JP2013189470A - 神経再生改善のための補体阻害 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】哺乳動物の補体系阻害剤を使用する軸索再生を必要とする病態の治療用薬剤。該阻害剤は、補体調節剤、補体受容体、補体成分に対する抗体又は抗体断片、コブラ毒因子、補体のポリアニオン性阻害剤、K−76COOH、ロズマリン酸、ナファマスタットメシレート、C1s−INH−248、コンプスタチン、PMX53、PMX205、及びそれらの誘導体からなる群から選択されることが好ましい。また、該阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アプタマー、miRNA、リボザイム、C3コンバターゼ、C5、C6、C7、C8、C9の1つ又は複数の発現を遮断するsiRNAであることが好ましい。
【選択図】なし
Description
軸索再生を必要とする種々の病態を、本発明の方法及び/又は薬剤によって治療することができる。該病態には、PNSの損傷並びにCNSの損傷が含まれる。該病態には、物理的損傷の結果としての、並びに疾患に起因する神経外傷が含まれる。このような疾患には、免疫媒介炎症性の障害又は損傷並びに/或いは後天的及び/又は遺伝的であり得る進行性神経変性障害が含まれる。
補体系(McAleer及びSim、1993年;Reid及びLaw、1988年を参照)は、感染に対する宿主の防御に関する。この系が活性化すると、反応及び相互作用の触媒的セットが生じ、破壊のために活性化している細胞、生物又は粒子の標的化をもたらす。補体系は、調節されたカスケード系において共に作用し病原体(例えば細菌)の細胞外形態を攻撃する30種以上の血漿タンパク質及び膜タンパク質のセットを含む。補体系は、2つの異なる酵素活性化カスケードである古典的経路及び代替経路を含み、これらは、膜攻撃経路として知られている共通の末端非酵素的経路に集束する。
本発明の方法及び/又は薬剤に使用される哺乳動物補体系の阻害剤は、アンタゴニスト、ポリペプチド、ペプチド、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アプタマー、miRNA、リボゾーム、siRNA、又は小型分子であり得る。該阻害剤は、膜攻撃複合体の形成を阻害又は阻止することが好ましい。該阻害剤は、補体の古典的経路と代替経路の両方を介して補体系の活性化を阻止することが好ましい。好ましい阻害剤は、C3コンバターゼ及びMAC集合を阻止する阻害剤である。さらなる好ましい阻害剤は、C5、C6、C7、C8及びC9のうちの一種又は複数種を阻止する阻害剤である。したがって、以下の化合物が、本発明の方法及び/又は薬剤に使用できる。
1.1 電子顕微鏡分析
本発明者らは、急性及び慢性の神経損傷並びに再生中における補体系の役割を探索した。モデルとして、補体C6欠損PVGラット株(Bhole及びStahl、2004年)を用い、これを野生型PVGラットと比較した。補体系は多くの機能を有しているので、補体カスケードの最も末端のエフェクターのみが欠損している動物モデルを選択した。
1)ウォラー変性中のミエリンのクリアランスは、C6欠損ラットにおいて遅延した。野生型ラットは、すでに24時間後にWD(ミエリン変性、マクロファージ活性化)の徴候を示した。C6欠損ラットにおいて、この過程は遅延した。わずか72時間後に、ミエリン変性が認識でき、マクロファージ活性化は生じなかった。1週間後、両方の型のラットが重篤な神経変性を示した。
2)しかし予想外なことに、外傷後の神経回復は、野生型ラットに比較して、補体成分C6欠損ラットにおいてはるかに良好であった。単一軸索の再ミエリン化は、C6欠損ラットにおいてはるかに速やかに生じ、小型軸索のクラスターではなく、単一の大直径の軸索の出芽が生じたため、出芽過程はより効率的であった。図1を参照されたい。
ミエリンクリアランスにおけるマクロファージの重要な役割を考慮して、本発明者らは次に、圧潰後のマクロファージの数及び活性化状態を分析した。
図3は、再生中のミエリン化軸索の光学顕微鏡分析を示す。野生型ラット、C6欠損ラット及びC6で再構成したC6欠損ラットの損傷5週間後、ラット脛骨神経の近位の準薄切片を分析した。少数の薄くミエリン化した軸索が野生型(WT)に存在し、一方、多数の厚くミエリン化した軸索がC6欠損(C6−/−)神経に存在する。C6で再構成したラット(C6+)からの神経は、C6欠損神経よりも少数のミエリン化軸索を示す。
組換えヒトC1阻害剤(rhC1INH;Pharming、ライデン、オランダ国から入手)が、神経圧潰後の急速な(1時間)補体活性化を阻害できるかどうかを試験した。図5は、神経圧潰後1時間目にrhC1INH又は媒体(PBS)単独で処置した損傷野生型ラット坐骨神経のC1q、C4c及びC3c免疫染色を示す。全ての圧潰神経に、C1qに対する高免疫反応性が存在し、圧潰損傷後のC1qアップレギュレーションが確認される。C4c及びC3cの免疫反応性は、予想どおりPBS処置神経において検出されたが、損傷1時間後に殺処置したrhC1INH処置ラットからの神経には、C4c及びC3cの免疫反応性は検出されなかった。このことは、圧潰後のrhC1INHによる補体カスケードの効果的な阻止を実証しており、補体活性化の代替経路はウォラー変性の圧潰損傷モデルに関与していないことを示唆している。したがって、神経圧潰後の補体カスケードの活性化は、古典的経路を介して生じる。しかし、1つ注意すべきことがある:ラットにおけるrhC1INHの短い半減期のため、本発明者らがモニターできたのは、圧潰後1時間のC3及びC4の開裂のみであった。したがって、それより後の時点で代替経路による活性化が生じることを除外することはできない。
次に本発明者らは、外傷後神経の再生に及ぼす可溶性CR1(sCR1)の効果を試験した。sCR1は、C3/C5コンバターゼを阻害し、それによって、補体系の古典的経路と代替経路の両方に影響を及ぼす。
4.1 方法
4.1.1 動物
本試験は、学術医療センター動物倫理委員会(Academic Medical Center Animal Ethics Committee)により承認され、実験動物の管理に関する指針に従っている。12週齢のオスPVG/c(野生型)は、Harlan(英国)から入手し、PVG/c−(C6−/−)ラットは、本発明者らの施設で飼育した。ラットの体重は、200gと250gとの間であり、試験開始の前、少なくとも2週間順化させた。ラットは、実験の全過程を通して、同じ動物施設で飼育し、FELASAの推奨事項に従って微生物学的状態をモニターした。ラットはプラスチックケージ内に対にして入れた。ラット用固形飼料と水を自由に与え、20℃の室温で、12時間:12時間の明:暗サイクルで飼育した。
C6−/−ラットには、C6遺伝子に31の塩基対(bp)の欠失がある(Bhole及びStahl、2004年)。遺伝子型決定は、Ramagliaら(2007年)に従って実施した。
C6はヒト血清から精製した(Meadら、2002年)。8匹のC6−/−ラットに、圧潰損傷の1日前(−1日目)及びそれ以降1週間毎日(0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目)C6をPBS中4mg/kg/日の用量で静脈内投与した。8匹の野生型ラット及び8匹のC6−/−ラットを、等容量の媒体(PBS)単独で処置した。精製ヒトC6で再構成したC6−/−ラットは、本文中、C6+として示される。
組換え可溶性補体受容体1(sCR1)は、以前記載された(Piddlesdenら、1994年)とおりに入手した。6匹のラットに、15mg/kg/日の用量でsCR1を腹腔内投与した。6匹のラットを等容量の媒体(PBS)単独によって処置した。この処置を、圧潰損傷の1日前(−1日目)及びそれ以降1週間毎日(0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目)行った。
野生型PBS処置ラット、C6−/−PBS処置ラット、C6+及びsCR1処置ラットからの血液サンプルを、圧潰損傷の1日前(−1日目)及びそれ以降、損傷1週間後まで毎日(0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目)尾部静脈から採取した。サンプルは全て、各処置注射の直前に採取した。血漿を分離し、標準的な補体溶血アッセイ(Morgan、2000年)により、C6活性及びsCR1阻害効果をモニターするために使用するまで、−80℃で保存した。連続希釈を用い、以前記載されたELISAアッセイ(Mulliganら、1992年)を用いて、二重アッセイで、sCR1の血漿レベルを測定した。
実験は全て、遺伝子型及び処置群に関して盲検化された同じ研究者によって行われた。運動試験と感覚試験は両方とも、損傷後5週間まで毎週、一日のうちの同じ時間に実施された。運動機能の回復は、標準化された歩行跡分析を用いて評価し、Hareら(1992年)による坐骨機能指数(SFI)を導き出した。簡単に述べると、ラットをプレキシグラスプラットホームをわたって歩行させ、その間のそれらの歩行パターンをプラットフォーム下のカメラによって記録した。ImageProの分析プログラム(Media Cybernatics、オランダ国)を用い、記録されたフットプリントから坐骨神経機能指数を算出した。プリント長(PL)、足指(第1から第5)の拡がり(TS)及び中間足指(第2から第4)の拡がり(IT)を、非損傷の正常な足から(NPL、NTS、NIT)、並びに損傷実験側の反対側の足から(EPL、ETS、EIT)記録した。SFIは、式:−38.3*[(EPL−NPL)/NPL]+109.5*[(ETS−NTS)/NTS]+13.3*[(EIT−NIT)/NIT]によって導いた。ラットによるプリントが生じなかった場合は、De Koningら(1986年)に従って、EPL=60mm、ETS=6mm及びEIT=6mmの標準値を用いた。感覚機能の回復は、De Koningら(1986年)によるフットフリック試験によって評価した。簡単に述べると、0.1〜0.5mAの変動電流によるショック源を用いた。記録は、損傷の1日前、及び損傷後5週間まで毎週行った。ラットを固定し、各ラット及び刺激に関して、ラットの足裏の同一箇所に2つの刺激電極を置いた。応答は、ラットが足を引込めた場合に正のスコアを付けた。引込みが生じた時の電流(mA)を記録した。値は、正常な機能のパーセンテージとして表される。
全ての外科的処置は、イソフルランの深い麻酔下(2.5%容量のイソフルラン、1L/分O2及び1L/分N2O)で無菌的に実施された。左大腿を剃り、大腿上部の切開術により坐骨神経を露出させた。平滑な湾曲鉗子を用いて坐骨ノッチの準位で10秒間で3回この神経を圧潰した。圧潰部位を、神経を狭窄しない縫合糸によりマークした。右側大腿において、坐骨神経を露出させたが侵害しない偽手術を実施した。縫合糸も設置した。次に筋肉及び皮膚をステッチで閉じた。右肢を対照として用いた。圧潰後、ラットを、1週間(野生型n=5;C6−/−n=5;C6+n=2)、3週間(野生型n=6;C6−/−n=6;C6+n=3)及び5週間(野生型n=5;C6−/−n=5;C6+n=3;野生型sCR1処置n=6;野生型PBS処置n=6)回復させた。
イソフルランの深い麻酔下、全てのラットにピパラジン−N−N’−ビス(2−エタンスルホン酸)(PIPES)緩衝液(pH7.6)中4%パラホルムアルデヒドを心臓内に灌流させた。左右の脛骨神経を各ラットから取り出し、0.1MのPIPES緩衝液(pH7.6)中、1%のグルタルアルデヒド、1%のパラホルムアルデヒド及び1%のデキストラン(分子量20,000)により後固定した。それらを、10mm長さの1つの近位セグメント及び1つの遠位セグメントに分けた。各セグメントを、エポキシ樹脂中に従来どおり加工処理した。0.5μmのセミシン樹脂切片をチオニンとアクリジンオレンジで染色し、デジタルカメラ(Leica DFC500、オランダ)に接続した光学顕微鏡(Leica DM5000B、オランダ)により画像を捕捉した。圧潰損傷後5週目に野生型及びC6−/−ラットからの脛骨神経の超薄切片を電子顕微鏡検査した。以前に記載されたとおり(King,1999年)、切片を酢酸ウラニルとクエン酸鉛とで対比させた。電子顕微鏡(FEO10、Philips、オランダ)に接続されたデジタルカメラにより画像を捕捉した。損傷5週後における軸索の再生クラスター数をセミシン樹脂切片上で測定した。各群の各ラット当り、全切片を評価した。g比は、ミエリン化軸索直径に対する非ミエリン化軸索直径の数値比率であり、神経切片全体にわたって算出した。大口径(>8μm)ミエリン化線維の頻度を神経切片全体にわたって算出した。
ボンフェローニ補正による二元配置ANOVAを実施して、溶血アッセイ(p<0.001)、ELISAアッセイ(p<0.001)、SFI(p≦0.05)、フットフリック試験(p≦0.05)における統計的有意差を判定した。
急性外傷後の神経再生に及ぼすC活性化の効果を試験するために、2つの相補的方法、すなわち第一にC6欠損(C6−/−)効果、並びにC活性化の阻害を調べることによりラットモデルにおける坐骨神経の圧潰損傷からの回復に及ぼすCの効果を判定した。
野生型PBS処置ラット、C6−/−PBS処置ラット及び精製ヒトC6で再構成されたC6−/−ラット(C6+)並びにsCR1処置ラット。損傷(0日目)前日(−1日目)に処置を開始し、1週間まで毎日処置を繰り返した。血漿を、−1日目、2日目、4日目、7日目、処置直前に採取した。値は、1時点につき1群当り6匹から8匹までのラットの平均±S.D.である。統計的有意性(*)とは、ボンフェローニ補正による二元配置ANOVA検定によって判定されたp≦0.001のことである。n.d.は、未測定のことである。
5.1材料及び方法
5.1.1動物
本試験は、Acdemic Medical Center Animal Ethics Committeeにより承認され、実験動物の管理に関する指針に従っている。
組換え可溶性補体受容体1(sCR1)を、以前に記載されたとおりに得た(Piddlesdenら、1994年)。補体C1阻害剤(Cetor)は、Sanquin(アムステルダム、オランダ)により恵与された。sCR1を、15mg/kg/日の用量で12匹のラットに腹腔内投与した。Cetorを、50U/ラット/日の用量で6匹のラットに静脈内投与した。12匹のラットを、等容量の媒体(PBS)単独で処置した。この治療薬を、圧潰損傷前日(−1日目)及び該神経を損傷後3日目に取り出すまで24時間ごと(0日目、1日目、2日目)に投与した。10匹のラットを、損傷後6日目まで(−1日目、0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目)sCR1(6匹)又はPBS(4匹)で処置し、処置の終了(7日目)の1日後に該神経を取り出した。
PBS処置ラットとsCR1処置ラットからの血液サンプルを、ラットを損傷後3日目に殺処理されるまで損傷前日(−1日目)及びそれ以降(0日目、1日目、2日目)に尾静脈から採血した。6日目まで処理した群で、追加の血液サンプルを損傷後3日目、5日目、7日目に採血した。全てのサンプルを、各処置注射直前に採血した。血漿を分離し、標準的な補体溶血アッセイによりsCR1阻害活性をモニターするために使用するまで−80℃で保存した(Morgan、2000年)。
全ての外科的処置は、イソフルランの深い麻酔下(2.5%容量のイソフルラン、1L/分O2及び1L/分N2O)で無菌的に実施された。左大腿を剃り、大腿上部の切開術により坐骨神経を露出させた。平滑な湾曲鉗子(7号)を用いて坐骨ノッチの準位で10秒間で3回この神経を圧潰した。圧潰部位を、神経を狭窄しない縫合糸によりマークした。右側大腿において、坐骨神経を露出させたが侵害しない偽手術を実施した。縫合糸も設置した。次に筋肉及び皮膚をステッチで閉じた。圧潰後、ラットを、3日間(PBS処置n=8;sCR1処置n=6;Cetor処置n=6)及び7日間(PBS処置n=4;sCR1−処置n=6)回復させた。
パラフィンワックス切片を、3段階免疫ペルオキシダーゼ法を用いて染色した。インキュベーションは全て室温で(RT)で実施した。脱パラフィン及び再水和後、内因性ペルオキシダーゼ活性を、メタノール中1%のH2O2で20分間遮断した。全ての場合に、マイクロ波による抗原回復を用いた(10mMのTris/1mMのEDTA pH6.5中、800Wで3分間、次いで440Wで10分間)。非特異的結合部位を遮断するために、Tris緩衝生理食塩水(TBS)中10%の正常ヤギ血清(NGS)中で20分間、スライドをインキュベートした。1%のBSA中で希釈した適切な一次抗体(表2を参照)と共に90分間インキュベーションした後、1%のBSA中で1:200に希釈したDakoCytomation(Glostrup、DK)からのビオチン化ヤギ抗ウサギIgG又はヤギ抗マウスIgG中で30分間、及び西洋わさびペルオキシダーゼ標識ポリストレプトアビジン(ABC複合体、DAKO)中で30分間、切片をインキュベートした。ペルオキシダーゼ活性を可視化するために、スライドを、酢酸緩衝液(pH5)中0.05%の3−アミノ−9−エチルカルバゾールで5分間インキュベートし、次いでヘマトキシリンにより30秒の対比染色を行い、ゼラチンに乗せた。二次的複合体単独で免疫染色された切片を、実験ごとに陰性対照として含み、一方、ラットの脊髄及びリンパ節の切片は、陽性対照として用いた。
分析は全て、Image Pro Plusバージョン5.02(Media Cybernatics、オランダ)により実施した。CD68(ED1クローン)−免疫反応細胞は、CD68陽性シグナルが核と関連した場合に陽性と評価した。ラット1匹当り30枚の坐骨神経の非連続切片を評価した。各切片に関して、全神経面積の>90%を含む3つの非重なり視野の平均をとった。MAC及びMBP免疫染色の定量化は、調べた1切片当り2つの非重なり視野上で40倍の倍率で実施した。ラット1匹当り10枚の切片を評価した。染色された表面積を、調べた全面積のパーセンテージとして表した。
圧潰損傷後2日目に殺処理した2匹の無処置ラットからの凍結坐骨神経を、20mmol l−1のTris(pH7.4)、5mmol l−1の1,4−ジチオ−DL−トレイトール(DTT)及び0.4%のSDS並びに6%のグリセロール中、乳棒と乳鉢を用いて液体窒素中でホモジナイズした。このホモジネートを、10,000×g、2℃で10分間遠心分離した。上澄液フラクションを集め、タンパク質分析用に用いた。タンパク質濃度は、標品としてウシ血清アルブミン(BSA)を用い、DCタンパク質アッセイキット(Bio−Rad Laboratories、米国)により測定した。
ボンフェローニ修正による二元配置ANOVAを実施して統計的有意差(p≦0.001)を判定した。免疫ブロッティング定量化の統計解析は、不対t検定により判定された(p≦0.05)。
5.2.1 sCR1は急性神経外傷後の補体活性化を遮断する
ウォラー変性(WD)に及ぼす全ての補体活性化経路の阻害効果を判定するために、本発明者らは、sCR1によりラットを処置した。処置は、坐骨神経の圧潰損傷前日に開始した。15mg/kg/日の用量のsCR1又は等容量の媒体のいずれかを毎日の腹腔内注射後、血漿中sCR1レベル及びCH50を測定した。sCR1レベルは、注射初日後に増加し、溶血性補体活性は、対照の約30%に減少した(図11)。
WDに及ぼすsCR1媒介補体阻害効果を判定するために、損傷後3日目における軸索及びミエリンの形態学的変化を分析した。
補体活性化が、マクロファージの動員及び活性化を媒介するため、マクロファージの蓄積と形態学的変化をモニターした。マクロファージの代謝状態に関するマーカーとして、リソソームマーカーであるCD68抗体(ED1クローン)を用いた。少数のCD68免疫反応性細胞が、対照の非損傷神経に見られた(5.3±1.7個の細胞/mm2)。その数は、PBS処置ラットの神経では損傷後3日目に261.2±10.7個の細胞/mm2に増加したが、一方、sCR1処置ラットからの神経は、より緩やかな増加を示した(63.1±4.7個の細胞/mm2)(図13)。
急性神経外傷後に、補体系の古典的な経路が活性化されることを本発明者らは見出した。坐骨神経の圧潰損傷によって代替経路も又起動するかどうかを判定するために、因子Bの開裂から生じる60kDタンパク質断片であるBbの発現レベルを測定した。非損傷のラット神経のタンパク質抽出物には、低レベルのBb免疫反応性が検出されたが、一方、圧潰損傷後2日目にほぼ2倍の増加(1.8±0.2)が見られた(図15A、B)。これらの結果は、急性神経外傷後に代替経路のループが起動し、より多くの開裂fBを生じさせることを示している。
代替経路が病状を引き起こすのに十分であるかどうかを判定するために、ラットをC1阻害剤(Cetor)で処置した。補体C1阻害剤、Cetorによる古典的経路、及びレクチン経路の阻害により、種々の補体経路の寄与を判定することが可能になると考えられた。Cetorの投与量は、de Smetらの研究から外挿した。古典的経路(C4c)の活性化産物に関するCetor処置圧潰神経の免疫染色は陰性であり、したがって古典的経路の阻害が示唆された。
本発明は、補体活性化の古典的経路、レクチン経路、及び代替経路の阻害剤、sCR1による全身処置により、末梢神経損傷後の早期軸索損失及びミエリン破壊が防止されることを示している。
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Claims (14)
- 軸索再生を必要とする病態の治療用薬剤製造のための哺乳動物の補体系阻害剤の使用。
- 前記薬剤が再生を促進させる、請求項1に記載の使用。
- 前記軸索再生を必要とする病態が、末梢神経の物理的損傷である、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記軸索再生を必要とする病態が、末梢神経系又は中枢神経系の神経変性障害である、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記阻害剤が、膜攻撃複合体の形成を阻害する、請求項1から4までのいずれか一項に記載の使用。
- 前記阻害剤が、補体活性化の古典的経路の活性化を遮断する、請求項1から5までのいずれか一項に記載の使用。
- 前記阻害剤が、補体活性化の古典的経路及び代替経路の両方の活性化を遮断する、請求項1から6までのいずれか一項に記載の使用。
- 前記阻害剤が、補体調節剤、補体受容体、補体成分に対する抗体又は抗体断片、コブラ毒因子、補体のポリアニオン性阻害剤、K−76COOH、ロズマリン酸、ナファマスタットメシレート、C1s−INH−248、コンプスタチン、PMX53、PMX205、及びそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項1から7までのいずれか一項に記載の使用。
- 前記阻害剤が、補体受容体の可溶性誘導体である、請求項8に記載の使用。
- 前記補体受容体の可溶性誘導体が、可溶性CR1又はCrry−Igである、請求項9に記載の使用。
- 前記阻害剤が、C3コンバターゼ、C5、C6、C7、C8、C9及びMAC集合体の1つ又は複数を遮断する抗体である、請求項7に記載の使用。
- 前記抗体が、ヒト又はヒト化抗体である、請求項11に記載の使用。
- 前記阻害剤が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アプタマー、miRNA、リボザイム、C3コンバターゼ、C5、C6、C7、C8、C9の1つ又は複数の発現を遮断するsiRNAである、請求項7に記載の使用。
- 前記阻害剤が、損傷部位に又はその近辺に投与される、請求項1から13までのいずれか一項に記載の使用。
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