JP2004536138A - 認識機能を改善する方法 - Google Patents

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Abstract

認識機能を増大するのに有効な量の抗炎症化合物により、患者における認識機能の低下を制限する方法が、驚くべきことに、本明細書中で見出された。別の局面では、認識機能の低下を制限するかまたは認識機能を改善する際の抗炎症化合物の有効性を決定するための方法が発見された。この方法は、抗炎症化合物を感受性の患者集団の少なくとも1人を含む被験体群に投与する工程、およびこの被験体群における認識機能を、患者のコントロールサンプルにおける認識機能と比較する工程を包含する。被験体群における記号数字スコアの加速した低下を示す患者の集団の減少は、この化合物の有効性を示す。

Description

【技術分野】
【0001】
(背景)
(技術分野)
本発明の開示は、被験体に抗炎症化合物を投与することによって、感受性患者群内の被験体における認識機能低下を制限する方法に関する。認識機能の低下を制限する抗炎症化合物の効果を決定する方法がまた、記載されている。
【背景技術】
【0002】
(関連技術の背景)
冠状動脈疾患は、しばしば、心筋層への不適切な血流を生じ得る冠状動脈の損傷もしくは閉塞、または狭心症のような合併症の代表的な原因である心筋虚血、心臓組織の壊死(心筋梗塞)、および突然死によって特徴付けられる。いくつかの場合において、冠状動脈疾患が、薬物の使用、ならびに習慣および食事の改善によって処置され得る。他の場合において、冠状動脈の拡張が、このような手順(血管形成術、レーザー切除、アテレクトミー、カテーテル法、および脈管内ステント)によって達成され得る。
【0003】
特定の患者に対して、冠状動脈バイパス移植術(CABG)は、症状を緩和するための好ましい処置形態であり、しばしば、平均余命を長くする。CABGは、1以上の冠状動脈に対する、血管セグメントの直接吻合からなる。例えば、伏在静脈の逆セグメントが、動脈血源のような上行大動脈の一端、および動脈閉塞の前の地点にある冠状動脈の他端に移植され得る。あるいは、内乳動脈が、胸骨に隣接する胸腔内に位置され、同様に冠状動脈(例えば、左前方の下行動脈)に移植するのに適している。
【0004】
CABG手術の間、心臓が、鼓動を停止し、吻合手順を容易にし得る。心臓が鼓動しない間、血液の体外循環が、患者の身体のほとんど(心臓、およびある範囲まで肺を除く)を支持する。心肺バイパス(CPB)機器が、患者の身体から脱酸素血液を受け入れ、酸素を血液に添加し、そして酸素添加した血液を患者の身体にポンプで戻す。
【0005】
CAGB手術は、進行性の心筋虚血を患った患者の治療の結果を実質的に改善するが、この回復期間は、しばしば、有意な付随の危険性を伴って、患者に外傷となり得る。
【0006】
認識機能の低下、または「ポンプヘッド」(これは、しばしば、心臓手術の場合において呼ばれる)は、心肺バイパス手術の頻繁に生じる合併症である。この病因は、複数の要因(微小塞栓の処置の周辺のシャワー(periprocedural shower)、灌流圧、全身の炎症を含む)があり、そして人口統計学的危険性因子(年齢、素養および遺伝的素因)の存在によって強調される(Ann Thorac Surg 1995,59:1326〜30)。炎症が、大脳微小血管および周りの神経組織において生じ、壊死のパッチ領域および大脳の膨張に導く。測定可能な認識機能の低下が、約50〜80%の患者において生じ、手術の6ヶ月後に、約10〜30%の頻度で退院しそこなうと見積もられている(N Engl J Med 2001;344:395〜402)。認識機能の低下が、患者の実質的な割合で存在し、5年間で約42%の発生率であり、退院時の低下の範囲が、5年後の認識機能の良好な予測物であることが最近示されている(N Engl J Med 2001;344:395〜402)。従って、特に、バイパスを受けた群が加齢し続けるにつれて、手術後の認識機能低下を低減させるための処置は、その後の患者の機能に対して膨大な影響を有し得る。心肺バイパスを伴わないCABG外科手術を受けた患者においてでさえ、心臓または近位の大動脈吻合の操作からの塞栓は、大脳塞栓炎症を生じ、引き続いて認識機能障害を伴い得る。
【0007】
複数の試験は、急性状態および慢性状態における、認識機能の変化を測定するために使用される。代表的に、これらの試験は、認識機能の特定のドメインを測定するように選択される。次いで、個体または群におけるこれらの測定が、参照群において得られた測定値と比較されて、研究された個体または群が、参照群の範囲内にあるとみなされ得るか否かを決定する。個体または群の能力についての連続的な変化を測定するために認識機能試験を使用することは、余り一般的でない。それにも係わらず、被験体における個体試験における変化は、種々の状態における認識機能における臨床的に重要な変化を示すと示唆されている。
【0008】
最も感受性でかつ容易に適用される認識機能試験の一つは、Symbol Digit Modalities Test(SDMT)である。SDMTは、意味のない幾何学的設計を記載された数の応答に変換することを含む確認された標準試験であり;スコアは、0〜90の範囲の90秒の試験期間で得られる。この様式で、被験体のスコアは、別々の群と、または同一の被験体によって異なる機会に実施された試験と比較され得る。この試験は、非言語的記号を数字に、正確かつ迅速に変換することを必要とするので、この試験は、左大脳半球および右大脳半球の両方において、一体化された認識機能の広範なアレイを測定する。左大脳半球は、言語的記号、話し、書き、および読みを処理するのに実質的な役割を果たすと広範に考えられており、右大脳半球は、視覚−知覚、空間−構造、および非言語的推測に関して優位であると考えられている。これらの機能は、一般に、右大脳半球と左大脳半球との間で分離されているが、幾何学的デザインに対して記載された数を置換するプロセスは、各大脳半球の異なる位置の効果的な作動、および前脳交連を介した大脳半球間の効率的なコミュニケーションを必要とする。SDMTの感度は、効率的な様式において両側性処理を必要とする、物理的に異なるが一体化された認識機能の測定に由来する。従って、「脳傷害性」被験体は、正常のIQまたは正常を超えるIQを有し得、そして視覚、手の運動、または言語機能において明らかな欠損を示さないが、SDMTの実行のために必要とされる工程を処置するのに低減した効率を示す。特に、SDMTの感度は、「SDMTスコアが、使用される総合的な全ての神経心理学的試験検査の、最も頻繁でかつ顕著な機能障害を示した」という観察によって強調される(Symbol Digit Modalities Test Manual,p.1)。SDMTにおける臨床学的に意味のある変化は、解剖学的脳変化、加齢、および薬物試験の間と関連付けて観察されている。
【0009】
SDMTの変化は、正常な加齢と関連して見出された、認識機能の観察された低下の感受性指標である。高齢により大きな機能低下が存在することが、広範に観察されている。一般に、認識機能の7〜10%の低下が、6〜10年間にわたって観察されている。一卵性双生児または二卵性双生児に関して、有意な8%の低下が、56歳のベースラインの年齢から出発して5年間に観察された(Arch Neurol 1992;49:476〜81)。58〜70歳の被験体4,870人を含む地域社会研究におけるアテローム性動脈硬化症の危険性において、6年間にわたって平均7%の低下があった(Neurology 2001;56:42〜48)。59〜77歳(平均72歳)の範囲のベースラインの年齢から10年後(69〜87歳の研究範囲)の正常血圧の被験体の研究において、記号数字スコアが、3.94ポイント低下する(Neurology 1998;51:986〜993)。さらに、より若年の被験体(すなわち、58歳未満)において、一般に循環系危険因子、特に肥満または高血圧の同時発生の割合は、これらの危険因子を有さない若年の被験体と比較して、6年間にわたってそれぞれ約0.9ポイントおよび0.4ポイントの記号数字の低下割合の増加と関連した。この若年群における付随の循環系危険因子を処置する利点の一つは、このような比較的に短い期間にわたる有意な認識機能の低下を減じ得ることがさらに示唆されている。
【0010】
複数の研究により、SDMTの繰返し投与で生じ、そして他の標準化された認識機能試験で生じる予想される「学習効果」があることがさらに注目されている。経験的な観察は、任意の処置を伴わない再試験単独が、30日間内に約6〜7%のSDMTスコアの増大に実際に関連することを示す(Symbol Digit Modalities Test Manual,p.9)。従って、引き続く再試験でのスコアの任意の低下が、付随の学習からの減衰効果に起因して、真の機能低下を過小評価することは、明らかである。
【0011】
小さな解剖学的脳損傷を同定するためのSDMTの感度は、大規模なMRI群研究において認定された。発作を有さない3,397人の被験体の研究において、これらの被験体の28%がMRI損傷を有することが、見出された(Stroke 1997;28:1158〜1164)。さらに、記号数字試験が、解剖学的損傷を有さない41.0の被験体における平均スコアからこのような構造的脳損傷を有さない36.9の被験体における平均スコアまで、統計学的に有意な10%の減少を示すことが、観察された。
【0012】
以下の表に示されるが、数種の心臓用薬物および向精神薬が、急性状態および慢性状態において、SDMTの結果に有意に影響を与えると観察された。ベースラインから約10%の変化が、臨床学的に意味があると見出される。
【0013】
【化1】
Figure 2004536138
【0014】
CABG設定における認識機能の低下を確認するための、記憶の試験とは対照的な、精神運動速度の測定(例えば、記号数字(symbol digit)試験)を含む試験の感受性は、CABGを受けた155人の患者の以前の研究において例証されている(Cric 1994;90(第2部):II−250−11−255)。初期の研究において、精神運動速度の測定を含む試験(数字記号、トライアルB(Traials B)、およびペグ(Pegs))のみが、手術後に有意な低下を示し、一方で、一次記憶を測定した試験(Buschkeトータルリコール試験(Buschke total recall test)、Buschke長期想起一貫性試験(Buschke consistent long−term retrival test)、およびWechsler記憶スケール(Wechsler memory scale))は、スコアにおける低下を示さなかった。
【0015】
認識機能における有意な変化は、バイパス手術を受けた患者の大部分において定期的に観察される。退院時に見出された機能におけるこれらの急性の変化は、少なくとも5年間間にわたって持続することが最近示されている。さらに、異なる脳領域の機能の評価を組み込んだ高度に感受性の試験(記号数字様式試験)を用いて、複数の心血管薬および向精神薬の介入により、および加齢プロセスの間に認識機能における臨床的に有意な変化を確認している。この試験の採用は、バイパス患者のほぼ半分が、バイパス手術前〜退院までにわたる短い時間で、機能の10%の低下を有し、そしてこの知見が、類似する年齢の患者を用いる他の研究に対する類推によって、高齢の集団において通常予想される認識低下の実質的加速を表すことを示す(Neurology 1988,51:986−993;Neurology 2001,56:42−48を参照のこと)。最終的に、最近の分析は、退院時の記号数字機能は、退院の5年後の全体の認識機能のよい予測指標であることを示唆する。病院の退院時の記号数字スコアにおける加速された10%の低下を患う患者の集団を減少させるための、治療候補の効力を試験する方法を開発することが望ましい。
【0016】
神経認識損傷を導く事象に供された個体(例えば、CPBを含むCABGを受けた患者においてなど)における認識機能の低下を制限する方法を提供することもまた有利である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0017】
(要旨)
認識機能を増大するのに有効な量の抗炎症化合物により、患者における認識機能の低下を制限する方法が、驚くべきことに、本明細書中で見出された。別の局面では、認識機能の低下を制限するかまたは認識機能を改善する際の抗炎症化合物の有効性を決定するための方法が発見された。この方法は、抗炎症化合物を感受性の患者集団の少なくとも1人を含む被験体群に投与する工程、およびこの被験体群における認識機能を、患者のコントロールサンプルにおける認識機能と比較する工程を包含する。被験体群における記号数字スコアの加速した低下を示す患者の集団の減少は、この化合物の有効性を示す。
【0018】
(好ましい実施形態の詳細な説明)
本開示に従う、認識機能の低下を制限する方法は、認識機能を増大する有効量の抗炎症化合物を、感受性の患者集団内の被験体に投与する工程を包含する。感受性の患者集団は、(加齢に伴う自然な低下と比較して)認識機能における加速した低下を経験する可能性がある個体群である。このような群としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:慢性の神経学的疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など)を有する患者;重篤な高血圧を有する患者;急性の神経学的疾患を有する患者(例えば、大脳外傷、発作を起こした人など);および心肺バイパスを含む手順(例えば、CABGまたは心臓移植)または心血管手術(例えば、頸動脈血管内膜切除術)、またはオフポンプ心臓手術(off−pump cardiac surgery)を受けた患者。
【0019】
抗炎症化合物の認識機能を増大する有効量は、化合物を受けていない患者における認識低下と比較して、患者の認識機能における低下を減少するのに十分な量である。認識機能を増大する有効量を構成する特定の量は、用いられる特定の炎症化合物に依存する。
【0020】
本明細書中に記載される方法に従って投与され得る抗炎症化合物としては、非ステロイド抗炎症活性剤または非ステロイド抗炎症薬(NSAIDAS)が挙げられる。NSAIDSは、以下のカテゴリーから選択され得る:プロピオン酸誘導体;酢酸誘導体;フェナミン酸(fenamic acid)誘導体;ビフェニルカルボン酸誘導体;およびオキシカム(oxicam)。これらのNSAIDSの全ては、1991年1月15日に発行された、Sunshineらに対する米国特許第4,985,459号(本明細書中で参考として援用される)に完全に記載される。最も好ましいものは、以下が挙げられるが、これらに限定されない、プロピオン酸NSAIDSである:アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン(tioxaprofen)、スプロフェン(suprofen)、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェンおよびブクロキシ酸(bucloxic acid)。別の有用なクラスの抗炎症化合物としては、シクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)のインヒビターおよびシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)のインヒビターが挙げられる。ヒドロコルチゾンなどを含むステロイド性抗炎症薬物もまた有用である。好中球活性化または単球活性化を、約30%より多く低下させる抗炎症化合物は特に有用である。
【0021】
好ましい抗炎症化合物は、補体成分に結合するか、または、さもなければ、補体成分の生成および/または活性をブロックする化合物である。特に有用であるこのような化合物の特定のクラスは、ヒト補体成分に特異的な抗体である。
【0022】
補体系は、細胞病原体およびウイルス病原体の侵入に対して防御する身体の他の免疫系と共に作用する。少なくとも25個の補体タンパク質が存在し、これらのタンパク質は、血漿タンパク質および膜補因子の複合体収集物として見出される。血漿タンパク質は、脊椎動物血清中のグロブリンの約10%を構成する。補体成分は、一連の複雑であるが正確な酵素的切断事象および膜結合事象において相互作用することにより、それらの免疫防御機能を達成する。得られた補体カスケードは、オプソニン機能、免疫調節機能、および溶解機能を有する産物の産生を導く。補体活性化と関係する生物学的活性の簡単な要約は、例えば、The Merck Manual、第16版において提供される。
【0023】
この補体カスケードは、古典的な経路または代替の経路を介して進行する。これらの経路は、多くの成分を共有し、そしてこれらは、それらの初期段階において異なり、これらは、標的細胞の活性化および破壊の原因となる、同じ「最終補体」成分(C5〜C9)に集束し、そしてこれを共有する。古典的な補体経路は、代表的に、標的細胞上の抗原部位の抗体認識およびこの部位への抗体結合により開始される。代替の経路は、通常、抗体とは独立しており、そして病原体表面上の特定の分子により開始され得る。さらに、レクチン経路は、代表的に、高マンノース基質へのマンノース結合レクチン(MBL)の結合により開始される。これらの経路は、補体成分C3が、活性なプロテアーゼ(これは、各経路で異なる)により切断されてC3aおよびC3bを生じるという点に集束する。補体攻撃を活性化する他の経路は、補体機能の種々の局面を導く事象の系列の後に作用し得る。
【0024】
C3aは、アナフィラトキシンである(以下の考察を参照のこと)。C3bは、細菌および他の細胞、ならびに特定のウイルスおよび免疫複合体に結合し、そして循環からの除去のためにこれらをタグ化する。(この役割におけるC3bはオプソニンとして既知である。)C3bのオプソニン機能は、一般に、補体系の最も重要な抗感染作用であると考えられる。C3b機能をブロックする遺伝子障害を有する患者は、広範な種々の病原生物に感染しやすい一方、補体カスケード系列の後に障害を有する患者(すなわち、C5機能をブロックする障害を有する患者)は、Neisseria感染に対してのみより感染しやすく、それにしたがって、幾分感染しやすいことが見出されている(Fearon、Intensive Review of Internal Medicine、第2版、FantaおよびMinaker編、Brigham and Women’s and Beth Israel Hospitals,1983)。
【0025】
C3bはまた、古典的C5コンバターゼおよび代替のC5コンバターゼ(これは、C5をC5aおよびC5bへと切断する)を形成するために各経路に固有の他の成分を有する複合体を形成する。従って、C3は、補体反応系列における中心的なタンパク質とみなされる。なぜならば、これは、代替的経路および古典的経路の両方に必須であるからである(Wurznerら、Complement Inflamm.8:328−340,1991)。C3bのこの特性は、C3bに作用してiC3bを産生する、血清プロテアーゼI因子により調節される。オプソニンとしてまだ機能する一方で、iC3bは、活性なC5コンバターゼを形成できない。
【0026】
C5aは、別のアナフィラトキシンである(以下の考察を参照のこと)。C5bは、C6とC7とC8とを結合して、標的細胞の表面にC5b−8複合体を形成する。いくつかのC9分子の結合の際、膜攻撃複合体(MAC、C5b−9、最終補体複合体−−TCC)が形成される。十分な数のMACを標的細胞膜に挿入するとき、これらが作る開口部(MAC孔)は、標的細胞の迅速な浸透圧分解を媒介する。MACの非溶解濃度が低くなれば、他の影響が生じ得る。詳細には、少数のC5b−9複合体の上皮細胞および血小板への膜挿入は、有害な細胞活性化を生じ得る。いくつかの場合では、活性化は細胞溶解に先行し得る。
【0027】
上記のように、C3aおよびC5aはアナフィラトキシンである。これらの活性化補体成分は、肥満細胞の脱顆粒を誘発し得、肥満細胞の脱顆粒は、ヒスタミンおよび炎症の他の媒介因子を放出し、平滑筋収縮、血管透過性の増大、白血球活性化、および過剰性細胞を生じる細胞増殖を含む、他の炎症現象を生じる。C5aはまた、プロ炎症性顆粒球を補体活性化の部位へと誘引するように働く走化性ペプチドとして機能する。
【0028】
任意のヒト補体成分に結合するか、または、さもなければ、この成分の生成および/または活性をブロックする任意の化合物(例えば、ヒト補体成分に特異的な抗体)は、本明細書において有用である。いくつかの化合物としては、以下が挙げられる:1)補体成分C−1、C−2、C−3、C−4、C−5、C−6、C−7、C−8、C−9、D因子、B因子、P因子、MBL、MASP−1およびMASP−2に対する抗体、ならびに2)天然に存在するかまたは可溶性形態の補体阻害化合物(例えば、CR1、LEX−CR1、MCP、DAF、CD59、H因子、コブラ蛇毒因子、FUT−175、yバインドプロテイン(y bind protein)、コンプレスタチン(complestatin)またはK76COOH)。本明細書における使用に適切な化合物は、補体成分C5aおよびC5bへの補体成分C5の転換を、直接的または間接的に減少させる抗体である。1つのクラスの有用な抗体は、少なくとも1つの抗体−抗原結合部位を有し、そしてヒト補体成分C5に対する特異的な結合を示す抗体であり、ここで、この特異的結合は、ヒト補体成分C5のα鎖に対して標的化される。このような抗体は、1)ヒト体液中の補体活性化を阻害し;2)精製されたヒト補体成分C5の、ヒト補体成分C3またはヒト補体成分C4のいずれかへの結合を阻害し;そして3)C5aについてのヒト補体活性化産物に特異的に結合しない。特に有用な補体インヒビターは、C5aおよび/またはC5b−9の産生を、約30%より多く減少する化合物である。特に有用な抗C5抗体は、h5G1.1−scFvである。h5G1.1−scFvの調製のための方法は、1995年6月7日に出願された米国特許出願番号08/487,283(現在、米国特許第 号)、および「Inhibition of Complement Activity by Humanized Anti−C5 Antibody and Single Chain Fv」,Thomasら、Molecular Immunology、第33巻、17/18号、1389−1401頁、1996(これらの開示は、その全体が、本明細書中で参考として援用される)に記載される。h5G1.1−scFvは、現在、商品名Pexelizumabで、臨床試験を受けている。
【0029】
任意の公知の試験は、患者の認識機能を試験するために用いられ得る。特に有用な試験は、上記のような記号数字様式試験(Symbol Digit Modalities Test)(SDMT)である。このSDMTは、Western Psychological Services,Los Angels,Californiaにより刊行されたマニュアル(第7刷、1995年2月)(その内容は、本明細書中で参考として援用される)に詳細に記載される。
【0030】
以下の非限定的実施例は、本発明を例示するために含まれ、本発明の範囲を限定することは意図されない。
【実施例】
【0031】
(CABG後の退院時の記号数字スコアにおける変化%の評価:記号数字スコアにおける10%〜15%の低下の臨床的関連性)
無作為の二重盲目検のプラシーボをコントロールとした多施設治験(randomized,multi−center,double−blind,placebo−controlled study)を、C5に結合するヒト化単鎖抗体(Pexelizumab)をCABGと共にCPBを受けた患者に投与して行った。
【0032】
治験集団は、弁手術ありまたはなしで、心肺バイパス(CPB)機器の使用を必要とする非突発性冠状動脈バイパス移植(CABG)手術を受けるために選出した個体からなる。692人の患者が、記号数字様式試験(SDMT)により測定される、認識機能におけるバイパスに関連した変化の治験に関与した。これらの内、617人の患者が、CABGのみを受けた。
【0033】
合計399人のCABGのみの患者は、以下の処置の組み合わせの1つを受けた:i)2.0mg/kgのPexelizumabのボーラス、次いで、24時間にわたる0.05mg/kg/時間のPexelizumab;またはii)プラシーボ。Pexelizumabまたは一致するプラシーボを、2mg/mlの濃度で、30mlバイアル中の注射溶液として提供した。患者は、固有のラインを介する心−肺バイパスの開始の10分前に、治験医薬のボーラスを受けた。この薬物は、この経路を介して与えた他の医薬と組み合わされなかった。注入を、ボーラス投与の直後に開始し、そして一定の点滴速度で24時間続けた。
【0034】
患者を、最初のスクリーニングの来院時に評価し、この時点でSDMTを投与して、各患者についてのベースライン結果を確立した。
【0035】
弁手術なしまたは弁手術ありで、CABGを受けた患者について4日間および30日間の治験の結果を、それぞれ、以下の表Iおよび表IIに表す。4日目および30日目での記号数字スコアにおける変化の関連性を研究した。
【0036】
【表1】
Figure 2004536138
【0037】
【表2】
Figure 2004536138
【0038】
CABGのみを受けた患者において、40%のPexelizumabボーラス/注入患者と比較して、56%のプラシーボ患者が、4日目に10%以上の記号数字スコアの低下(プラシーボ 対 活性物について、p=0.02)を得たことが観察された。
【0039】
現在のデータから、多くの割合のCABG後の患者が、実際に、顕著に加速した認識低下を患うようである。ちょうど4日間の期間にわたり測定された認識低下は、似通った年齢の患者における研究から、通常、約6〜10年にわたって生じることがこの集団において予想される認識機能の低下に等しい(例えば、Neurology 1998,51:986−993;Neurology 2001,56:42−48)。換言すれば、この高齢の患者集団において、この機能の急激な低下は、約74〜78歳の個体の手術後の認識機能を有する手術前の68歳の患者に類似している。ここで、この4日間〜30日間にわたる認識機能における10%の低下は、約6〜10年にわたって予想される低下の顕著な加速を反映する。この治験の患者集団において、治験薬物であるPexelizumabは、手術後の機能におけるこのような大きな低下を患う患者の集団の有意な減少と関係していたようである。
【0040】
本発明の好ましい実施形態および他の実施形態を、本明細書中に記載してきたが、さらなる実施形態が、添付の特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲から逸脱することなく当業者により理解され得る。

Claims (20)

  1. 被験体における認識機能低下の程度を低減する方法であって、該方法は、以下:
    加速度的な認識機能低下に罹りやすい被験体に有効な認識機能増強量の抗炎症化合物を投与する工程
    を包含する、方法。
  2. 請求項1に記載の方法であって、前記被験体が慢性神経学的疾患を有する患者、重篤な高血圧症を有する患者、急性神経学的疾患を有する患者、心肺バイパス術を含む処置を受けた患者、脳血管外科手術を受けた患者、およびオフポンプ心臓手術を受けた患者からなる群より選択される、方法。
  3. 前記被験体が心肺バイパス術を含む処置を受けた患者である、請求項2に記載の方法。
  4. 前記被験体が、弁外科手術を用いてまたは用いずに、冠状動脈バイパス移植術を受けた患者である、請求項3の方法。
  5. 前記被験体がオフポンプ心臓外科手術を受けた患者である、請求項2に記載の方法。
  6. 前記抗炎症化合物が補体インヒビターである、請求項1に記載の方法。
  7. 請求項6に記載の方法であって、前記補体インヒビターが、以下:
    a)補体成分である、C−1、C−2、C−3、C−4、C−5、C−6、C−7、C−8、C−9、D因子、B因子、P因子、MBL、MASP−1、またはMASP−2に対して指向された抗体;および
    b)CR1、LEX−CR1、MCP、DAF、CD59、H因子、コブラ蛇毒因子、FUT−175、yバインドプロテイン、コンプレスタチンまたはK76COOH2の天然に存在する形態または可溶性形態
    からなる群より選択される、方法。
  8. 前記抗体が、補体成分C5aおよびC5bへの補体成分C5の変換を直接的または間接的に低下させる、請求項7に記載の方法。
  9. 請求項8に記載の方法であって、抗C5抗体が少なくも1つの抗体−抗原結合部位を含む抗体であり、該抗体はヒト補体成分C5に対する特異的な結合を提示し、該特異的な結合はヒト補体成分C5のα鎖に対して標的化されており、ここで、該抗体は、1)ヒト体液中で補体活性化を阻害し;2)ヒト補体成分C3またはヒト補体成分C4のいずれかに対する精製したヒト補体成分C5の結合を阻害し;そして3)C5aについてのヒト補体活性化産物へ特異的な結合をしない、方法。
  10. 前記補体インヒビターがC5b−9複合体を形成する成分に特異的に結合する、請求項6に記載の方法。
  11. 認識機能低下の発生率を低減することにおける抗炎症性化合物の有効性を決定する方法であって、該方法は、以下:
    認識機能の加速的低下に罹りやすい少なくとも1人の患者を含む被験体群に対して該化合物を投与する工程;および
    該被験体群における、記号数字スコアによって決定されるような認識機能を、患者のコントロールサンプルにおける認識機能に対して比較する工程;
    を包含し、ここで、該被験体群における記号数字スコアの加速的な10%の低下を提示する患者集団における減少が該化合物の有効性を示す、方法。
  12. 請求項11に記載の方法であって、ここで、前記被験体群が、以下:
    慢性神経学的疾患を有する患者、重篤な高血圧症を有する患者、急性神経学的疾患を有する患者、心肺バイパス術を含む処置を受けた患者、脳血管外科手術を受けた患者、およびオフポンプ心臓手術を受けた患者
    からなる群より選択される患者の群である、方法。
  13. 前記被験体群が心肺バイパス術を含む処置を受けた患者の群である、請求項11に記載の方法。
  14. 前記被験体群が、弁外科手術を用いてかまたは用いずして、冠状動脈バイパス移植術を受けた患者の群である、請求項13に記載の方法。
  15. 前記被験体群がオフポンプ心臓外科手術を受けた患者の群である、請求項11に記載の方法。
  16. 前記抗炎症性化合物が補体インヒビターである、請求項11に記載の方法。
  17. 請求項16に記載の方法であって、前記補体インヒビターが以下:
    a)補体成分である、C−1、C−2、C−3、C−4、C−5、C−6、C−7、C−8、C−9、D因子、B因子、P因子、MBL、MASP−1、またはMASP−2に対して指向された抗体;ならびに
    b)CR1、LEX−CR1、MCP、DAF、CD59、H因子、コブラ蛇毒因子、FUT−175、yバインドプロテイン、コンプレスタチンおよびK76COOHの天然に存在する形態または可溶性形態
    からなる群より選択される、方法。
  18. 前記抗体が、補体成分C5aおよびC5bへの補体成分C5の変換を直接的または間接的に低下させる、請求項16に記載の方法。
  19. 請求項18に記載の方法であって、抗C5抗体が少なくも1つの抗体−抗原結合部位を含む抗体であり、該抗体はヒト補体成分C5に対する特異的な結合を提示し、該特異的な結合はヒト補体成分C5のα鎖に対して標的化されており、ここで、該抗体は、1)ヒト体液中で補体活性化を阻害し;2)ヒト補体成分C3またはヒト補体成分C4のいずれかに対する精製したヒト補体成分C5の結合を阻害し;そして3)C5aついてのヒト補体活性化産物へ特異的な結合をしない、方法。
  20. 前記補体インヒビターがC5b−9複合体を形成する成分に特異的に結合する、請求項16に記載の方法。
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