JP2006502089A - 広範囲の心筋梗塞に対する予防方法 - Google Patents
広範囲の心筋梗塞に対する予防方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006502089A JP2006502089A JP2003561702A JP2003561702A JP2006502089A JP 2006502089 A JP2006502089 A JP 2006502089A JP 2003561702 A JP2003561702 A JP 2003561702A JP 2003561702 A JP2003561702 A JP 2003561702A JP 2006502089 A JP2006502089 A JP 2006502089A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- complement component
- antibody
- complement
- component
- level
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/36—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against blood coagulation factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Abstract
心筋梗塞の発生数を低減する際の抗炎症化合物の有効性を決定する方法が、本願明細書中において記載される。この方法は、心肺バイパスを含む手法を受けている少なくとも1人の患者を含む被検体群に、その化合物を投与する工程;およびその被検体群における梗塞の発生数を、コントロール患者サンプルにおける梗塞の発生数と、両方の群における血液中のCK−MBのピークレベルが50ng/mlより高い場合に比較する工程、を包含し、その被検体群における梗塞の発生数の減少が、その化合物の有効性を示す被検体において約50ng/mlより高いCK−MBレベルを示す心筋梗塞を予防する方法もまた、本願明細書において提供される。
Description
(背景)
(技術分野)
本開示は、心筋梗塞の発生数の減少に対する抗炎症性化合物の有効性を決定する方法に関する。被験体において約50ナノグラム/mlより高いCK−MBレベルを示す心筋梗塞に対する予防方法もまた、記載される。
(技術分野)
本開示は、心筋梗塞の発生数の減少に対する抗炎症性化合物の有効性を決定する方法に関する。被験体において約50ナノグラム/mlより高いCK−MBレベルを示す心筋梗塞に対する予防方法もまた、記載される。
(関連技術の背景)
冠状動脈疾患は、しばしば、冠状動脈における病変または閉塞によって特徴付けられ、これは、心筋への不十分な血流をもたらし得るか、または心筋虚血をもたらし得、代表的に、狭心症、心組織の壊死(心筋梗塞)、および突然死のような合併症の一因である。幾つかの場合において、冠状動脈疾患は、薬物の使用および生活態度および食餌の変更によって処置され得る。他の場合において、冠状動脈の拡張は、血管形成術、レーザーアブレーション、アテレクトミー、カテーテル挿入術および脈管内ステントのような手順によって達成され得る。
冠状動脈疾患は、しばしば、冠状動脈における病変または閉塞によって特徴付けられ、これは、心筋への不十分な血流をもたらし得るか、または心筋虚血をもたらし得、代表的に、狭心症、心組織の壊死(心筋梗塞)、および突然死のような合併症の一因である。幾つかの場合において、冠状動脈疾患は、薬物の使用および生活態度および食餌の変更によって処置され得る。他の場合において、冠状動脈の拡張は、血管形成術、レーザーアブレーション、アテレクトミー、カテーテル挿入術および脈管内ステントのような手順によって達成され得る。
特定の患者について、冠状動脈バイパスグラフト(CABG)は、症状を軽減するための好ましい処置形態であり、しばしば、予測寿命を増加させる。CABGは、脈管セグメントから1つ以上の冠状動脈への直接的な吻合からなる。例えば、伏在静脈の逆のセグメントは、動脈血供給源として上行大動脈の一端および動脈閉塞を超えた点における冠状動脈への他端においてグラフトされ得る。あるいは、内胸動脈は、胸骨に隣接する胸郭の空洞に位置し、冠状動脈(例えば、左前下行枝)へのグラフトについて同様に適している。
CABG手術の間、心臓は、通常、拍動を停止され、吻合手順を容易にする。心臓が拍動していない間、血液の体外循環は、患者の身体のほとんどを支持する(心臓を除く、ある程度までは肺も除く)。心肺バイパス(CPB)機械は、患者の身体から脱酸素された血液を受け取り、酸素および種々の栄養分を血液に加え、そして酸素添加血液を患者の身体へとポンプ輸送する。
CABG手術は、進行した心筋虚血を有する患者の治療結果を実質的に改善したが、この回復期間は、しばしば、かなりの付随の危険性を有する患者に対して外傷的であり得る。例えば、CPBが、組織傷害を引き起こしかつかなりの手術時および長期の臨床罹病率に寄与する全身炎症応答を惹起することが公知である。CPBの間、体外回路の生体適合性表面への血液の曝露、ならびにこの手順に関連した組織虚血および再灌流は、炎症のいくつかの主な体液経路の活性化を誘導する。この全身炎症応答に寄与する臨床的症状発現は、循環補助具を必要とする、心筋梗塞(心臓細胞の死)または重篤な心室機能不全として発現し得る、心筋傷害を含み得る。
血液化学を用いて心臓への損傷を測定する技術は、当該分野で公知である。心臓の細胞が死亡した場合、通常は生きた細胞内に保持されている特定の酵素が循環血液中に放出される。1つのこのような酵素は、クレアチンキナーゼ(CK)であり、クレアチンキナーゼは、クレアチンへのATPのリン酸基の可逆的移動を触媒する。これは、MサブユニットおよびBサブユニットと通常指定される2つのサブユニットから構成される二量体として存在する。CK−MBは、心筋梗塞に関連し、そしてこのようなエピソードが無ければ、血清中にほんの痕跡濃度で存在する(他のアイソザイムであるCK−MMおよびCK−BBは、骨格筋および脳細胞に見出される)。それゆえ、血清中でのCK−MBアイソザイムの出現は、心筋梗塞を示す。
それゆえ、薬物が、CPBを含め、CABG手術の間および/または後の血液中のCK−MBレベルを低下させ得る場合、血中CK−MBレベルの低下は、この薬物が、細胞死および組織損傷に対する心臓の保護を助けたことを示すことが当該分野で公知である。
Fitchら,Pharmacology and Biological Efficacy of a Recombinant,Humanized,Single−Chain Antibody C5 Complement Inhibitor in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Graft Surgery With Cardiopulmonary Bypass(Circulation,1999;100:2499)は、組換え単鎖抗体C5インヒビターであるh5G1.1−scFvが、CPBを受けた患者において、補体依存性溶血活性、ならびにより重要なことには、炎症促進(proinflammatory)活性化産物C5−9およびC5b−9の生成の両方を阻害する、全身補体活性化の強力なインヒビターであると立証されたことを開示する。Fitchらは、h5G1.1−scFvの強力な補体阻害活性および抗炎症活性が、手術後のCK−MBの放出の顕著な低下、新たな認知欠損、および血液損失と関連したことをさらに開示する。h5G1.1−scFvの強固な阻害効果および抗炎症効果は、手術後の心筋傷害における顕著な減少に関連した。さらに、Fitchは、活性化された好中球および単球についてCD11bを測定し、そして溶血活性および可溶性C5b−9生成を完全にブロックするに充分な用量(例えば、1.0mg/kgおよび2.0mg/kg)において、h5G1.1−scFvが、ピーク白血球CD11b発現を、プラセボと比較して顕著に低下させることを報告した。それにも拘わらず、Fitchら(Grayら,Circulation,1982:66:1185−1189;CalliffらJ.AmColl Cardiol,1998:31:241−251;Abdelmeguidら Circulation,1995:91:2733−2741;およびKongら、JAMA,1997:277:461−466を引用する)は、「閾値の効果が無いようであり、むしろ、CK−MB放出が多いほど、その後の罹病率、コスト、および死亡が多いようである…[そして]手術後の心筋傷害における顕著な減少は、改善された結果と関連し得るようである」と述べる。
しかし、手術後の血中のCK−MBのピークレベルに基づいて、CPBを含め、CABGを受けた患者における外傷性損傷による炎症損傷を検出する方法および/または識別する方法も、当該分野には存在しない。それゆえ、このような患者においてCK−MBピークレベルをモニタリングすることによって抗炎症薬物の効力を試験する方法は存在しない。従って、大きな心筋梗塞(これ(例えば、約50ナノグラム/mlよりも高いCK−MBレベルを示すもの)は、より頻繁に、死亡をもたらす)に対する予防方法は当該分野で公知でない。さらに、より小さなCABG後心筋梗塞とは対照的に、より大きなCABG後心筋梗塞を制限するための、抗炎症性薬物の相対的有用性は、公知ではない。
CPBを含め、CABGを受けた患者中のCK−MBピークレベルをモニタリングすることによって抗炎症薬物の効力を試験する方法を提供することは有利である。約50ナノグラム/ml以上のピークCK−MBレベルによって示されるような大きな心筋梗塞に対する予防方法を提供することがさらに有利である。
(要旨)
CABG後心筋梗塞の発生数の減少における抗炎症性化合物の効力を決定する方法は、現在驚くほど見出されている。この方法は、心肺バイパスを含む手順を受けた少なくとも一人の患者を含む被験体群に、抗炎症性化合物を投与する工程;この被験体群における梗塞の発生数と、患者のコントロールサンプルにおける梗塞の発生数とを、両方の群における所定のピークCK−MB血中レベル(例えば、50ng/mlより上)について比較する工程、を包含し、ここで、この被験体群における梗塞の発生数の減少は、この化合物の効力を示す。
CABG後心筋梗塞の発生数の減少における抗炎症性化合物の効力を決定する方法は、現在驚くほど見出されている。この方法は、心肺バイパスを含む手順を受けた少なくとも一人の患者を含む被験体群に、抗炎症性化合物を投与する工程;この被験体群における梗塞の発生数と、患者のコントロールサンプルにおける梗塞の発生数とを、両方の群における所定のピークCK−MB血中レベル(例えば、50ng/mlより上)について比較する工程、を包含し、ここで、この被験体群における梗塞の発生数の減少は、この化合物の効力を示す。
別の実施形態において、被験体において約50ng/mlより大きいピークCK−MBレベルを示す心筋梗塞に対する予防方法が、提供される。この方法は、心肺バイパスを含む手順を受けた被験体に、有効量の心筋梗塞軽減量の抗炎症性化合物を投与する工程を包含する。
(好ましい実施形態の詳細な説明)
本開示に従う心筋梗塞の発生数の減少における抗炎症性化合物の効力を決定する方法は、心肺バイパスを含む手順を受けた少なくとも一人の患者を含む被験体群に、抗炎症性化合物を投与する工程を包含する。このような手順としては、CABGおよび心臓移植が挙げられるが、これらに限定されない。患者の血液中のCK−MBのレベルが測定され、そして約50ng/mlより大きいピークCK−MBレベルを示す心筋梗塞の発生数が決定される。次いで、この被験体群におけるこのような梗塞の発生数は、患者のコントロールサンプル中のCK−MBの匹敵するレベルを示す梗塞の発生数と比較される。被験体群における梗塞の発生数の減少は、この化合物の効力を示す。
本開示に従う心筋梗塞の発生数の減少における抗炎症性化合物の効力を決定する方法は、心肺バイパスを含む手順を受けた少なくとも一人の患者を含む被験体群に、抗炎症性化合物を投与する工程を包含する。このような手順としては、CABGおよび心臓移植が挙げられるが、これらに限定されない。患者の血液中のCK−MBのレベルが測定され、そして約50ng/mlより大きいピークCK−MBレベルを示す心筋梗塞の発生数が決定される。次いで、この被験体群におけるこのような梗塞の発生数は、患者のコントロールサンプル中のCK−MBの匹敵するレベルを示す梗塞の発生数と比較される。被験体群における梗塞の発生数の減少は、この化合物の効力を示す。
本明細書中で記載される方法によって評価され得る抗炎症性化合物としては、非ステロイド性抗炎症性活性剤または薬物(NASIDS)が挙げられる。このNSAIDSは、以下のカテゴリーから選択され得る:プロピオン酸誘導体;酢酸誘導体;フェナム酸(fenamic acid)誘導体;ビフェニルカルボン酸誘導体;およびオキシカム(oxicam)。これらのNASIDSの全ては、Sunshineらの米国特許第4,985,459号(1991年1月15日発行)(本明細書中に参考として援用される)に十分に記載されている。プロピオン酸NASIDSが最も好ましく、これには、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビオフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン(miroprofen)、チオキサプロフェン(tioxaprofen)、スプロフェン、アルミノプロフェン(alminoprofen)、チアプロフェン酸、フルプロフェン(fluprofen)およびブクロキシ酸(bucloxic acid)が挙げられるが、これらに限定されない。別の有用なクラスの抗炎症性化合物としては、シクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)のインヒビターおよびシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)のインヒビターが挙げられる。ヒドロコルチゾンなどを含むステロイド性抗炎症性薬物もまた、有用である。好中球活性化または単球活性化を約30%より多く低下させる抗炎症性化合物が、特に有用である。
好ましい抗炎症性化合物は、補体成分に結合するか、そうでなければこの補体成分の生成および/または活性をブロックする化合物である。特に有用な特定のクラスのこのような化合物は、ヒト補体成分に対して特異的な抗体である。
補体系は、身体の他の免疫系と共に作用して、細胞病原体およびウイルス病原体の侵入を防御する。少なくとも25種の補体タンパク質が存在し、これらは、血漿タンパク質と膜補因子の複雑な集合物として見出されている。血漿タンパク質は、脊椎動物の血清中のグロブリンの約10%までを構成する。補体成分は、一連の複雑だが正確な酵素的切断および膜結合事象と相互作用することによって、その免疫防御機能を果たす。生じる補体カスケードは、オプソニン機能、免疫調節機能および溶解機能を有する生成物の生成をもたらす。補体活性化に関連する生物学的活性の簡潔な要旨は、例えば、The Merck Manual,第16版において示される。
補体カスケードは、古典的な経路または代替的な経路を介して進行する。これらの経路は、多数の成分を共有し、そしてこれらの経路は、それらの初期段階において異なるが、これらの経路は、標的細胞の活性化および破壊を担う、同じ「末端補体」成分(C5〜C9)を収束しかつこれらの成分を共有する。古典的な補体経路は、代表的に、標的細胞上の抗原性部位の抗体認識およびこの抗原性部位への結合によって開始される。代替的な経路は、通常、抗体非依存性であり、病原体表面上の特定の分子によって開始され得る。さらに、レクチン経路は、代表的に、マンノース結合レクチン(MBL)の、高マンノース基質への結合で開始される。これらの経路は、補体成分C3が活性プロテアーゼ(これは、各経路において異なる)によって切断されて、C3aおよびC3bが生じた時点で収束する。補体攻撃を活性化する他の経路は、補体機能の種々の局面を誘導する事象の順序の後のほうで作用し得る。
C3aは、アナフィラトキシンである(以下の議論を参照のこと)。C3bは、細菌細胞および他の細胞、ならびに特定のウイルスおよび免疫複合体に結合し、循環からの除去のために、それらをタグ付けする(この役割におけるC3bは、オプソニンとして知られている)。C3bのオプソニン機能は、一般に、補体系の最も重要な抗感染性活性であると考えられる。C3b機能をブロックする遺伝的損傷を有する患者は、広範な種々の病原性生物による感染に対して傾向性であるが、補体カスケードの順序の後のほうに損傷を有する患者(すなわち、C5機能をブロックする損傷を有する患者)は、ナイセリア菌感染に対してのみ、より傾向性であり、それらのうちのいくつかのみが、より傾向性であることが見出される(Fearon、Intensive Review of Internal Medicine、第2版、FantaおよびMinaker編、Brigham and Women’s and Beth Israel Hospitals,1983)。
C3bはまた、各経路に特有な他の成分と複合体を形成し、古典的または代替的なC5コンバターゼ(これは、C5をC5aおよびC5bに切断する)を形成する。従って、C3は、補体反応順序において、中心的なタンパク質とみなされる。なぜなら、C3は、代替的な経路および古典的な経路の両方に必須だからである(Wurznerら、Complement Inflamm.8:328−340,1991)。C3bのこの特性は、血清プロテアーゼ第I因子(これは、C3b上で作用して、iC3bを生成する)によって調節される。iC3bは、なおオプソニンとして機能的であるが、活性C5コンバターゼを形成することができない。
C5aは、別のアナフィラトキシンである(以下の議論を参照のこと)。C5bは、C6、C7およびC8と組み合わさって、その標的細胞表面にてC5b−8複合体を形成する。いくつかのC9分子の結合の際に、膜攻撃複合体(MAC、C5b−9、末端補体複合体−−TCC)が形成される。十分な数のMACが標的細胞膜に挿入された場合、それらが作製した開口部(MAC孔)は、この標的細胞の迅速な浸透圧性溶解を媒介する。非溶解性のより低濃度のMACは、他の効果を生じ得る。特に、少量のC5b−9複合体の、内皮細胞および血小板への膜挿入は、有害な細胞活性化を引き起こし得る。いくつかの場合において、活性化は、細胞溶解に先行し得る。
上で言及されるように、C3aおよびC5aは、アナフィラトキシンである。これらの活性化補体成分は、肥満細胞の脱顆粒を誘発し得る。これは、ヒスタミンおよび炎症の他のメディエーターを放出し、平滑筋収縮、脈管透過性の増加、白血球活性化、および他の炎症性現象(過剰細胞性(hypercellularity)を生じる細胞増殖が挙げられる)を生じる。C5aはまた、補体活性化部位に対する炎症促進性(pro−inflammatory)顆粒球を攻撃する役目を果たす走化性ペプチドとしても機能する。
ヒト補体成分のいずれかに結合するか、またはヒト補体成分のいずれかの生成および/もしくは活性を別なようにブロックする任意の化合物(例えば、ヒト補体成分に得意的な抗体)が、本明細書中で有用である。いくつかの化合物としては、以下が挙げられる:1)補体成分C−1、C−2、C−3、C−4、C−5、C−6、C−7、C−8、C−9、D因子、B因子、P因子、MBL、MASP−1およびMASP−2に対する抗体、ならびに2)補体阻害化合物(例えば、CR1、LEX−CR1、MCP、DAF、CD59、H因子、コブラ毒因子、FUT−175、y結合タンパク質、コンプレスタチン(complestatin)およびK76 COOH)の天然に存在する形態または可溶性形態。本明細書中での使用に適切な化合物は、補体成分C5の、補体成分C5aおよびC5bへの転換を、直接的または間接的に低減する抗体である。1つのクラスの有用な抗体は、少なくとも1つの抗体−抗原結合部位を有し、そしてヒト補体成分C5への特異的結合を示す抗体であり、ここで、この特異的結合は、ヒト補体成分C5のα鎖に標的化される。このような抗体は、1)ヒト体液中の補体活性を阻害し;2)ヒト補体成分C3またはヒト補体成分C4のいずれかへの、精製されたヒト補体成分C5の結合を阻害し;そして3)C5aについてのヒト補体活性化産物に特異的に結合しない。特に有用な補体インヒビターは、約30%より大きく、C5aおよび/またはC5b−9の生成を低減する化合物である。特に有用な抗C5抗体は、h5G1.1−scFvである。h5G1.1−scFvの調製のための方法は、現在米国特許第______号である米国特許出願番号08/487,283(1995年6月7日出願)、および「Inhibition of Complement Activity by Humanized Anti−C5 Antibody and Single Chain Fv」、Thomasら、Molecular Immunology、Vol.33、No.17/18、1389−1401頁、1996に記載される(これらの開示は、その全体が本明細書中で参考として援用される)。
以下の非限定的な実施例は、本発明を例示するために含まれるが、本発明の範囲を限定することを意図しない。
(心肺バイパスを受ける患者における、h5G1.1−scFvの、総死亡率および有害な心血管虚血の結果に対する効果の、無作為化した二重盲検プラシーボコントロール研究)
無作為化した多施設での二重盲検プラシーボコントロール研究を、CABGの一部としてCPBを受ける、手術後の有害な虚血事象の危険性が中程度に増加した患者へ投与されたh5G1.1−scFvで実施した。
無作為化した多施設での二重盲検プラシーボコントロール研究を、CABGの一部としてCPBを受ける、手術後の有害な虚血事象の危険性が中程度に増加した患者へ投与されたh5G1.1−scFvで実施した。
研究集団は、弁手術なしに緊急の冠状動脈バイパス移植(CABG)手術(これは、心肺バイパス(CPB)機器の使用を必要とした)を受けるように選択された個体からなった。3つの処置部門の各々について、約270人の患者が存在した。
患者を、以下の3つの処置の組み合わせの1つを受けるように、無作為化した:i)ボーラス2.0mg/kg h5G1.1−scFv、その後の24時間にわたる0.05mg/kg/時間のh5G1.1−scFv;ii)ボーラス2.0mg/kg h5G1.1−scFv;およびiii)プラシーボ。h5G1.1−scFvまたは一致するプラシーボを、2mg/mlの濃度で、30mlのバイアル中の注射用溶液として提供した。患者は、独自のラインを介する心肺バイパスの開始の前に、研究医薬のボーラスを10分間受けた。この薬物は、この経路を介して与えられる他の医薬と組み合わせなかった。注入は、ボーラス投与後直ぐに開始し、そして一定の滴下速度で24時間継続した。
患者を、研究医薬の最初の投与の前14日以内に行った、最初のスクリーニング来院で評価した。血圧および心拍数を、麻酔の導入時に開始して、手術中の期間にわたって15分毎に記録した。
CK−MB測定の目的のために、手術前および手術後の採血を、CPBの4時間後、8時間後、16時間後、20時間後、24時間後、30時間後および36時間後に実施した。さらに、手術後日数(POD)2日目のCK−MB採血を、CPBの48時間後に実施した。ORにおける採血を除いて、これらの採血の各々について30分間のウインドウが存在し、これらは、正確であった。PDO4 CK−MB採血を、慣用的な採血で収集した。CK−MBの測定を、Abbott Laboratories(Abbott Park,Illinois)から、商標名AxSYMシステムの下で市販される、微粒子酵素イムノアッセイを使用して行った。
この研究を、以下によって必要とされるGood Clinical Practice(GCP)の遵守を確実にするように設計した標準的な作業手順に従って実施した:Directive 91/507/EEC:The Rules Governing Medicinal Products in the Europian Community;臨床研究を扱うCode of Federal Regulations(インフォームドコンセントおよびIRB規制に関する第50部および第56部を含む、21 CFR);ならびにヒトにおける医学的研究に関するDeclaration of Helsinki(「Recommendations Guiding Physicians in Biomedical Research Involving Human Subject」、Helsinki 1964、修正Tokyo 1975、Venice 1983、Hong Kong 1989およびSomerset West 1996)。有効バージョンのGuidance on Good Clinical Practiceは、1996年7月にCPMPによって承認されたことに留意のこと。International Conference on Harmonisation;Good Clinical Practice:Consolidated Guidline;Notice of Availability,in Federal Register,1997年5月9日。
各患者群についてのピークCK−MBレベルの分布を、百分率を計算するために,従来の統計分析に供した。これらの結果を、図1および2に要約する。図1に見られるように、>60ng/ml、>70ng/ml、>80ng/ml、>90ng/ml、>110ng/mlおよび>120ng/mlの各々のCK−MBレベルを示す、心筋梗塞の発生数における有意な減少が、h5G1.1−scFvによって提供された。図2に見られるように、抗炎症性化合物の投与の有効性は、驚くべきことに、約50ng/mlより高いピークCK−MB値を示す、心筋梗塞を経た患者においてのみ、有意であることが観察された。
別の局面において、抗炎症性薬物の有効性およびCABG臨床試験における終点の処方を試験するための新規方法が、発見されている。具体的には、本明細書中に記載される方法を使用して、>50、>60、>70、>80、>90、>100または>120のCK−MBピークレベルによって一部規定される心筋梗塞での、CABG試験の終点は、抗炎症性薬物を評価するために、効果的に利用され得る。
本明細書中に記載される方法を用いて評価した抗炎症性化合物は、50ng/mlより大きいCK−MBレベルを示すこのような重篤度の心筋梗塞の発生を低減することが決定され得るので、別の局面において、本開示は、被験体において約50ng/mlよりも高いCK−MBレベルを示す心筋梗塞に対する予防方法を企図する。この方法は、CPBを伴う手順を受けた被験体に、心筋梗塞減少有効量の抗炎症性化合物を投与する工程を包含する。どのような量が、心筋梗塞減少有効量の抗炎症性化合物を構成するかの確認は、本明細書中上記に記載される新規のスクリーニング手順を用いて、または当業者に公知の任意の技術により確認され得る。心筋梗塞減少有効量を構成する抗炎症性化合物の投薬量は、例えば、選択された特定の抗炎症性化合物およびその操作方法を含む多くの因子に依存する。しかし、代表的には、抗炎症性化合物は、約0.01mg/kg〜約20.0mg/kg、好ましくは約0.10mg/kg〜約10.0mg/kgの範囲の量で投与され得る。
本明細書中の方法を用いて評価され、そして心筋梗塞の発症を減少すると決定された任意の抗炎症性化合物が、本発明の予防方法において使用され得る。任意のヒト補体成分に結合するか、そうでなければその生成および/または活性をブロックする任意の化合物(例えば、ヒト補体成分に特異的な抗体)が、予防に有用である。いくつかの化合物として、1)補体成分C−1、C−2、C−3、C−4、C−5、C−6、C−7、C−8、C−9、D因子、B因子、P因子、MBL、MASP−1、およびMASP−2に対する抗体、ならびに2)天然に存在するかまたは可溶性形態の補体阻害化合物(例えば、CR1、LEX−CR1、MCP、DAF、CD59、H因子、コブラ毒因子、FUT−175、y結合タンパク質、コンプレスタチン、およびK76 COOH)が挙げられる。本明細書中での使用に適切な化合物は、補体成分C5の、補体成分C5aおよびC5bへの変換を直接的または間接的に減少する抗体である。有用な抗体の1つのクラスは、少なくとも1つの抗体抗原結合部位を有し、ヒト補体成分C5への特異的結合を示す抗体である。ここで、特異的結合は、ヒト補体成分C5のα鎖に標的化される。このような抗体は、1)ヒト体液において補体活性化を阻害し;2)ヒト補体成分C3またはヒト補体成分C4のいずれかへの純粋なヒト補体成分C5の結合を阻害し;そして3)C5aについてのヒト補体活性化産物に特異的に結合しない。特定の有用な抗C5抗体は、h5G1.1−scFvである。
本発明の好ましい実施形態および他の実施形態が本明細書中に記載されているが、さらなる実施形態が、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の範囲から逸脱することなく当業者に理解され得る。
Claims (26)
- 被検体において約50ng/mlより高いCK−MBレベルを示す心筋梗塞を予防する方法であって、
心肺バイパスを含む手法を受けている該被検体に、有効心筋梗塞低減量の抗炎症化合物を投与する工程、
を包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記手法が、CABG手術である、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記CK−MBレベルが、約60ng/mlより高い、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記CK−MBレベルが、約70ng/mlより高い、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記CK−MBレベルが、約80ng/mlより高い、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記CK−MBレベルが、約90ng/mlより高い、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記CK−MBレベルが、約100ng/mlより高い、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記CK−MBレベルが、約120ng/mlより高い、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記抗炎症化合物が、補体インヒビターである、方法。
- 請求項9に記載の方法であって、前記補体インヒビターが、
a)補体成分C−1に対する抗体、補体成分C−2に対する抗体、補体成分C−3に対する抗体、補体成分C−4に対する抗体、補体成分C−5に対する抗体、補体成分C−6に対する抗体、補体成分C−7に対する抗体、補体成分C−8に対する抗体、補体成分C−9に対する抗体、補体成分D因子に対する抗体、補体成分B因子に対する抗体、補体成分P因子に対する抗体、補体成分MBLに対する抗体、補体成分MASP−1に対する抗体、もしくは補体成分MASP−2に対する抗体;および
b)天然に存在する形態もしくは可溶性形態の、CR1、LEX−CR1、MCP、DAF、CD59、H因子、コブラ毒因子、FUT−175、y結合タンパク質、コンプレスタチン、もしくはK76COOH、
からなる群より選択される、方法。 - 請求項10に記載の方法であって、前記抗体が、補体成分C5から補体成分C5aおよび補体成分C5bへの変換を直接的または間接的に低減する、方法。
- 請求項11に記載の方法であって、前記抗C5抗体は、少なくとも1つの抗体−抗原結合部位を含む抗体であり、該抗体は、ヒト補体成分C5への特異的結合を示し、該特異的結合は、ヒト補体成分C5のα鎖に対して標的化されており、
該抗体は、1)ヒト体液における補体活性化を阻害し、2)ヒト補体成分C3またはヒト補体成分C4のいずれかへの精製ヒト補体成分C5の結合を阻害し、そして3)C5aについてのヒト補体活性化産物に特異的には結合しない、方法。 - 請求項9に記載の方法であって、前記補体インヒビターは、C5b−9複合体を形成する成分に特異的に結合する、方法。
- 心筋梗塞の発生数を低減する際の抗炎症化合物の有効性を決定する方法であって、
心肺バイパスを含む手法を受けている少なくとも1人の患者を含む被検体群に、該化合物を投与する工程;および
該被検体群における梗塞の発生数を、コントロール患者サンプルにおける梗塞の発生数と、両方の群における血液中のCK−MBのピークレベルが50ng/mlより高い場合に比較する工程、
を包含し、
該被検体群における梗塞の発生数の減少が、該化合物の有効性を示す、方法。 - 請求項14に記載の方法であって、前記手法が、CABG手術である、方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記CK−MBレベルが、約60ng/mlより高い、方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記CK−MBレベルが、約70ng/mlより高い、方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記CK−MBレベルが、約80ng/mlより高い、方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記CK−MBレベルが、約90ng/mlより高い、方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記CK−MBレベルが、約100ng/mlより高い、方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記CK−MBレベルが、約120ng/mlより高い、方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記抗炎症化合物が、補体インヒビターである、方法。
- 請求項22に記載の方法であって、前記補体インヒビターが、
a)補体成分C−1に対する抗体、補体成分C−2に対する抗体、補体成分C−3に対する抗体、補体成分C−4に対する抗体、補体成分C−5に対する抗体、補体成分C−6に対する抗体、補体成分C−7に対する抗体、補体成分C−8に対する抗体、補体成分C−9に対する抗体、補体成分D因子に対する抗体、補体成分B因子に対する抗体、補体成分P因子に対する抗体、補体成分MBLに対する抗体、補体成分MASP−1に対する抗体、もしくは補体成分MASP−2に対する抗体;ならびに
b)天然に存在する形態もしくは可溶性形態の、CR1、LEX−CR1、MCP、DAF、CD59、H因子、コブラ毒因子、FUT−175、y結合タンパク質、コンプレスタチン、およびK76COOH、
からなる群より選択される、方法。 - 請求項22に記載の方法であって、前記抗体が、補体成分C5から補体成分C5aおよび補体成分C5bへの変換を直接的または間接的に低減する、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記抗C5抗体は、少なくとも1つの抗体−抗原結合部位を含む抗体であり、該抗体は、ヒト補体成分C5への特異的結合を示し、該特異的結合は、ヒト補体成分C5のα鎖に対して標的化されており、
該抗体は、1)ヒト体液における補体活性化を阻害し、2)ヒト補体成分C3またはヒト補体成分C4のいずれかへの精製ヒト補体成分C5の結合を阻害し、そして3)C5aについてのヒト補体活性化産物に特異的には結合しない、方法。 - 請求項22に記載の方法であって、前記補体インヒビターは、C5b−9複合体を形成する成分に特異的に結合する、方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2002/001694 WO2003061765A1 (en) | 2002-01-22 | 2002-01-22 | Method of prophylaxis against large myocardial infarctions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006502089A true JP2006502089A (ja) | 2006-01-19 |
Family
ID=27608973
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003561702A Pending JP2006502089A (ja) | 2002-01-22 | 2002-01-22 | 広範囲の心筋梗塞に対する予防方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1467801A1 (ja) |
JP (1) | JP2006502089A (ja) |
CA (1) | CA2473786A1 (ja) |
WO (1) | WO2003061765A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7083786B2 (en) | 1997-04-03 | 2006-08-01 | Jensenius Jens Chr | MASP-2, a complement-fixing enzyme, and uses for it |
SI1625166T1 (sl) | 2003-05-12 | 2015-08-31 | Helion Biotech Aps | Protitelesa masp-2 |
GB0412966D0 (en) | 2004-06-10 | 2004-07-14 | Univ Leicester | Genetically modified non-human mammals and cells |
US7919094B2 (en) | 2004-06-10 | 2011-04-05 | Omeros Corporation | Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation |
US8840893B2 (en) | 2004-06-10 | 2014-09-23 | Omeros Corporation | Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation |
JP5911804B2 (ja) | 2009-10-16 | 2016-04-27 | オメロス コーポレーション | Masp−2依存性の補体活性化を阻害することによって播種性血管内凝固を処置するための方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2186108A1 (en) * | 1994-03-23 | 1995-09-28 | Scott A. Rollins | Method for reducing immune and hemostatic dysfunctions during extracorporeal circulation |
-
2002
- 2002-01-22 CA CA002473786A patent/CA2473786A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-22 WO PCT/US2002/001694 patent/WO2003061765A1/en active Application Filing
- 2002-01-22 EP EP02705880A patent/EP1467801A1/en not_active Withdrawn
- 2002-01-22 JP JP2003561702A patent/JP2006502089A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1467801A1 (en) | 2004-10-20 |
WO2003061765A1 (en) | 2003-07-31 |
CA2473786A1 (en) | 2003-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20030049260A1 (en) | Method of improving cognitive function | |
US7361339B2 (en) | Methods for reducing morality associated with acute myocardial infarction | |
Zotz et al. | Prospective analysis after coronary-artery bypass grafting: platelet GP IIIa polymorphism (HPA-1b/PlA2) is a risk factor for bypass occlusion, myocardial infarction, and death | |
Mynster et al. | The impact of storage time of transfused blood on postoperative infectious complications in rectal cancer surgery | |
JP2001513576A (ja) | 側副経路を介する補体活性化を阻害するためのプロセス | |
US20020094332A1 (en) | Method of prophylaxis against large myocardial infractions | |
JPH09500366A (ja) | 固形腫瘍及び他の疾患の治療のための薬剤の治療効果を改良する方法 | |
Johansson et al. | Intracerebral haemorrhage after revascularisation of carotid near occlusion with full collapse | |
Wever-Pinzon et al. | Ventricular assist devices: pharmacological aspects of a mechanical therapy | |
JP2006502089A (ja) | 広範囲の心筋梗塞に対する予防方法 | |
AU2002239998A1 (en) | Method of prophylaxis against large myocardial infarctions | |
Dar et al. | Association of internal mammary artery flow with different comorbidities and post-coronary artery bypass graft complications | |
AU2002320242A1 (en) | Method of improving cognitive function | |
Klarskov et al. | Renovascular hypertension after kidney transplantation | |
Tani et al. | Effects of enalapril and losartan in left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: a possible mechanism of prevention of cardiac events by angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in high-risk myocardial infarction | |
Jakob et al. | Surgical correction of a severely obstructed pulmonary in Takayasu's arteritis | |
US20060263358A1 (en) | Method for reducing sepsis or cardiogenic shock associated with myocardial injury | |
Keuter et al. | Brachial artery thrombosis due to haemodialysis arteriovenous fistula | |
Rosenblatt et al. | Right renal vein extension with recipient left renal vein after laparoscopic donor nephrectomy | |
Olson et al. | Thrombocytosis as a Marker of Allograft Rejection in Lung Transplantation: A Case Series | |
Mendonça et al. | Recurrence of oxalate nephropathy after renal transplantation in a patient with polyarteritis nodosa: a case report | |
JP2022163072A (ja) | 小児患者における癌の治療のためのラムシルマブ | |
Abulimiti et al. | DOES ELEVATED ALDOSTERONE IN OBSTRUCTIVE SLEEP APNOEA REPRESS SURFACTANT PROTEIN-B IN MIDDLE-AGED MALES? A CROSS-SECTIONAL STUDY | |
Roberts | Some clinical problems in patients undergoing thrombolytic therapy | |
Taal | Mechanisms underlying progressive nephron injury in chronic kidney disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080321 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080812 |