopoiética. G-CSF é administrado em pacientes com contagens neutrofílicas de 500/µL ou menos que estão em alto risco para infecções severas, mas o efeito é temporário.

[008] Embora fosse esperado que os resultados do tratamento melhorassem pelo uso combinado de EPAG com pacientes com AA severa refratários para a terapia imunossupressiva, houve pacientes que não responderam mesmo quando do uso de EPAG nos pacientes com AA japoneses não tratados com ATG nos dados de teste clínico de EPAG. Além disso, na prática clínica, pode haver também pacientes para os quais a administração de EPAG é um problema, tais como pacientes com um distúrbio hepático e pacientes que são idosos e não podem manter a submissão à medicação devido às preparações oralmente administradas. Assim, existem pacientes para os quais mesmo a terapia de fármaco visando restaurar a função hematopoiética pelo EPAG não pode ser esperado seja eficaz e um tratamento seguro e mais eficaz é necessário.

[009] Romiplostim é um agente de fator estimulador hematopoiético de plaquetas que se liga a c-Mpl, que é um receptor para a trombopoietina endógena (TPO) para realçar a produção de plaquetas (Literatura Patentária 1). Depois de ser aprovada na Austrália em Julho de 2008 como um fármaco terapêutico para “Trombocitopenia em Adultos com Púrpura Trombocitopênica Imune Crônica (Idiopática) (ITP)”, Romiplostim foi

4 / 24 aprovado em mais de 60 países e é fabricado e vendido sob os nomes comerciais tais como Romiplate (R).

[0010] c-Mpl é expresso não apenas nas células precursoras megacariocíticas mas também em mais células tronco/precursoras hematopoiéticas não diferenciadas na medula óssea e foi sugerido que TPO promove a produção de células sanguíneas de linhagem múltipla pela ativação de c-Mpl. Portanto, Romiplostim é esperado ser eficaz na AA e desenvolvimento clínico foi iniciado alvejando em pacientes adultos com AA. Um teste clínico de fase II (Ph2) de Romiplostim alvejado em pacientes com AA refratários à terapia imunossupressiva foi iniciada em 2014 (Literatura Não Patentária 1) e um teste clínico de fase II/III (Ph2/3) foi iniciado em 2016 (Literatura Não Patentária 2). Nestes testes clínicos, Romiplostim foi subcutaneamente administrada uma vez por semana e a sua eficácia de fármaco foi verificada usando plaquetas, resposta eritóide e neutrofílica, desmame da transfusão de plaquetas, etc. como indicadores e foi verificado que uma dose inicial de 10 µg/kg foi a mais eficaz. Lista de Citações Literatura Patentária

[0011] Literatura Patentária 1: WO 2000/024770 [Literatura Não Patentária]

[0012] Literatura Não Patentária 1: Lee et al., “Efficacy and Safety of Romiplostim in Patients with Aplastic Anemia Refractory to Immunosuppressive Therapy: 1-Year Interim Analysis of Phase 2 Clinical Trial” Blood (2016) 128: 3910 Literatura Não Patentária 2: Lee et al., “Hematologic Response to Romiplostim Treatment Is Associated with Stimulation of Primitive Stem/Progenitor Cells and Stromal Cells in Patients with Aplastic Anemia Refractory to Immunosuppressive Therapy: A 2-Year Interim Exploratory Analysis of a Phase 2 Clinical Trial” Blood (2017) 130: 1167

5 / 24 Sumário da Invenção Problema Técnico

[0013] Um objetivo da presente invenção é prover um método eficaz para tratar anemia aplástica usando Romiplostim. Solução para o Problema

[0014] Como um resultado de estudos intensivos, os inventores verificaram que a alta eficácia e segurança podem ser obtidas no tratamento de anemia aplástica pela administração de Romiplostim em uma dose específica e administração e completaram a presente invenção.

[0015] Isto é, a presente invenção se refere aos seguintes (1) a (8).

[0016] (1) Uma composição farmacêutica para tratar anemia aplástica, compreendendo Romiplostim como um ingrediente ativo, em que a composição farmacêutica é administrada subcutaneamente uma vez por semana e em que Romiplostim é administrado a 10 µg/kg/semana por 4 semanas a partir do início da administração e administrado a mais do que 10 µg/kg/semana e um máximo de 20 µg/kg/semana depois da semana 5.

[0017] (2) A composição farmacêutica de acordo com (1), em que a mesma dose é mantida por 4 semanas ou mais depois de uma mudança de dose.

[0018] (3) A composição farmacêutica de acordo com (1), em que Romiplostim é administrado a 15 µg/kg/semana a partir da semana 5 até a semana 8 e administrado em um máximo de 20 µg/kg/semana depois da semana 9 e em que a mesma dose é mantida por 4 semanas ou mais depois de uma mudança de dose.

[0019] (4) A composição farmacêutica de acordo com (1), em que Romiplostim é administrado a 15 µg/kg/semana a partir da semana 5 até a semana 8, administrado a 20 µg/kg/semana a partir da semana 9 até a semana 12 e administrado de 5 a 20 µg/kg/semana depois da semana 13 e em que a mesma dose é mantida por 4 semanas ou mais depois de uma mudança de

6 / 24 dose.

[0020] (5) A composição farmacêutica de acordo com (1), em que Romiplostim é administrado a 15 ou 20 µg/kg/semana depois da semana 5 e em que a mesma dose é mantida por 4 semanas ou mais depois de uma mudança de dose.

[0021] (6) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que um incremento de dose de Romiplostim depois da semana 5 é de 5 µg/kg.

[0022] (7) Uma composição farmacêutica para tratar anemia aplástica, compreendendo Romiplostim como um ingrediente ativo, em que a composição farmacêutica é administrada subcutaneamente uma vez por semana e em que Romiplostim é administrado a 10 µg/kg/semana por 4 semanas a partir do início da administração e um incremento de dose de Romiplostim depois da semana 5 é de 5 µg/kg.

[0023] (8) A composição farmacêutica de acordo com (7), em que a mesma dose é mantida por 4 semanas ou mais depois de uma mudança de dose. Efeitos Vantajosos da Invenção

[0024] De acordo com a presente invenção, a alta eficácia de fármaco pode ser obtida no tratamento com Romiplostim em pacientes com anemia aplástica que não respondem aos imunossupressores. Breve Descrição dos Desenhos

[0025] [Figura 1] A Figura 1 indica a transição de contagens de plaquetas em Ph2 e Ph2/3. No gráfico, a linha de cor clara inferior indica o valor médio para o grupo de partida a 10 µg/kg no teste Ph2 (KR001) (N=10) e a linha de cor escura superior indica o valor médio para todos os casos do teste Ph2/3 (531-002) (N=31). As barras de erro indicam os desvios padrão. O eixo horizontal indica o número de semanas a partir do início da administração e o eixo vertical indica a contagem das plaquetas.

7 / 24

[0026] [Figura 2] A Figura 2 indica a transição de níveis de hemoglobina em Ph2 e Ph2/3. No gráfico, a linha de cor clara inferior indica o valor médio para o grupo de partida a 10 µg/kg no teste Ph2 (KR001) (N=10) e a linha de cor escura superior indica o valor médio para todos os casos do teste Ph2/3 (531-002) (N=31). As barras de erro indicam os desvios padrão. O eixo horizontal indica o número de semanas a partir do início de administração e o eixo vertical indica o nível de hemoglobina.

[0027] [Figura 3] A Figura 3 indica a transição de níveis de neutrófilo em Ph2 e Ph2/3. No gráfico, a linha de cor clara inferior indica o valor médio para o grupo de partida a 10 µg/kg no teste Ph2 (KR001) (N=10) e a linha de cor escura superior indica o valor médio para todos os casos do teste Ph2/3 (531-002) (N=31). As barras de erro indicam os desvios padrão. O eixo horizontal indica o número de semanas a partir do início de administração e o eixo vertical indica a contagem de neutrófilo. Descrição das Modalidades “Romiplostim”

[0028] Romiplostim é uma proteína de fusão geneticamente modificada tendo um peso molecular de cerca de 59 kDa e é um dímero composto de duas moléculas de subunidade consistindo de 269 resíduos de aminoácido (SEQ ID No. 1). O 2o ao 228o aminoácidos dos 269 aminoácidos do monômero constituem um domínio de Fc da IgG1 humana e o 229o ao 269o aminoácidos constituem um peptídeo contendo uma sequência de ligação de receptor da trombopoietina humana (c-Mpl). No Romiplostim, cadeias únicas nas quais uma cadeia de peptídeo contendo dois domínios de ligação c-Mpl e o terminal C do domínio Fc da IgG1 humana são ligados, são ligadas por uma ligação de dissulfeto para formar um dímero. [Fórmula 1]

8 / 24 C2634H4086N722O790S18 Peso Molecular: 59085

[0029] Romiplostim tem atividade produtora de plaquetas e/ou atividade produtora de megacariócito. Romiplostim atua como uma preparação de fator estimulador hematopoiético de plaquetas estimulando pela ligação ao c-Mpl, que é um receptor para a trombopoietina endógena (TPO) e produção realçadora de plaquetas. A TPO é um fator estimulador de megacariócito/plaquetas humanas hematopoiéticas e foi clonado em 1994. Romiplostim é considerado promover a proliferação e diferenciação de célula no processo das células precursoras da medula óssea para megacariócitos e como um resultado aumentar o número de plaquetas (a seguir também aludido como PLT), pela ligação a c-Mpl e ativação do mesmo.

[0030] Na presente invenção, o método para produzir Romiplostim não é particularmente limitado contanto que o mesmo seja farmaceuticamente aceitável. “Anemia aplástica”

[0031] Anemia aplástica (AA) é uma doença caracterizada por uma redução no número de todas as células sanguíneas no sangue periférico (pancitopenia) e uma diminuição na densidade das células da medula óssea (hipoplasia). De fato, a mesma é diagnosticada como AA excluindo-se outras doenças com conceitos mais claros, que têm características similares. Entretanto, a essência da doença pode ser dita ser “um estado no qual as células tronco hematopoiéticas são continuamente decrescentes, embora não haja efeito de fármacos mostrando a toxicidade da medula óssea.”

[0032] Para diagnosticar AA, é necessário observar a anemia, uma

9 / 24 tendência de hemorragia e algumas vezes febre como achados clínicos e atingir pelo menos dois destes três itens: concentração de hemoglobina (Hb) menor do que 10 g/dL, neutrófilos menores do que 1500/µL e plaquetas menores do que 100000/µL. Além disso, a mesma é diagnosticada como AA se doenças causando citopenia, hipoplasia da medula óssea e outras pancitopenias possam ser descartadas, mas a diferenciação de MDS pode ser algumas vezes difícil.

[0033] A AA é dividida em AA congênita e AA adquirida de acordo com a causa. A AA congênita mais frequente é a anemia de Fanconi, que é uma doença hereditária recessiva autossômica e é caracterizada pelas deformidades esqueletais, estatura curta e más formações tais como disfunção gonadal, além da hipoplasia da medula óssea. Além disso, a AA adquirida inclui as formas idiopáticas (primárias), formas secundárias causadas pelos vários fármacos e exposição à radiação/substâncias químicas tais como benzeno e formas especiais associadas com o início depois da hepatite e hemoglobinuria paroxismal noturna. A maior parte da AA adquirida são consideradas ser idiopáticas (primárias) no Japão.

[0034] O tratamento de AA inclui terapia suportiva tal como transfusão de plaquetas e células sanguíneas vermelhas, administração de fatores hematopóiéticos tais como G-CSF e terapia imunossupressiva, terapia esteróide anabólica e transplante de célula tronco hematopoiética como tratamentos visando na restauração da função hematopoiética. Visto que a estratégia de prognóstico e tratamento diferem enormemente dependendo da severidade da AA, as diretrizes do tratamento são indicadas de acordo com a severidade. Como descrito acima, o tratamento com CsA é recomendado para pacientes AA com estágios 1 a 2a (brando a moderado sem nenhuma transfusão requerida) e ATC ou EPAG é usado em combinação como apropriado. Para pacientes AA com estágios 2b a 5 (moderado requerendo transfusão a mais severo), transplante de célula tronco hematopoiética ou

10 / 24 terapia imunossupressiva ou uma combinação de terapia imunossupressiva e EPAG é considerado. Para pacientes que são refratários para a terapia imunossupressiva, ou para quem a terapia imunossupressiva não é indicada, terapia de suporte centralizada na transfusão e fatores hematopóiéticos são adotados. “Composição farmacêutica da presente invenção”

[0035] A “composição farmacêutica para tratar anemia aplástica, compreendendo Romiplostim como um ingrediente ativo” de acordo com a presente invenção (a seguir aludida como “a composição farmacêutica da presente invenção”) é administrada subcutaneamente (injeção subcutânea) aos pacientes com AA pela administração intravenosa (também aludida como injeção intravenosa) ou pela injeção de gotejamento intravenoso (também aludido como injeção de gotejamento intravenoso ou infusão de gotejamento).

[0036] A composição farmacêutica da presente invenção compreende um ou mais carreadores, aditivos, ajustadores de pH e os semelhantes farmacologicamente aceitáveis. Os exemplos de aditivos incluem agentes de tonicidade, tampões, solubilizantes e preservantes.

[0037] Um agente de tonicidade não é particularmente limitado e exemplos dos mesmos incluem cloreto de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, frutose, glicose e D-manitol.

[0038] Os exemplos de tampões incluem uma composição compreendendo di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato de dipotássio, fosfato de trissódio, di-hidrogeno fosfato de sódio e hidrogeno fosfato de dissódio, citrato de sódio e citrato hidrato de sódio.

[0039] Os exemplos de solubilizantes incluem etanol, etilenodiamina, ácido cáprico, ácido L-glutâmico, L-lisina, óxido de cálcio, óxido de magnésio, sesquioleato de sorbitano, D-sorbitol, amida do ácido nicotínico, propileno glicol, polissorbato 80 e Lauromacrogol (9E.O.).

[0040] Os exemplos de preservantes incluem fenol, edetato de sódio,

11 / 24 cloreto de benzalcônio, clorocresol, clorobutanol, salicilato de sódio, para- hidroxibenzoato de etila e para-hidroxibenzoato de butila.

[0041] Os exemplos de ajustadores de pH incluem ácido clorídrico, ácido clorídrico diluído, glicina, ácido succínico, ácido fosfórico, fosfato, ácido acético, ácido tartárico e meglumina.

[0042] A forma da composição farmacêutica da presente invenção não é particularmente limitada e pode ser uma preparação pronta para usar para administração subcutânea ou pode ser uma preparação preparada quando necessária pela diluição ou dissolução de Romiplostim liofilizada em um solvente para injeção tal como água.

[0043] A composição farmacêutica da presente invenção é provida pelo enchimento em um recipiente de vidro, um recipiente plástico e os semelhantes. O formato do recipiente não é particularmente limitado e exemplos dos mesmos incluem frascos, seringas, bolsas e garrafas.

[0044] Um exemplo preferível da composição farmacêutica da presente invenção é uma preparação em pó obtida pela liofilização de Romiplostim com aditivos farmacologicamente aceitáveis de acordo com método convencional. Os exemplos específicos de tal composição farmacêutica incluem Romiplate (R). Romiplate (R) é um produto seco por congelamento de Romiplostim contendo D-manitol, sacarose refinada, L- histidina, polissorbato 20 e ácido clorídrico diluído como aditivos e é usado dissolvendo-o como apropriado em água para injeção antes da administração. “Dosagem e administração da composição farmacêutica da presente invenção”

[0045] A composição farmacêutica da presente invenção é subcutaneamente administrada uma vez por semana em uma dose fixa de 10 µg/kg/semana de Romiplostim por 4 semanas a partir do início da administração e é aumentada ou diminuída como apropriado de acordo com a condição do paciente depois da semana 5.

12 / 24

[0046] Em uma primeira modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é administrada de modo que Romiplostim seja administrado a 10 µg/kg/semana por 4 semanas a partir do início da administração e administrado a mais do que 10 µg/kg/semana e um máximo de 20 µg/kg/semana depois da semana 5.

[0047] Em uma segunda modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é administrada de modo que Romiplostim seja administrado a 10 µg/kg/semana por 4 semanas a partir do início da administração, administrado a 15 µg/kg/semana a partir da semana 5 até a semana 8 e administrado a um máximo de 20 µg/kg/semana depois da semana 9 e a mesma dose é mantida por 4 semanas ou mais depois de uma mudança de dose.

[0048] Em uma terceira modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é administrada de modo que Romiplostim é administrado a 10 µg/kg/semana por 4 semanas a partir do início de administração, administrado a 15 µg/kg/semana a partir da semana 5 até a semana 8 e administrado a 20 µg/kg/semana a partir da semana 9 até a semana 12 e a mesma dose é mantida por 4 semanas ou mais depois de uma mudança de dose.

[0049] Em uma quarta modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é administrada de modo que Romiplostim seja administrado a 10 µg/kg/semana por 4 semanas a partir do início da administração e administrado a 15 ou 20 µg/kg/semana depois da semana 5 e a mesma dose é mantida por 4 semanas ou mais depois de uma mudança de dose.

[0050] Em uma quinta modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é administrada de modo que Romiplostim seja administrado a 10 µg/kg/semana por 4 semanas a partir do início de administração e administrado com um incremento de dose de Romiplostim

13 / 24 depois a semana 5 sendo 5 µg/kg/semana. Preferivelmente, a mesma dose é mantida por 4 semanas ou mais depois de uma mudança de dose.

[0051] Preferivelmente, a mesma dose é mantida por 4 semanas ou mais depois da mudança de dose.

[0052] Preferivelmente, o incremento de dose de Romiplostim depois da semana 5 é de 5 µg/kg/semana.

[0053] Para a administração segura, as contagens de plaquetas são medidas no começo de uso da composição farmacêutica da presente invenção e no momento do ajuste da dose, preferivelmente uma vez por semana. Mesmo se a dose for mantida, é preferível medir a contagem das plaquetas aproximadamente uma vez a cada 4 semanas.

[0054] A dose de Romiplostim pode ser aumentada ou diminuída como apropriado dentro de uma faixa não excedendo 5 µg/kg. Por exemplo, a dose é aumentada quando nenhuma resposta de plaquetas (quando a contagem de plaquetas aumentou em 20.000/µL ou mais, ou quando a contagem de plaquetas for 10.000/µL ou mais e tenha aumentado em 100% ou mais a partir da linha de base, ou quando os pacientes forem independentes da transfusão de plaquetas por 8 semanas consecutivas) é observado mesmo se a mesma dose for continuamente administrada por 4 semanas e quando é considerado que não há nenhum problema na segurança.

[0055] Para o ajuste de dose, é preferível usar a dose mínima necessária para o tratamento, referindo-se à tabela abaixo. [Tabela 1] Contagem de Plaquetas Método de ajuste

200.000/μL a 400.000/μL Diminuir a dose Mais do que 400.000/µL Descontinuar. Depois da descontinuação, se a contagem das plaquetas diminuiu para 200.000/µL, em princípio, a dose é diminuída em 5 µg/kg da dose antes da descontinuação e a administração é resumida. Quando a dose antes da descontinuação é 5 µg/kg ou menos, se a contagem das plaquetas tem diminuído para 50.000/µL, a administração é resumida na mesma dose como antes da descontinuação.

[0056] Quando a melhora das linhagens de célula sanguínea (por exemplo, contagem de plaquetas acima de 50.000/µL sob independência de

14 / 24 transfusão, concentração de hemoglobina acima de 10 g/dL sob independência de transfusão e contagem de neutrófilo acima de 1.000/µL) dura por 8 semanas ou mais, é preferível reduzir a composição farmacêutica da presente invenção dentro de uma faixa não excedendo 5 µg/kg de Romiplostim. Por exemplo, se a melhora da trilinhagem for mantida por 4 semanas com a dose reduzida, a dose de Romiplostim é diminuída adicionalmente dentro de uma faixa não excedendo 5 µg/kg e a redução de dose é considerada a cada 4 semanas depois disso. Além disso, é preferível descontinuar se a melhora da trilinhagem for mantida por 4 semanas com uma dose de menos do que 5 µg/kg de Romiplostim. Se a deterioração de qualquer uma das 3 células sanguíneas for observada durante a descontinuação, o tratamento pode ser retomado com a dose antes da descontinuação. Se nenhuma resposta de plaquetas é observada mesmo se uma dose máxima de 20 µg/kg/semana for administrada por 8 semanas consecutivas, medidas apropriadas são tomadas, tais como parar a administração.

[0057] A dose e administração de acordo com a presente invenção têm um período de dose fixo curto (a dose pode ser aumentada cedo), uma faixa de aumento grande (a dose pode ser aumentada de uma vez) e pode atingir a dose máxima cedo. Pela administração de Romiplostim de acordo com a dose e administração da presente invenção, alta eficácia medicamentosa (plaquetas aumentadas, nível de hemoglobina e/ou nível de neutrófilo, ou resposta de trilinhagem) pode ser obtida e o efeito continua mesmo depois de atingir a dose máxima. Portanto, de acordo com a presente invenção, um excelente efeito de melhora é obtido mesmo em pacientes AA que são refratários à terapia imunossupressiva ou para quem a terapia imunossupressiva não é indicada. Exemplos

[0058] A presente invenção será descrita especificamente pelos seguintes Exemplos, mas estes Exemplos são meramente exemplos

15 / 24 ilustrativos da presente invenção e não limitam o escopo da presente invenção. Nos seguintes Exemplos, Romiplate (R) foi usado como uma preparação de Romiplostim e este é um exemplo da composição farmacêutica compreendendo Romiplostim como um ingrediente ativo. [Exemplo 1] Teste clínico de Fase II (Ph2)

[0059] Um estudo de achado de dose randomizado de grupo paralelo de rótulo aberto comparativo (teste Ph2) foi conduzido de acordo com o seguinte protocolo, alvejar em sujeitos com anemia aplástica que são refratários para a terapia imunossupressiva (a seguir também aludido como sujeitos). Período de administração - Período de dose fixa (período de avaliação de dose inicial): Semanas 1 a 8

[0060] Romiplostim foi administrado a uma dose de 1 µg/kg, 3 µg/kg, 6 µg/kg ou 10 µg/kg uma vez por semana por 8 semanas.

[0061] A dose inicial foi mantida durante este período e nenhum ajuste de dose foi realizado, exceto quando da satisfação dos critérios para a descontinuação em 3) abaixo. - Período de extensão: Semanas 9 a 52

[0062] A dose inicial para o período de extensão foi decidida para cada paciente com base nos dados de eficácia e segurança do período de dose fixa (período de avaliação de dose inicial). Se um sujeito não mostra uma resposta de plaqueta na semana 9, a dose foi aumentada por um nível de acordo com a tabela de ajuste de dose (período de extensão). Se nenhuma medição de plaquetas estiver disponível para a transfusão de plaqueta, então esta resposta de plaquetas da semana foi considerada como não tendo nenhuma resposta. Método para ajustar dose e administração (Semanas 9 a 52) 1) Escalação de dose

16 / 24

[0063] Durante o período de extensão, a escalação de dose foi permitida por um nível de acordo com a tabela de ajuste de dose (período de extensão). Depois que a dose foi aumentada, se um sujeito não mostra uma resposta de plaquetas mesmo depois de 4 semanas de administração de Romiplostim, foi permitido aumentar a dose em um nível, com a dose mais alta sendo 20 µg/kg. A necessidade e cronometragem da escalação de dose depois de administrar a mesma dose continuamente por 4 semanas foi decidido por um médico com base nos dados de segurança e eficácia de fármaco para cada sujeito. 2) Ajuste de dose

[0064] Se um sujeito mostrou uma resposta de plaquetas, a dose foi aumentada ou diminuída em um nível de acordo com a “Tabela de ajuste de dose (período de extensão)” (Tabela 2) e ajustada para uma dose apropriada, no critério de um médico para manter a resposta de plaquetas enquanto se referindo aos dados de eficácia e segurança de cada sujeito. A dose mais alta foi ajustada para 20 µg/kg. [Tabela 2] Tabela de ajuste de dose (período de extensão) Dose de Romiplostim 1 μg/kg 3 μg/kg 6 μg/kg 10 μg/kg 13 μg/kg 16 μg/kg 20 μg/kg 3) Critérios para descontinuação e retomada

[0065] Se a contagem de plaquetas excedeu 400 × 109/L, o tratamento foi temporariamente descontinuado. Quando a contagem de plaquetas caiu abaixo de 200 × 109/L, a administração foi retomada em uma dose reduzida por um nível da dose antes da descontinuação, de acordo com a tabela de ajuste da dose (Tabela 2). Uma vez que a contagem de plaquetas caiu para 50 × 109/L ou menos nesta dose, a dosagem foi trocada para a dose

17 / 24 temporariamente descontinuada.

[0066] Se a contagem de plaquetas excedeu 200 × 109/L, a dose foi diminuída em um nível, de acordo com a tabela de ajuste de dose (Tabela 2). Se a dose temporariamente descontinuada foi 1 µg/kg, a dose quando retomando a administração foi ajustada para 1 µg/kg.

[0067] Outras que não as razões acima, o médico pode reduzir a dose em qualquer tempo se problemas de segurança surgem. Critérios para resposta de trilinhagem

[0068] O ponto final primário foi ajustado para a proporção de sujeitos alcançando uma resposta de plaquetas na semana 9 e os pontos finais secundários principais foram ajustados na proporção de sujeitos alcançando uma resposta de plaquetas, o tempo para resposta de plaquetas, a proporção de sujeitos que se tornam independentes da transfusão de plaquetas e a proporção de sujeitos alcançando resposta de eritróide e/ou resposta de neutrófilo. Estes indicadores de avaliação foram definidos como segue.

[0069] Obter resposta de trilinhagem ou resposta de trilinhagem positiva é definida como obter resposta de plaquetas, resposta de eritróide e resposta de neutrófilo todas juntas. Definição de indicadores de avaliação ♦ Resposta de plaquetas: quando qualquer um dos seguintes se aplica

[0070] - a contagem de plaquetas aumentou em 20 × 109/L ou mais acima da linha de base (o nível antes do início da administração de Romiplostim) - a contagem de plaquetas é 10 × 109/L ou mais e aumentou em 100% ou mais a partir da linha de base

[0071] Entretanto, o resultado de avaliação para sujeitos dentro de 7 dias depois da transfusão de plaquetas foi ajustado como “nenhuma resposta”. ♦ Resposta de eritróide: quando qualquer um dos seguintes se aplica

[0072] - a concentração de hemoglobina aumentou em 1,5 g/dL ou

18 / 24 mais acima da linha de base sem transfusão de células vermelhas em sujeitos com uma concentração de hemoglobina de menos que 9,0 g/dL antes da administração de Romiplostim - a unidade de transfusão reduziu em 4 unidades ou mais para 8 semanas consecutivas comparada com a exigência de transfusão de células vermelhas nas 8 semanas antes da administração de Romiplostim

[0073] Entretanto, o resultado de avaliação para sujeitos dentro de 28 dias depois transfusão de células vermelhas foi ajustado como “nenhuma resposta”. ♦ Resposta de neutrófilo: quando qualquer um dos seguintes se aplica

[0074] - a contagem de neutrófilo aumentou em 100% ou mais acima da linha de base nos sujeitos com uma contagem de neutrófilo de menos do que 0,5 × 109/L antes da administração de Romiplostim - a contagem de neutrófilo aumentou em 0,5 × 109/L ou mais acima da linha de base nos sujeitos com uma contagem de neutrófilo de menos do que 1,0 × 109/L antes da administração de Romiplostim

[0075] Entretanto, o resultado da avaliação para os sujeitos dentro de 7 dias depois da administração de G-CSF foi ajustado como “nenhuma resposta”. ♦ Independência de transfusão

[0076] O período livre de transfusão de plaquetas ou transfusão de células vermelhas de pelo menos 8 semanas consecutivas é obtido nos sujeitos que receberam transfusão de plaquetas ou transfusão de células vermelhas como pré-tratamento 8 semanas antes da administração de Romiplostim. Resultados

[0077] Os resultados do teste Ph2 são mostrados na Tabela 4 e Figuras 1 a 3 junto com os resultados do teste de Ph2/3 do Exemplo 2.

[0078] A administração subcutânea foi iniciada uma vez por semana em qualquer dose de 1, 3, 6, ou 10 µg/kg e nenhum ajuste de dose (aumento

19 / 24 ou diminuição) foi observado durante o período de dose fixa (período de avaliação de dose inicial) até a semana 8. A proporção de sujeitos mostrando uma resposta de plaquetas na semana 9, que foi o ponto final primário de eficácia, aumentou com a escalação de dose e foi 0% nos grupos de 1 e 3 µg/kg, 33,3% no grupo de 6 µg/kg e 70,0% no grupo de 10 µg/kg. Além disso, a proporção de sujeitos mostrando uma resposta eritróide e/ou resposta de neutrófilo durante o período de avaliação de dose inicial também aumentou com escalação de dose e foi 14,3% no grupo de 1 µg/kg, 57,1% no grupo de 3 µg/kg, 55,6% no grupo de 6 µg/kg e 70,0% no grupo de 10 µg/kg. A partir dos resultados acima, 10 µg/kg foi verificado alcançar uma resposta de plaquetas, resposta de eritróide e/ou resposta de neutrófilo significantes durante o período de avaliação de dose inicial e foi ajustado como a dose de partida de tratamento do teste clínico de Fase II/III (Ph2/3) descrito mais tarde. [Exemplo 2] Teste clínico de Fase II/III (Ph2/3)

[0079] Uma junta internacional de teste clínico de fase II/III de rótulo aberto com ajuste de dose intraindivíduo foi conduzida de acordo com o seguinte protocolo, alvejando em sujeitos com anemia aplástica que foram refratários à terapia imunossupressiva ou para quem a terapia imunossupressiva não é indicada. Período de Administração (Semanas 1 a 52)

[0080] Romiplostim é administrado subcutaneamente uma vez por semana de acordo com o seguinte. - Período de dose fixa (Semanas 1 a 4)

[0081] A dose inicial é ajustada para 10 µg/kg e a dose foi fixada entre as semanas 1 e 4. - Período de extensão (Semanas 5 a 52)

[0082] Depois da semana 5, a dose pode ser ajustada de acordo com o

20 / 24 seguinte ajuste de dose. Ajuste de dose 1) Escalação de dose

[0083] Se um sujeito não mostra uma resposta de plaquetas por 4 semanas consecutivas, a dose foi aumentada em um nível de acordo com a tabela de ajuste de dose (Tabela 3). Entretanto, mesmo se um sujeito não mostra uma resposta de plaquetas, se houveram problemas acerca da expressão de eventos adversos, deterioração ou semelhantes, a dose do fármaco de estudo pode ser mantida no critério de um médico.

[0084] Além disso, mesmo se um sujeito mostre uma resposta de plaquetas, se julgado necessário pelo médico, foi permitido aumentar a dose em um nível a cada 4 semanas. [Tabela 3] Tabela de ajuste de dose Dose de Romiplostim 5 μg/kg 10 μg/kg 15 μg/kg 20 μg/kg 2) Diminuição e descontinuação de dose

[0085] Em uma dose de 10 a 20 µg/kg, se a mesma dose foi administrada por 8 semanas consecutivas ou mais e durante este período, todos os seguintes valores de trilinhagem foram mantidos por 8 semanas sem transfusão, a dose foi diminuída em um nível de acordo com a tabela de ajuste de dose (Tabela 3). Além disso, se a dose diminuída foi administrada por 4 semanas consecutivas e durante este período, todos os seguintes valores de trilinhagem foram mantidos sem transfusão, a dose foi adicionalmente diminuída em um nível de acordo com a tabela de ajuste de dose (Tabela 3).

[0086] Além disso, em uma dose de 5 µg/kg, se a mesma dose foi administrada por 4 semanas consecutivas ou mais e durante este período, todos os seguintes valores de trilinhagem foram satisfeitos por 4 semanas sem transfusão, Romiplostim foi descontinuado.

21 / 24

[0087] Entretanto, durante o período de administração prolongado, se o médico considerou que os seguintes valores de trilinhagem não poderiam ser mantidos devido à diminuição ou descontinuação da dose, foi deixado postergar a diminuição ou descontinuação da dose.

[0088] - Contagem de plaquetas: >50 × 109/L - Concentração de hemoglobina: >10,0 g/dL - Contagem de neutrófilo: >1 × 109/L 3) Critérios para a re-escalação de dose e retomada de administração

[0089] Enquanto afunilando, se cada uma da contagem de plaquetas, concentração de hemoglobina ou contagem de neutrófilo caiu para os seguintes valores, o afunilamento foi parado e a dose foi aumentada em um nível de acordo com a tabela de ajuste de dose (Tabela 3). Enquanto descontinuação, se cada uma da contagem de plaquetas, concentração de hemoglobina ou contagem de neutrófilo caiu para os seguintes valores, a administração foi retomada a 5 µg/kg.

[0090] - Contagem de plaquetas: <30 × 109/L - Concentração de hemoglobina: <9,0 g/dL - Contagem de neutrófilo: <0,5 × 109/L 4) Critérios para a manutenção da dose

[0091] Enquanto afunilando, se um sujeito não atingiu os critérios para afunilamento ou re-escalação da dose, a dose foi mantida estável e a administração foi continuada. Critérios para resposta de trilinhagem ♦ Resposta de plaquetas: quando qualquer um dos seguintes for satisfeito

[0092] - a contagem de plaquetas aumentou em 20 × 109/L ou mais acima da linha de base - a contagem de plaquetas é 10 × 109/L ou mais e aumentou em 100% ou mais a partir da linha de base - nenhuma transfusão de plaquetas foi realizada por 8 semanas

22 / 24 consecutivas em sujeitos que receberam transfusão de plaquetas como pré- tratamento nas 8 semanas antes da primeira administração ♦ Resposta de eritróide: quando qualquer um dos seguintes for satisfeito

[0093] - a concentração de hemoglobina aumentou em 1,5 g/dL ou mais sem transfusão de células vermelhas em sujeitos com uma concentração de hemoglobina de linha de base de menos do que 9,0 g/dL - o volume de transfusão diminuiu acumulativamente em 800 mL ou mais por 8 semanas consecutivas em sujeitos que receberam transfusão de células vermelhas como pré-tratamento nas 8 semanas antes da primeira administração ♦ Resposta de neutrófilo: quando qualquer um dos seguintes for satisfeito

[0094] - em sujeitos com uma contagem de neutrófilo de linha de base de menos do que 0,5 × 109/L, a contagem de neutrófilo aumentou em 100% ou mais a partir da linha de base - em sujeitos com uma contagem de neutrófilo de linha de base de menos do que 1 × 109/L, a contagem de neutrófilo aumentou em 0,5 × 109/L ou mais acima da linha de base

[0095] Obter resposta de trilinhagem ou resposta de trilinhagem positiva é definido como obter resposta de plaquetas, resposta de eritróide e resposta de neutrófilo todas juntas. ♦ Independência de transfusão

[0096] O período livre de transfusão de plaquetas ou transfusão de células vermelhas de pelo menos 8 semanas consecutivas é obtido em sujeitos que receberam transfusão de plaquetas ou transfusão de células vermelhas como pré-tratamento em 8 semanas antes da administração de Romiplostim. Resultados

[0097] Os resultados do teste Ph2/3 são mostrados na Tabela 4 e Figuras 1 a 3 junto com os resultados do teste Ph2 do Exemplo 1. [Tabela 4]

23 / 24 Proporção de sujeitos mostrando resposta de trilinhagem em Ph2 (grupo 10 µg/kg) e todos os casos em Ph2/3 Semana 27 Semana 53 Ph2 (grupo de 10 µg/kg) 0% (0/10 sujeitos) 10,0% (1/10 sujeitos) Ph2/3 25,8% (8/31 sujeitos) 38,7% (12/31 sujeitos)

[0098] A proporção de sujeitos mostrando resposta hematológica (resposta de plaquetas, resposta de eritróide ou resposta de neutrófilo) na semana 27 foi 83,9% no total. A partir dos resultados do presente estudo, torna-se claro que uma resposta hematológica significante (resposta de plaquetas, resposta de eritróide e/ou resposta de neutrófilo) seria obtido partindo-se da administração semanal subcutânea de Romiplostim a 10 µg/kg aos pacientes AA que são refratários à terapia imunossupressiva incluindo ATG ou para quem a terapia imunossupressiva não é indicada e depois ajustando a dose de Romiplostim como apropriado para 5 a 20 µg/kg, com resposta de plaquetas e contagem de plaquetas e eventos adversos como indicadores. Debate

[0099] No teste Ph2/3, o incremento da dose é maior (5 µg/kg vs. 3 a 4 µg/kg) e o período de dose fixada inicial é mais curto (4 semanas vs. 8 semanas) comparado ao teste Ph2. Além disso, o período até a dose máxima de 20 µg/kg também é curto (pelo menos 9 semanas vs. 17 semanas).

[00100] A proporção de pacientes com uma resposta de trilinhagem positiva foi mais alta no teste Ph2/3 (31 sujeitos no total) do que nos 10 sujeitos do grupo de partida com 10 µg/kg de dose inicial no teste Ph2 (daqui em diante também aludido como Ph2 (grupo 10 µg/kg)) ambos na semana 27 e semana 53. A proporção foi adicionalmente aumentada da semana 27 para a semana 53. É considerado que a diferença na eficácia de fármaco entre Ph2 e Ph2/3 está fundamentada nas diferenças na duração do período de dose fixa e o método de ajuste de dose. Foi verificado que uma forte eficácia de fármaco é exibida comparada com os métodos de administração conhecidos e que a

24 / 24 eficácia de fármaco é mantida mesmo depois de um ano, aumentando-se a dose inicial de 10 µg/kg para 20 µg/kg em um período de tempo curto de acordo com o método de administração do teste Ph2/3. Além disso, mesmo depois da semana 17, quando a dose seria aumentada para 20 µg/kg no Ph2 (grupo de 10 µg/kg), a diferença na eficácia do fármaco com o grupo Ph2/3 foi observado por um tempo longo. Quando considerando a transição de plaquetas, nível de hemoglobina e nível de neutrófilo na Figura 1 até Figura 3, o grupo Ph2/3 foi mais alto do que o Ph2 (grupo de 10 µg/kg) continuamente até a semana 53 para qualquer uma das contagens de plaquetas (Figura 1), nível de hemoglobina (Figura 2) e contagem de neutrófilo (Figura 3).

[00101] É possível atingir a dose máxima cedo ajustando-se o período de dose fixa (10 µg/kg) para 4 semanas, depois ajustando-se a dose em um incremento de dose de 5 µg/kg/semana de acordo com a dose e administração do teste Ph2/3. De acordo com esta dose e administração, a alta eficácia de fármaco (plaquetas aumentadas, nível de hemoglobina e/ou nível de neutrófilo) pode ser obtida e o efeito continua mesmo depois de atingir a dose máxima. Como um resultado, um excelente efeito de melhora pode ser esperado mesmo em pacientes AA que são refratários à terapia imunossupressiva ou para quem a terapia imunossupressiva não é indicada. Aplicabilidade Industrial

[00102] De acordo com a presente invenção, a alta eficácia de fármaco pode ser obtida no tratamento de anemia aplástica com Romiplostim; e um tratamento eficaz para pacientes com anemia aplástica para quem efeito suficiente não foi obtido com tratamento convencional tal como terapia imunossupressiva pode ser provido.

[00103] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados na presente descrição são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Texto Livre da Listagem de Sequência

[00104] SEQ ID No. 1: Análogo da proteína de fusão da trombopoietina

Claims (8)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica para tratar anemia aplástica, caracterizada pelo fato de que compreende Romiplostim como um ingrediente ativo, em que a composição farmacêutica é administrada subcutaneamente uma vez por semana e em que Romiplostim é administrado a 10 µg/kg/semana por 4 semanas a partir do início da administração e administrado a mais do que 10 µg/kg/semana e um máximo de 20 µg/kg/semana depois da semana 5.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a mesma dose é mantida por 4 semanas ou mais depois de uma mudança de dose.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Romiplostim é administrado a 15 µg/kg/semana a partir da semana 5 até a semana 8 e administrado a um máximo de 20 µg/kg/semana depois da semana 9 e em que a mesma dose é mantida por 4 semanas ou mais depois de uma mudança de dose.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Romiplostim é administrado a 15 µg/kg/semana a partir da semana 5 até a semana 8, administrado a 20 µg/kg/semana a partir da semana 9 até a semana 12 e administrado de 5 a 20 µg/kg/semana depois da semana 13 e em que a mesma dose é mantida por 4 semanas ou mais depois de uma mudança de dose.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Romiplostim é administrado a 15 ou 20 µg/kg/semana depois da semana 5 e em que a mesma dose é mantida por 4 semanas ou mais depois de uma mudança de dose.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que um incremento de dose de Romiplostim depois da semana 5 é de 5 µg/kg.

7. Composição farmacêutica para tratar anemia aplástica, caracterizada pelo fato de que compreende Romiplostim como um ingrediente ativo, em que a composição farmacêutica é administrada subcutaneamente uma vez por semana e em que Romiplostim é administrado a 10 µg/kg/semana por 4 semanas a partir do início da administração e um incremento de dose de Romiplostim depois da semana 5 é 5 µg/kg.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a mesma dose é mantida por 4 semanas ou mais depois de uma mudança de dose.